金舒純，茅建春

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海 200032)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)是一種臨床表現(xiàn)多樣、累及多系統(tǒng)與多臟器的自身免疫性疾病，除皮膚、關(guān)節(jié)的外部損害外還可見腎、心、肺等內(nèi)部損害，多見于育齡期女性，以大量自身抗體及補(bǔ)體激活及免疫復(fù)合物的沉積為特征[1]，發(fā)病機(jī)制尚未明確。SLE在古代中醫(yī)文獻(xiàn)中沒有準(zhǔn)確的命名，古代醫(yī)家多根據(jù)其臨床表現(xiàn)及特征命名，有“鬼臉瘡”“赤丹”“陰陽毒”等，如《金匱要略·百合狐惑陰陽毒病脈證治第三》中描述為“陽毒之為病，面赤斑斑如錦紋，咽喉痛……陰毒之為病，面目青，身痛如被仗，咽喉痛”。近代醫(yī)家根據(jù)紅斑狼瘡特征性的蝶狀紅斑在《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中將“紅蝴蝶瘡”統(tǒng)一為紅斑狼瘡的中醫(yī)病名。而SLE的其他癥狀如關(guān)節(jié)痛、發(fā)熱、腎炎水腫等也可歸屬于中醫(yī)學(xué)“痹病”“虛勞”“溫病”“水腫”等范疇[2]。

1 SLE與糖皮質(zhì)激素

目前SLE的治療藥物主要包括糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑及細(xì)胞靶向治療。其中，糖皮質(zhì)激素強(qiáng)大的抗炎及免疫抑制作用使其始終處于SLE的一線基礎(chǔ)用藥[3]。免疫抑制劑有甲氨蝶呤(MTX)、硫唑嘌呤(AZA)、環(huán)磷酰胺(CTX)、霉酚酸酯(MMF)、來氟米特(LEF)、環(huán)孢素(CsA)、他克莫司(FK506)等，通過不同途徑干擾人體代謝途徑行使免疫抑制。細(xì)胞靶向治療及生物制劑最常用于危重及難治型SLE，但單一的細(xì)胞靶點(diǎn)治療或生物制劑治療對于涉及多種免疫細(xì)胞及環(huán)節(jié)的SLE治療效果難以持久，臨床目前尚處于初步階段。雖然糖皮質(zhì)激素強(qiáng)大的免疫抑制作用可減少或延緩疾病的進(jìn)展與器官損害，但由于SLE病程遷延，病情反復(fù)，長期使用可造成感染、骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死、情緒障礙、皮膚萎縮、滿月臉、水牛背等較多不良反應(yīng)[4]，與應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的日劑量、總劑量及時間呈正相關(guān)[5-6]，在某些情況下可能超過疾病本身的損害[7]。中醫(yī)多認(rèn)為糖皮質(zhì)激素是“純陽”“陽熱”燥烈之品，在生理劑量可發(fā)揮“少火生氣”“少火之氣壯”，維持人體正常生命活動[4]，但長期使用或超出生理劑量便會表現(xiàn)為“陽亢”“外火”，長期使用不僅會耗陰傷津，還會抑制下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸導(dǎo)致腎陽不足甚則陰陽兩虛[8]。2013年SLE目標(biāo)治療國際工作組指出，SLE的治療應(yīng)在控制疾病活動的同時盡可能減少疾病并發(fā)癥與藥物毒副作用，這對改善患者的生存率及預(yù)后有著重要意義[9]。與中醫(yī)“整體觀”“治未病”理念一致，符合“扶正祛邪”，調(diào)和臟腑，平衡陰陽。

2 中醫(yī)藥治療SLE

中醫(yī)藥辨證論治治療SLE，具有免疫多效性及雙向調(diào)節(jié)性[10]，雖然SLE病情復(fù)雜，臨床表現(xiàn)繁多，但不外乎“本虛”以及“標(biāo)實”，尤其是“本虛”對應(yīng)著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所說的免疫功能紊亂，免疫功能紊亂是SLE發(fā)生和發(fā)展的主要基礎(chǔ)。雖然SLE病程遷延，其正虛邪實并非一成不變，但因“本虛”為其根本，故扶正的指導(dǎo)思想應(yīng)貫穿始終，通過扶正與祛邪兼顧，調(diào)節(jié)免疫，緩解SLE患者癥情，改善證候，降低SLE疾病活動指數(shù)(SLEDAI)評分，優(yōu)化實驗室指標(biāo)。

郭錦晨等[11]通過數(shù)據(jù)挖掘，通過整理近35年中醫(yī)藥治療SLE的臨床醫(yī)案文獻(xiàn)，收集了329首治療SLE的處方，通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)許多藥對與SLE的并發(fā)癥具有高度相關(guān)性，尤其是高頻關(guān)聯(lián)藥對生地黃-牡丹皮，所富集的疾病包括心血管疾病、炎癥、呼吸系統(tǒng)疾病、精神病等。朱竹菁等[12]將96例活動期SLE病人隨機(jī)分為使用潑尼松聯(lián)合環(huán)磷酰胺及積極有效對癥干預(yù)的對照組，及在此基礎(chǔ)上加予養(yǎng)陰化瘀方的觀察組，治療7d后觀察組臨床療效、主要證候評分(皮膚紅斑、關(guān)節(jié)疼痛、乏力、發(fā)熱)、SLEDAI評分、血液流變學(xué)指標(biāo)(全血黏度、血漿黏度、纖維蛋白原)、炎性細(xì)胞因子(白介素-10、白介素-12)、β-抑制蛋白質(zhì)-1和血栓調(diào)節(jié)蛋白水平均優(yōu)于對照組(P<0.05)。劉軼菲等[13]將50例SLE病人隨機(jī)分為使用強(qiáng)的松及羥氯喹的對照組，及在此基礎(chǔ)上加予健脾滋腎湯的治療組，治療3個月后發(fā)現(xiàn)治療組臨床療效、免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白M(IgM)、補(bǔ)體3(C3)、補(bǔ)體4(C4)的改善優(yōu)于對照組(P<0.05)；同時治療組在降低SLE患者血清中白細(xì)胞介素17(IL-17)、白細(xì)胞介素10(IL-10)的含量、升高轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)的含量方面均優(yōu)于對照組(P<0.05)。

3 中醫(yī)藥減輕SLE患者糖皮質(zhì)激素相關(guān)副作用

3.1 感染

研究發(fā)現(xiàn)，隨著SLE患者生存率的增加，SLE患者的主要死亡原因從原發(fā)病急性發(fā)作變成了感染等[14]，感染是嚴(yán)重影響SLE患者生存與生活質(zhì)量的因素之一。SLE患者易感染的原因主要有二，其一為SLE患者存在免疫紊亂，補(bǔ)體、免疫球蛋白、T淋巴細(xì)胞亞群及細(xì)胞因子水平與健康人群比變化明顯，且與病情活動相關(guān)[15]。其二為糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑的免疫抑制作用可顯著增加SLE患者的感染幾率[16]。林禾[17]等指出SLE合并肺部感染發(fā)病率高，是SLE復(fù)發(fā)和死亡的重要原因，細(xì)菌、病毒、真菌、結(jié)核菌等皆為常見病原體。余納[16]通過統(tǒng)計3年內(nèi)住院的302例SLE患者的感染發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)呼吸系統(tǒng)是最常見的感染部位。

諸多中醫(yī)醫(yī)家認(rèn)為SLE的病機(jī)為本虛標(biāo)實，本虛是導(dǎo)致SLE發(fā)病的根本，《素問·生氣通天論》曰：“風(fēng)雨寒熱，不得虛，邪不能獨(dú)傷人……此必因虛邪之風(fēng)，與其身形，兩虛相得，乃客其形”。《素問·刺法論》更是直接指出“正氣存內(nèi)，邪不可干”。人體正氣虧虛則易困于外邪，由此正氣更傷，病情更是纏綿難愈。中醫(yī)中的“藥邪”是指由于藥物偏性或運(yùn)用不當(dāng)產(chǎn)生的一種致病因素，長期或過度使用糖皮質(zhì)激素之“藥邪”，使人體陰陽失衡，加重正虛邪戀的程度。諸多臟腑之中，肺為華蓋，通過鼻咽與外界相同，易犯于邪，且肺為嬌臟，原本便易被邪氣侵犯。

目前已有多項研究證實中醫(yī)藥的介入可降低SLE患者的感染率。金培志等[18]將70例SLE患者分為單純使用潑尼松的對照組及潑尼松加服滋陰狼瘡膠囊的治療組，給予兩組1 mg/(kg·d)的潑尼松劑量，已服激素的患者維持原用量，病情穩(wěn)定1～2周后根據(jù)病情及激素減量法減量激素。結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組感染的并發(fā)癥(11例)少于對照組(5例)(P<0.05)。劉瑩等[19]將68例熱毒熾盛型SLE患者分為單純使用潑尼松片(每日0.5～1 mg/kg，病情穩(wěn)定后逐步減量)的對照組，及在對照組基礎(chǔ)上使用自制方劑青蒿湯的觀察組，比較60 d后兩組的療效發(fā)現(xiàn)，觀察組的咽痛患者數(shù)少于對照組(P<0.05)。王莉等[20]將52例狼瘡性腎炎患者分為使用環(huán)磷酰胺和強(qiáng)的松的對照組，及在對照組基礎(chǔ)上使用益腎化瘀透邪方的觀察組，兩組均治療6個療程，比較兩組6個療程后(一個療程為4周)感染發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)治療組發(fā)生率小于對照組(P<0.05)。

分子研究方面，Toll樣受體(TLR)4在識別革蘭氏陰性菌成分中有重要意義，可以影響感染的發(fā)生。謝冠群等[21]將24只MRL/lpr狼瘡鼠分為模型組、強(qiáng)的松組、使用解毒祛瘀滋陰方的中藥組、強(qiáng)的松加中藥的中西藥結(jié)合組，連續(xù)灌胃4周后處死并收集各組肺、脾、腹腔巨噬細(xì)胞，裂解細(xì)胞后使用RT-PCR法檢測TRL4、干擾素α(IFN-α)等的基因表達(dá)，觀察到中西藥結(jié)合組的肺、腹腔細(xì)胞IFN-α mRNA與脾巨噬細(xì)胞TLR4與強(qiáng)的松組比較，皆顯著下降(P<0.05)，發(fā)現(xiàn)解毒祛瘀滋陰方可減輕糖皮質(zhì)激素造成感染的副作用。

3.2 骨質(zhì)疏松

SLE可并發(fā)骨量減少、骨質(zhì)疏松、骨折和無菌性骨壞死等[22]，加重患者生存負(fù)擔(dān)，是目前高度受重視的SLE并發(fā)癥之一。多種因素均可引起SLE患者骨量丟失[23]，增加骨折風(fēng)險。SLE疾病本身的異常免疫狀態(tài)與高炎狀態(tài)可影響成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞的偶聯(lián)、刺激破骨細(xì)胞的活性而增加骨吸收[24]、減少成骨細(xì)胞的骨形成等最終導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，代謝因素、藥物因素也會影響骨量。糖皮質(zhì)激素是導(dǎo)致骨質(zhì)疏松最常見的藥物，糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松是五十歲前骨質(zhì)疏松最常見的原因[25]，目前相關(guān)用藥主要有鈣劑、維生素D與雙磷酸鹽。

骨質(zhì)疏松雖在中醫(yī)文獻(xiàn)中無具體病名，但癥狀與所記載的“骨枯”“骨痿”相似。中醫(yī)認(rèn)為腎為先天之本，內(nèi)寄元陰元陽。《素問經(jīng)注節(jié)解·痹論》曰:“腎主骨,骨借髓以強(qiáng)，身憑足以任。腎虧則髓虛,髓虛則骨枯而足無力以任身,是名骨痿也”?！端貑枴ご桃撈分赋?“骨傷則內(nèi)動腎”，可見腎旺則骨健，長期使用或超出生理劑量使用糖皮質(zhì)激素耗陰傷津、導(dǎo)致腎陰及腎陽不足，由此腎精虧虛而骨髓失養(yǎng)，若患者年老則腎精更衰，更易影響骨量。

尹恒[26]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎方龜鹿二仙膠能夠通過影響TGF-β參與的TGF-β/Smad信號通路，上調(diào)上游蛋白TGF-β1、TGF-β2及下游蛋白Smad3促進(jìn)糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松(GIOP)斑馬魚模型合成I型膠原蛋白。李鴻泓[27]發(fā)現(xiàn)健脾方、補(bǔ)腎方和補(bǔ)腎健脾方能夠直接調(diào)控大鼠破骨細(xì)胞分化調(diào)控因子護(hù)骨素(OPG)和核因子κB受體活化因子配體(RANKL)的表達(dá)，使OPG表達(dá)上調(diào)，而使RANKL表達(dá)下調(diào)，從而明顯降低破骨細(xì)胞的活性，抑制骨吸收。佟穎等[28]、葉學(xué)斌[29]分別將48例、42例SLE合并糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松患者分為兩組，對照組予包括適量糖皮質(zhì)激素的西醫(yī)常規(guī)治療并予碳酸鈣D3補(bǔ)鈣、骨化三醇促進(jìn)鈣吸收，治療組在對照組的基礎(chǔ)上分別予院內(nèi)自制劑益腎壯骨的生髓健骨膠囊、補(bǔ)腎強(qiáng)身丸，分別治療6個月、3個月后，均發(fā)現(xiàn)治療組腰背酸痛的改善、腰椎及雙髖的骨密度優(yōu)于對照組(P<0.05)，治療組血鈣、血清堿性磷酸酶水平低于對照組(P<0.05)。陳曉云等[30]將72例使用糖皮質(zhì)激素的SLE患者(5≤SLEDAI評分≤14分)分為兩組，給予潑尼松及硫酸羥氯喹片治療，治療組在此基礎(chǔ)上給予名中醫(yī)陳湘君教授經(jīng)驗方滋腎青芪顆粒，對照組則予滋腎青芪顆粒的安慰劑，治療3個月后亦發(fā)現(xiàn)治療組腰椎及雙髖骨密度顯著高于對照組(P<0.05)，血鈣、堿性磷酸酶顯著低于對照組(P<0.05)，腰背疼痛及腰膝酸軟等癥狀明顯改善。付俊[31]通過對60例脾腎兩虛型使用激素、硫酸羥氯喹及碳酸鈣D3的SLE女性患者進(jìn)行3個月的觀察研究，發(fā)現(xiàn)加予健脾滋腎顆粒的治療組患者25(OH)D3、總I型膠原氨基端延長肽(PINP)、I型膠原羥基端肽β降解產(chǎn)物(β-CTX)改善明顯優(yōu)于純西藥的對照組(P<0.01)。

3.3 情緒障礙

SLE作為一種多系統(tǒng)累及的風(fēng)濕疾病，病情遷延，表現(xiàn)多樣，目前尚無根治方法，患者忍受身體健康損傷的同時也要承受隨著帶來的心理折磨，產(chǎn)生情緒障礙。余瑤等[32]比較了80例SLE患者與80例健康志愿者的癥狀自評量表(SCL-90)評估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SLE患者中心理障礙比例(36.3%)顯著高于健康志愿者組(P<0.05)，可表現(xiàn)為軀體化、強(qiáng)迫、人際敏感、抑郁、焦慮、敵對、恐怖、偏執(zhí)等。藥物因素，特別是激素的使用與患者心理問題密切相關(guān)。徐麗玲等[33]發(fā)現(xiàn)長期服用糖皮質(zhì)激素產(chǎn)生不良反應(yīng)的SLE患者精神壓力顯著加重，心理障礙的風(fēng)險明顯增加。楊輝等[34]發(fā)現(xiàn)長期大量使用激素的副作用包括內(nèi)源性激素分泌狀態(tài)受到干擾產(chǎn)生精神和情緒上的障礙。

名中醫(yī)如沈丕安認(rèn)為，SLE病機(jī)為心脾腎陰虛為本[35]，在此基礎(chǔ)上，SLE患者長期或過度使用糖皮質(zhì)激素，若劫灼腎陰，腎陰更傷，陰精不能上承則心腎不交，心火偏亢而出現(xiàn)煩躁、焦慮，心火亢盛造成的心煩失寐會進(jìn)一步加重患者的心理負(fù)擔(dān)。若損及腎陽，氣化無權(quán)，水氣凌心，心陽不振而冷漠、抑郁。另一方面，患者得病后思慮太過，《素問·陰陽應(yīng)象大論》曰:“思傷脾”，脾失健運(yùn)，納呆食少，氣血虧虛而心失所養(yǎng)，心氣更虛。腎為先天之本，脾為后天之本，脾腎兩虛則患者先天及后天皆有不足，影響病情而增添患者負(fù)面情緒?！豆茏印?nèi)業(yè)》曰:“憂郁成疾，痰困乃死”，中醫(yī)認(rèn)為“情志致病”，情志因素又可反過來加重病情。已有多項臨床研究發(fā)現(xiàn)服用中藥可減輕使用糖皮質(zhì)激素的SLE患者的情緒障礙，提升患者的生活質(zhì)量[18-19,30-31,36]。

此外，中醫(yī)認(rèn)為“善醫(yī)者先醫(yī)其心”，中醫(yī)健康教育不僅可增加SLE患者的健康知識，也可減少對疾病的恐懼，增強(qiáng)自信及戰(zhàn)勝疾病的信心，緩解情緒障礙。賈曼等[37]將93例使用糖皮質(zhì)激素及環(huán)磷酰胺等治療藥物的SLE患者分為對癥治療護(hù)理的對照組46人，及在此基礎(chǔ)上加予中醫(yī)護(hù)理干預(yù)的觀察組47人，觀察后發(fā)現(xiàn)觀察組情緒障礙少于對照組(P<0.05)。周淑娟等[38]發(fā)現(xiàn)對SLE患者實施中醫(yī)“三因制宜”健康教育，可提升患者的精神健康。袁利玲等[39]對SLE女性患者使用中醫(yī)綜合護(hù)理干預(yù)后發(fā)現(xiàn)可改善患者自我形象紊亂，緩解負(fù)面情緒，提升主觀幸福感。

4 結(jié)語

綜上所述，多項臨床研究證實中醫(yī)藥治療可緩解SLE患者證候，改善SLE患者的SLEDAI評分及改善補(bǔ)體、免疫球蛋白等實驗室指標(biāo)。此外，中醫(yī)藥干預(yù)可減輕使用糖皮質(zhì)激素的SLE患者感染、骨質(zhì)疏松及情緒障礙等不良反應(yīng)。陳湘君教授始終以“扶正治痹”的原則治療風(fēng)濕病，強(qiáng)調(diào)“治病必求于本”[40]。中醫(yī)“整體觀”及“治未病”理念對SLE患者可以扶助正氣，穩(wěn)定病情，防止反跳，加快激素撤減，提升SLE患者的生活質(zhì)量，發(fā)揮其獨(dú)特的優(yōu)勢。但是，中醫(yī)藥治療SLE的許多機(jī)制尚不清晰，復(fù)方成分尚未明確，仍需要進(jìn)行更深入規(guī)范的研究。