于蓬勃，王曉峰

煙霧病又稱moyamoya病(MMD)，是以頸內(nèi)動脈末端部分及其主要分支的進(jìn)行性狹窄或閉塞，同時伴有顱底增生的異常血管網(wǎng)為特征的一種罕見的腦血管疾病，也稱為Willis環(huán)的自發(fā)閉塞。該疾病的病因病機(jī)仍不明確，但在大量研究的基礎(chǔ)上有了一定的認(rèn)識。煙霧病的治療方法有外科手術(shù)治療或內(nèi)科保守治療。煙霧病臨床癥狀與中醫(yī)學(xué)“中風(fēng)”有相似之處，臨床在內(nèi)、外科治療基礎(chǔ)上輔以中醫(yī)治療，對減輕病人癥狀、提高病人生活質(zhì)量具有重要意義。煙霧病的癥狀和體征歸因于頸內(nèi)動脈終末的進(jìn)行性狹窄引起的血流變化，從廣義上講，以腦出血和腦缺血兩種類型為主，主要表現(xiàn)為頭痛、偏癱、嗜睡、失語和認(rèn)知障礙等癥狀。因為病因、病機(jī)未明，煙霧病的治療非常有限，正在探索新的干預(yù)方法。外科手術(shù)通過提供側(cè)支通路以改善腦血流動力學(xué)和降低后續(xù)中風(fēng)的風(fēng)險；內(nèi)科口服藥物通過對癥治療改善短期癥狀。明確中西醫(yī)分型后可以在內(nèi)、外科治療的基礎(chǔ)上輔以中醫(yī)針灸、中藥等治療以提高治療效果。本研究就煙霧病的中西醫(yī)分型及治療方法進(jìn)行綜述。

1 煙霧病概述

1.1 煙霧病定義及診斷 煙霧病是顱內(nèi)頸內(nèi)動脈末端或大腦前動脈或中動脈的近端狹窄或閉塞，伴有顱底異常血管網(wǎng)形成并排除動脈粥樣硬化、自身免疫性疾病及其他腦血管病變等基礎(chǔ)疾病。類煙霧病是合并有基礎(chǔ)疾病的頸內(nèi)動脈末端狹窄或閉塞，并伴有該區(qū)域周圍煙霧血管的形成。如果單側(cè)病變伴有基礎(chǔ)疾病，診斷為類煙霧?。徊话橛谢A(chǔ)疾病的則是單側(cè)煙霧病。新的指南在煙霧病診斷標(biāo)準(zhǔn)中，將兒童單側(cè)煙霧病列為明確的煙霧病。

目前臨床主要應(yīng)用數(shù)字減影血管造影(DSA)進(jìn)行煙霧病的確診。Suzuki和Takaku將煙霧病的血管造影表現(xiàn)分為6期：第1期是無煙霧期；第2期是煙霧出現(xiàn)期；第3期是煙霧旺盛期；第4期是煙霧衰減期；第5期是煙霧減少期；第6期是煙霧消失期[1]。2012年日本發(fā)布新的煙霧病診斷與治療指南，新指南確定了磁共振血管造影(MRA)評估分期的方法，MRA評估分期方法具有較高的敏感性和特異性，是評價手術(shù)療效和觀察治療后血管造影改變的有效方法[2]。煙霧病的形態(tài)學(xué)成像除數(shù)字減影血管造影(DSA)及MRA評估外，還有動態(tài)容積CT血管造影術(shù)(4D CTA)，其具有較高的密度及分辨率可以對煙霧病進(jìn)行術(shù)前、術(shù)后的全面評估。多普勒超聲(TCD)通過腦動脈血流方向、流速及頻譜以檢測血管形態(tài)。高分辨磁共振管壁成像(IVW-HRMRI)技術(shù)通過區(qū)分血管管壁(斑塊)形態(tài)及強化率應(yīng)用于煙霧病與顱內(nèi)動脈粥樣硬化的鑒別診斷。煙霧病的功能成像主要用于評估腦組織的微循環(huán)及血流動力學(xué)狀態(tài)。15O正電子發(fā)射體層攝影(15O-PET)是目前評估灌注異常的“金標(biāo)準(zhǔn)”[3-4]。

1.2 流行病學(xué) 煙霧病可以在不同種族背景的個體中找到，東亞后裔表現(xiàn)出高流行率，根據(jù)流行病學(xué)數(shù)據(jù)，無論是東亞還是歐美國家，煙霧病流行率和發(fā)病率均呈逐年上升趨勢[5]。煙霧病的發(fā)病年齡呈雙峰分布，初發(fā)癥狀的兩個年齡峰值分別為第1個十年和第4個十年左右。家族性發(fā)病的高發(fā)病率是煙霧病的一個重要的流行病學(xué)特征[6]。

1.3 病因、病機(jī) 煙霧病的病因及發(fā)病機(jī)制目前仍未明確，越來越多的研究表明煙霧病主要是內(nèi)膜的一種增生性疾病，狹窄段的病理變化是內(nèi)膜纖維細(xì)胞增厚，內(nèi)彈性層的不規(guī)則波動及外徑的減小。遺傳因素、免疫及炎癥因素、血管相關(guān)因子及環(huán)境因素是煙霧病病因病機(jī)的主要研究方向[7]。使用全基因組關(guān)聯(lián)(GWAS)分析，染色體17q25上的RNF213基因被鑒定為東亞人煙霧病最強的易感基因。研究表明，各種細(xì)胞因子及其多態(tài)性與煙霧病有關(guān)，包括生長因子[如血小板衍生因子(PDGF)和肝細(xì)胞生長因子(HGF)等]、與血管重塑和血管生成有關(guān)的細(xì)胞因子[如缺氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1)和細(xì)胞維甲酸結(jié)合蛋白-1(CRABP-1)]等[8-9]。

2 煙霧病癥狀

2.1 臨床癥狀 2012年日本煙霧病研究委員會發(fā)布新的指南，煙霧病的首發(fā)癥狀在1979年“出血型”“癲癇型”“梗塞型”“短暫性腦缺血發(fā)作(TIA型)”“頻發(fā) TIA型”(每月兩次或更多次)“其他型”6種類型的基礎(chǔ)上增加“無癥狀型”“頭痛型”[2]。發(fā)病年齡為10歲和40歲兩個高峰期，以出血型和缺血型兩種表現(xiàn)類型為主。出血型煙霧病以成人為主，由于頸內(nèi)動脈相關(guān)的脆弱側(cè)支血管的破裂、頸內(nèi)動脈的進(jìn)行性狹窄及腦動脈瘤的發(fā)展等導(dǎo)致腦室內(nèi)、腦實質(zhì)內(nèi)(通常在基底神經(jīng)節(jié)區(qū)域)或蛛網(wǎng)膜下腔的出血。兒童主要表現(xiàn)為腦缺血癥狀。頭痛、癲癇、意識障礙、肌肉無力和感覺障礙是主要臨床表現(xiàn)[10-11]。有研究顯示成人和兒童臨床表現(xiàn)都以缺血癥狀為主[12]，與之前強調(diào)的成人以出血癥狀為主，兒童以缺血癥狀為主不同。提示隨著煙霧病診斷方法的不斷發(fā)展完善以及流行病學(xué)特征的變化應(yīng)不斷提高對煙霧病的識別。

2.2 中醫(yī)分型 中風(fēng)病的突然昏仆、不省人事、半身不遂、語言不利等癥狀與煙霧病偏癱、失語、認(rèn)知障礙和感覺障礙的臨床癥狀一致。廖少君[13]參照1986年《中風(fēng)病中醫(yī)診斷、療效評定標(biāo)準(zhǔn)》對61例病人進(jìn)行研究，完善了煙霧病的中醫(yī)分型，研究結(jié)果顯示，煙霧病的中醫(yī)分型為氣虛血瘀、風(fēng)痰瘀血、肝陽暴亢、痰熱腑實、陰虛風(fēng)動、痰熱閉竅、痰蒙心竅、風(fēng)痰上擾8個分型。與煙霧病臨床分型具有一致性。

3 煙霧病治療

3.1 外科治療 手術(shù)血運重建是通過使用外部頸動脈增強顱內(nèi)血流量，補償頸內(nèi)動脈狹窄以改善腦血流量和恢復(fù)儲備能力來預(yù)防腦梗死，降低后續(xù)中風(fēng)風(fēng)險及再出血發(fā)生率，改善認(rèn)知功能和促進(jìn)腦功能的長期預(yù)后。目前，煙霧病的手術(shù)方法主要是通過血運重建。2012年新的指南中推薦對缺血型煙霧病行外科血運重建，無論是直接、間接、聯(lián)合血運重建都是有效的。新指南雖然對出血型煙霧病也推薦手術(shù)血運重建，但沒有足夠的臨床數(shù)據(jù)支持其預(yù)后[2]。

3.1.1 直接血運重建術(shù) 直接血運重建是將頭皮動脈或其他顱外血管直接縫合到皮質(zhì)動脈的方式，以增加腦血流量，改善腦部缺血癥狀[14]。手術(shù)方法主要有顳淺動脈-大腦中動脈分支重建術(shù)(STA-MCA)、枕動脈-大腦中動脈分支重建術(shù)(OA-MCA)、枕動脈-大腦后動脈分支重建術(shù)(OA-PCA)等手術(shù)方式[15]。迅速增加血流量是直接血運重建的最有利特征，用于改善腦血流動力學(xué)并在手術(shù)后立即解決缺血性發(fā)作。但是，直接旁路手術(shù)后需要對病人進(jìn)行仔細(xì)管理，因為術(shù)后腦血流動力學(xué)明顯變化可能會導(dǎo)致高灌注綜合征，術(shù)后高灌注綜合征是導(dǎo)致神經(jīng)功能惡化的另一個問題。病人術(shù)前和術(shù)后單光子發(fā)射計算機(jī)體層攝影(SPECT)研究和術(shù)中血流測量對于確定和預(yù)防術(shù)后高灌注引起的嚴(yán)重并發(fā)癥非常重要[16]。直接血運重建對成人煙霧病效果較好，但因其是在供體和皮質(zhì)受體動脈之間形成的吻合口，可能存在血管管徑不合等問題，在煙霧病的晚期階段，大多數(shù)皮質(zhì)動脈縮小到小口徑，煙霧病病人的血管壁往往更脆弱，特別是對于腦皮層的血管較成人更細(xì)弱的兒童煙霧病者，手術(shù)技術(shù)難度大及需要足夠的供體和受體血管。

3.1.2 間接血運重建術(shù) 間接血運重建是用結(jié)締組織覆蓋大腦表面，新血管向內(nèi)生長向腦皮層發(fā)展出多個血管通道的血運重建方式[17]。手術(shù)方式主要有腦-肌肉-血管重建術(shù)(EMS)、腦-顳肌-動脈重建術(shù)(EMAS)、腦-動脈重建術(shù)(EAS)等[15]。間接血運重建的手術(shù)方式相對于直接血運重建難度低，使手術(shù)時間更短，對于預(yù)防并發(fā)癥非常重要。但腦血運重建以及大腦的血流動力學(xué)保護(hù)，可能需要數(shù)月才能發(fā)展，血流動力學(xué)結(jié)果的可預(yù)測性較低。此外，由于結(jié)締組織的新血管形成不是立即的，術(shù)后高灌注綜合征很少在間接血運重建后發(fā)生[18]。間接血運重建顯示兒童與成人相比具有更高的成功率[19]，多應(yīng)用于兒童病人和血管條件不宜直接血運重建的成人。除腦皮層敷貼帶血管組織的方式，還包括多個鉆孔或大網(wǎng)膜移植以刺激經(jīng)顱血管生成等間接血運重建方式[20]。

3.1.3 聯(lián)合血運重建術(shù) 聯(lián)合血運重建術(shù)常用的手術(shù)方式有STA-MCA+EMS、STA-MCA+EMAS等。聯(lián)合血運中直接旁路旨在立即進(jìn)行血流動力學(xué)改善，間接旁路可以進(jìn)一步完善中期結(jié)果，并在直接旁路失敗時作為后備策略，可降低腦梗死風(fēng)險，減少缺血發(fā)作的頻率，改善腦梗死病人術(shù)后及遠(yuǎn)期預(yù)后。指南分析表明，在臨床聯(lián)合血運重建會在血管造影和血流動力學(xué)狀態(tài)方面產(chǎn)生長期有利結(jié)果，優(yōu)于孤立的直接或間接手術(shù)[2]。

3.1.4 外科進(jìn)展 近年來，隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，一些煙霧病輔助治療方法也得到了發(fā)展。一種是將吲哚菁綠血管造影術(shù)引入到醫(yī)療設(shè)備中，用于評估吻合時的移植物通暢和流動。另一項進(jìn)展是應(yīng)用術(shù)中血管周圍血流探頭，該探頭使用超聲波傳輸時間原理直接測量血流(而不是速度)，以評估直接旁路的通暢性和流量。以及另外一種準(zhǔn)分子激光相關(guān)的非閉塞性吻合術(shù)，將鉑環(huán)縫合到供體血管中，然后將其連接到受體血管上，最后將激光導(dǎo)管插入供體血管中的狹縫并用于進(jìn)行動脈切開術(shù)。因不需要臨時阻塞受體血管，可減少手術(shù)旁路期間的局部缺血時間，減輕圍手術(shù)期缺血性并發(fā)癥[14]。

3.2 內(nèi)科治療 當(dāng)手術(shù)風(fēng)險較高或病人癥狀較輕時，對煙霧病病人使用藥物對癥治療[6]。主要分為急性期腦卒中的治療、慢性期腦卒中復(fù)發(fā)的預(yù)防治療和無癥狀煙霧病的治療。依達(dá)拉奉、乙酰溴保護(hù)劑以及抗血栓藥物如奧扎格雷、阿加曲班、阿司匹林和肝素應(yīng)用于急性期腦卒中的治療。慢性期復(fù)發(fā)的預(yù)防以口服小劑量阿司匹林為主，但長期阿司匹林治療可能使疾病類型從缺血型轉(zhuǎn)變?yōu)槌鲅?，是一個需要進(jìn)一步研究的課題。對于無癥狀煙霧病的內(nèi)科治療應(yīng)注重正確管理危險因素及指導(dǎo)生活方式[2]。

3.3 中醫(yī)治療 煙霧病屬中醫(yī)學(xué)辨證“中風(fēng)”范疇，在外科血運重建與內(nèi)科保守治療的基礎(chǔ)上，輔助以中醫(yī)針灸及中藥治療，對于改善煙霧病病人神經(jīng)功能缺損癥狀及提高病人日常生活能力具有重要作用。

3.3.1 針灸治療 近年來，針灸通過刺激經(jīng)絡(luò)治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究較多。研究表明針刺經(jīng)絡(luò)、穴位與神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)有密切聯(lián)系，神經(jīng)系統(tǒng)是針刺調(diào)節(jié)和治療作用的主要實現(xiàn)機(jī)制。對于腦功能調(diào)節(jié)、腦細(xì)胞的代謝、周圍神經(jīng)再生、神經(jīng)-血管反射等具有良好的調(diào)節(jié)作用[21-22]。石學(xué)敏創(chuàng)立的“醒腦開竅”針刺手法是針對中風(fēng)病病因、病機(jī)提出的針刺原則和方法。通過針刺陰經(jīng)和督脈穴位為主對改善頭痛、語言障礙、聽力障礙、癲癇、肌肉無力等煙霧病癥狀或煙霧病后遺癥具有良好臨床效果[23]。趙建國等[24]運用“醒腦開竅”針刺法為主，治療31例煙霧病病人，除1例因腦出血死亡外，其余30例均臨床治愈，未留偏癱等嚴(yán)重后遺癥，取得了較滿意效果。

3.3.2 中藥治療 中藥治療煙霧病主要以活血祛風(fēng)、化瘀通絡(luò)為主。徐承秋遵循活血通絡(luò)、化痰健脾治則，應(yīng)用黃芪、川芎、赤芍、白芍、丹參、路路通等中藥治療煙霧病1例，臨床癥狀得到改善[25]。翁維良用清竅活血湯合冠心湯隨癥加減治療煙霧病，治療過程中注重活血通絡(luò)、疏肝理氣，使氣血陰陽平衡以治療煙霧病[26]。另外，還有天麻鉤藤飲、羚角鉤藤湯和三七黃花湯等方劑治療煙霧病的記載[27-28]。雖然研究記載中藥治療煙霧病的效果較好，對煙霧病的臨床癥狀有較大改善，但這些病案大多屬于個例，缺乏實驗研究及大量的臨床數(shù)據(jù)支持，且方藥中的藥物較多，藥理作用不明確，所以對煙霧病中藥治療的廣泛臨床應(yīng)用還需進(jìn)一步研究。

4 小 結(jié)

煙霧病是頸內(nèi)動脈及其近端分支顱內(nèi)部分的進(jìn)行性狹窄或閉塞，導(dǎo)致缺血性或出血性中風(fēng)的一種疾病，具有較高的致殘率和死亡率。因其病因病機(jī)仍未明確，所以現(xiàn)在的治療方式非常有限，沒有明確有效或特異的治療方案。早期診斷和主動干預(yù)是煙霧病治療的關(guān)鍵。目前，外科血運重建是預(yù)防缺血性和出血性中風(fēng)的有效治療方法。內(nèi)科對癥治療可改善煙霧病的臨床癥狀。中醫(yī)針灸等的治療可以有效減輕煙霧病的臨床后遺癥。隨著煙霧病病理生理學(xué)的進(jìn)一步研究，從發(fā)病機(jī)制方面入手治療疾病的方法也得到了發(fā)展，其中包括對基因療法、干細(xì)胞、視黃酸等的研究，對于未來煙霧病臨床治療及改善煙霧病病人的長期預(yù)后具有重要意義[8]。