陳 晨，王東曉

（1.北京大學首鋼醫(yī)院藥劑科，北京 100144；2.山東大學第二醫(yī)院臨床藥學科，山東 濟南 250033）

中性粒細胞缺乏（簡稱粒缺）伴發(fā)熱患者是一群特殊的疾病人群，若不給予及時適當?shù)目咕幬镏委?，感染相關(guān)死亡率高。近期，有報道發(fā)現(xiàn)粒缺伴發(fā)熱患者可合并出現(xiàn)腎功能亢進（augmented renal clearance，ARC）[1]，而ARC可使經(jīng)腎臟排泄的抗菌藥物清除率增加，最終影響治療結(jié)局。本文通過對一例急性髓系白血病患者化療后粒缺伴發(fā)熱的抗感染治療進行監(jiān)護，分析其抗感染治療的合理性，并進一步探討ARC對抗菌藥物的影響及治療方案的優(yōu)化，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 病例概況

患者，男性，58歲，身高170 cm，體重65 kg。主因“急性髓系白血病5周期化療后8 d，發(fā)熱2 d”于2018年12月30日入院?；颊哂?個月前診斷為急性髓系白血病（M2），自2018年7月10日先后行5周期化療?；熀髲筒楣撬杓毎麑W均提示完全緩解。末次化療時間為2018年12月22日 - 24日，具體用藥方案如下：米托蒽醌8 mg·d-1，ivgtt，療程3 d；注射用阿糖胞苷2 g，q 12 h，ivgtt，療程3 d?；熃Y(jié)束后第4天患者出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高38.5 ℃，伴畏寒寒戰(zhàn)，無咳嗽咳痰，無頭暈頭疼、惡心嘔吐、腹痛腹瀉、尿頻尿急尿痛等。血常規(guī)示W(wǎng)BC 1.70×109·L-1、NEUT 1.12×109·L-1、Hb 103 g·L-1、PLT 167×109·L-1，給予左氧氟沙星氯化鈉注射液（0.5 g，ivgtt，qd）抗感染、重組人粒細胞刺激因子注射液（300 μg，ih，qd）升白細胞治療2 d后，患者仍發(fā)熱，體溫最高38.7 ℃，為進一步診治入我院。

入院查體：T 38.2 ℃，P 87次·min-1，R 21次·min-1，BP 115/56 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。神志清，精神差。皮膚黏膜蒼白。全身淺表淋巴結(jié)未捫及腫大。咽部充血，扁桃體無腫大。雙肺呼吸音低，未聞及干濕性啰音。HR 87次·min-1，律齊，未聞及病理性雜音及心包摩擦音。腹軟，未觸及包塊，無明顯壓痛及反跳痛。肝脾未觸及，Murphy氏征陰性，腎臟無叩擊痛，無移動性濁音。雙下肢無水腫。

輔助檢查：WBC 0.9×109·L-1、NEUT 0.49×109·L-1、Hb 96 g·L-1、PLT 120×109·L-1。入院診斷：粒缺伴發(fā)熱、急性髓系白血?。∕2）化療后、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫。

2 主要治療經(jīng)過

患者入院后抽取血培養(yǎng)，血常規(guī)示W(wǎng) B C 0.4×109·L-1、NEUT 0.19×109·L-1、Hb 90 g·L-1、PLT 20×109·L-1，三系較前繼續(xù)降低；CRP 94.6 mg·L-1；PCT 0.261 ng·mL-1；血生化示ALT 29 U·L-1、AST 23 U·L-1、Scr 49.0 μmol·L-1。給予注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（4.5 g，q 8 h，ivgtt）抗感染、重組人粒細胞刺激因子注射液（300 μg·d-1，ih）升白細胞、重組人血小板生成素注射液（15 000 U·d-1，ih）升血小板及輸注血小板等對癥支持治療。入院第3天，患者體溫降至36.5 ～ 37.4 ℃，復查血常規(guī)示W(wǎng)BC 0.15×109·L-1、NEUT 0.01×109·L-1、PLT 32×109·L-1；CRP 44.6 mg·L-1、PCT 0.161 ng·mL-1較前降低。

入院第5天，患者再次出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高38.4 ℃，伴憋喘、咳嗽、咳白色黏痰。雙肺可聞及濕性啰音。血常規(guī)示W(wǎng)BC 0.41×109·L-1、NEUT 0.09×109·L-1、PLT 33×109·L-1。Scr 33.0 μmol·L-1。CRP 79.8 mg·L-1、PCT 0.236 ng·mL-1再次升高，G試驗、GM試驗陰性，血培養(yǎng)無陽性提示，胸部CT示雙下肺炎癥。遂停用注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉，給予注射用美羅培南（1 g，q 8 h，ivgtt）+注射用替考拉寧（0.2 g，qd，ivgtt），并再次送檢血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)?；颊唧w溫維持在38.2 ～ 38.3 ℃，復查血常規(guī)、CRP、PCT較前無明顯改善，血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、G試驗、GM試驗均未見明顯異常。臨床藥師計算其CrCl 218.49 mL·min-1，考慮存在ARC，故藥師建議將美羅培南加量至2 g，q 8 h，且延長輸注時間至3 h；注射用替考拉寧劑量調(diào)整至0.8 g，qd，醫(yī)生予以采納。此后患者體溫逐漸下降，咳嗽咳痰明顯改善。入院第12天，患者體溫最高37 ℃，血常規(guī)示W(wǎng)BC 2.52×109·L-1、NEUT 1.31×109·L-1、Hb 95 g·L-1、PLT 59×109·L-1；CRP 22.4 mg·L-1；PCT 0.016 ng·mL-1，均較前改善。臨床藥師計算現(xiàn)CrCl 115.2 mL·min-1，建議美羅培南減量為1 g，q 8 h，替考拉寧減量為 0.4 g，qd，醫(yī)生采納。后患者未再發(fā)熱，監(jiān)測血常規(guī)于入院第16天恢復正常。入院第21天停用注射用美羅培南、注射用替考拉寧。期間復查肝腎功能恢復正常。患者病情平穩(wěn)，于2019年1月21日出院。

3 臨床藥學監(jiān)護

3.1 經(jīng)驗性抗感染治療方案評價

血液腫瘤患者接受化療或骨髓移植后多會發(fā)生中性粒細胞減少或缺乏，感染是此階段導致患者死亡的主要因素之一。粒缺伴發(fā)熱患者最常見的感染部位是肺部，其次為上呼吸道、肛周、血液等。常見的致病革蘭陰性菌包括大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌、鮑曼不動桿菌，革蘭陽性菌包括表皮葡萄球菌、腸球菌、鏈球菌屬、金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌，且有相當一部分的粒缺伴發(fā)熱患者最終無法明確致病原。為控制病情、降低重癥感染患者的并發(fā)癥和死亡率，此類患者在病情評估后應盡早開始經(jīng)驗性抗感染治療[2]。

該患者為急性髓系白血病多周期化療后，本次入院時為第5周期化療后第8天，血常規(guī)提示為粒缺狀態(tài)，且預計粒缺時間> 7 d，屬高危人群。本次發(fā)病主要表現(xiàn)為發(fā)熱，入院前曾使用左氧氟沙星，無休克、血流動力學不穩(wěn)定、局灶性感染等臨床感染的危險因素，但具有耐藥菌感染風險（長期反復住院、接觸廣譜抗菌藥物）。依據(jù)指南[2]，其經(jīng)驗性抗感染治療應選擇升階梯治療策略?；颊呷朐簳r肝腎功能未見異常，入院后給予哌拉西林他唑巴坦（4.5 g，q 8 h，ivgtt），符合指南推薦，且用法用量適宜。

哌拉西林他唑巴坦治療3 d后，患者再次出現(xiàn)發(fā)熱，伴咳嗽咳痰，多次血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)無明確陽性提示。復查血常規(guī)示重度粒缺，CRP、PCT較前升高，肺CT示雙下肺炎癥，提示初始抗感染治療失敗。再次評估患者仍為高危人群，具有耐藥菌感染的危險因素，且合并復雜臨床感染的危險因素（肺部感染），遂將其經(jīng)驗性抗感染治療調(diào)整為降階梯治療策略，于入院第5天停用哌拉西林他唑巴坦，給予美羅培南聯(lián)合替考拉寧。

3.2 ARC的判定、發(fā)生機制及危險因素

ARC也被稱作腎小球超濾或腎清除增加，是指腎臟對循環(huán)溶質(zhì)（包括代謝廢物或者藥物）的清除能力增強，對患者預后有非常重要的影響。研究[3]表明重癥患者ARC的發(fā)生率約為20% ～ 65%，是較普遍的臨床現(xiàn)象。目前針對重癥患者將CrCl > 130 mL·min-1作為ARC的臨界值[3]。Cockcroft-Gault（CG）公式是估算ARC患者CrCl的方法之一[4]。目前對于ARC的病理生理學認知有限。有研究[3]認為ARC的發(fā)生與機體對嚴重打擊的應激反應、腎臟功能儲備等多種因素有關(guān)。流行病學研究表明，ICU的重癥創(chuàng)傷、膿毒癥、燒傷、大外科手術(shù)或血液系統(tǒng)惡性腫瘤的危重癥患者更易發(fā)生ARC[5-6]。還有學者認為粒缺伴發(fā)熱是危重癥患者發(fā)生ARC的獨立危險因素[7]。

本例患者罹患血液系統(tǒng)惡性腫瘤，入院時為粒缺伴發(fā)熱狀態(tài)，繼而進展為重度粒缺、肺部感染，病情危重，具有ARC的相關(guān)危險因素。入院后密切監(jiān)測其腎功能：入院時CrCl為129.3 mL·min-1；入院第5天和第7天，測2次CrCl均> 130 mL·min-1，已達到ARC的判定標準。

3.3 ARC患者抗感染治療方案優(yōu)化

3.3.1 ARC對抗菌藥物藥代動力學/藥效學的影響及調(diào)整策略 ARC可引起經(jīng)腎臟清除的抗菌藥物（如β-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、萬古霉素、替考拉寧等）在體內(nèi)藥代動力學（pharmacokinetics，PK）變化，即半衰期（t1/2）縮短、峰濃度（Cmax）降低、曲線下面積（AUC）變小，從而使藥物在常規(guī)劑量下無法達到有效治療濃度，導致治療失敗和預后變差[3]。因此在重癥合并ARC患者使用抗菌藥物時建議：①使用經(jīng)腎臟清除的藥物時需考慮增加給藥劑量；②延長滴注時間或持續(xù)輸注；③縮短給藥間隔；④有條件者依據(jù)血藥濃度監(jiān)測結(jié)果優(yōu)化給藥方案；⑤更換為經(jīng)肝或肝腎雙通道排泄的抗菌藥物[3,5,8]。該患者入院第5天給予美羅培南（1 g，q 8 h）+替考拉寧（0.2 g，qd），用藥2 d后體溫無明顯改善，鑒于該患者既往無耐碳青霉烯病原菌感染史，G試驗及GM試驗均陰性，排除真菌感染，綜合分析目前抗感染藥物選擇適宜，但美羅培南為常規(guī)劑量、替考拉寧劑量偏小，考慮其病情重且存在明確ARC，應進行劑量調(diào)整。

3.3.2 抗感染方案的優(yōu)化 美羅培南是時間依賴性抗菌藥物，約70%以原型的方式從尿中排泄。說明書中推薦粒缺合并感染的常規(guī)給藥劑量為1 g，q 8 h。但現(xiàn)有研究表明對于ARC患者，為達到治療目的，則需要更高劑量的美羅培南（2 g，q 8 h）并延長輸注時間至3 h[9]。替考拉寧是具有長抗菌后效應的時間依賴性抗菌藥物，主要以原形經(jīng)腎臟排出。我國《替考拉寧臨床應用劑量專家共識》[10]推薦粒缺伴發(fā)熱患者的給藥方案為：6 ～ 12 mg·kg-1，q 12 h，ivgtt，3次后給藥頻次改為qd。但現(xiàn)有ARC對糖肽類抗菌藥物影響的研究多集中于萬古霉素，未見替考拉寧相關(guān)報道。理論推測，重癥ARC患者替考拉寧排泄增多，應增加給藥劑量以達到治療效果。入院第7天，臨床藥師結(jié)合患者情況建議將美羅培南增加至2 g，q 8 h，且延長輸注時間至3 h；替考拉寧增加至0.8 g，qd。此后患者體溫逐漸下降，咳嗽咳痰明顯改善。入院第12天CrCl恢復至正常，遂將美羅培南調(diào)整為1 g，q 8 h，替考拉寧調(diào)整為0.4 g，qd。后患者好轉(zhuǎn)出院。

4 討論

目前對于重癥患者發(fā)生ARC以及ARC出現(xiàn)的時機、持續(xù)時間、其對抗菌藥物的影響尚處于探索階段，無明確定論。且ARC并未引起臨床充分重視，除少部分藥物（如萬古霉素）可依據(jù)治療藥物監(jiān)測進行劑量調(diào)整外，抗菌藥物在ARC患者中的具體應用尚無權(quán)威指南。本案例中，臨床藥師全程參與粒缺伴發(fā)熱患者的抗感染治療過程，及時識別ARC并給予合理用藥建議，有效保障了患者用藥的有效性和安全性，提示臨床對于重癥患者需高度警惕ARC，關(guān)注ARC對抗菌藥物PK及治療結(jié)局的影響，及時根據(jù)患者的病理生理狀態(tài)進行治療方案調(diào)整和優(yōu)化。