支曉慧,周 濤,劉化學(xué),邵琬迪

(臨沂市精神衛(wèi)生中心 1 藥學(xué)部,2 綜合內(nèi)科二病區(qū),臨沂 276005)

1 臨床資料

患者：女性，年齡70歲，因發(fā)作性心悸不適10余年，加重1個月，于2020年7月9日收住本院綜合內(nèi)科?；颊呓?個月無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)作性心悸，發(fā)作時伴心前區(qū)疼痛、出汗，持續(xù)數(shù)分鐘后自行緩解。既往史：10年前因心悸發(fā)作被當?shù)蒯t(yī)院診斷為冠心病；失眠癥8年，規(guī)律服用氯氮平片6.25 mg/d，右佐匹克隆片3 mg/d。

查體：① 一般檢查：體溫36.7 ℃，心率72次/min，血壓130/85 mmHg，呼吸21次/min；神志清、精神差、心率72次/min、節(jié)律欠規(guī)整、偶聞及早搏、心音低鈍、各瓣膜聽診未聞及雙期雜音、腹部平坦、腹軟、無壓痛及反跳痛、腹部叩診鼓音、腸鳴音正常。② 實驗室檢查血常規(guī)、血生化和肝腎功能均無異常。心肌酶譜：肌紅蛋白15.9 μg/L，肌鈣蛋白I<0.02 μg/L。心臟彩超：左室舒張期順應(yīng)性略低；二尖瓣反流(輕度)；三尖瓣反流(輕度)。心電圖：竇性心律；大致正常心電圖。肝膽胰脾腎彩超：未見異常。入院診斷：心絞痛；冠狀動脈粥樣硬化性心臟??；失眠癥。

入院第1天(7月9日)予口服阿司匹林腸溶片(Bayer S.p.A.，國藥準字J20171021，批號BJ51168，規(guī)格100 mg)100 mg，qd；瑞舒伐他汀鈣片(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20143338，批號72005111)5 mg，qd；酒石酸美托洛爾緩釋片(西南藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20033191，批號200202)25 mg，bid；硝酸異山梨酯片5 mg,tid；米氮平片(山西康寶生物制品股份有限公司，國藥準字H20080101，批號200309)7.5 mg，qd；靜脈滴注注射用二丁酰環(huán)磷腺苷鈣40 mg+0.9%氯化鈉注射液250 ml，qd治療。囑患者按原劑量繼續(xù)服用氯氮平片、右佐匹克隆片，入院第2天(7月10日)患者訴便秘。詢問患者近幾日飲食無明顯變化，大便規(guī)律，于晨起每日1次，查體無異常。當問及藥物過敏史時，患者述10年前因心悸發(fā)作由急診120收入院，經(jīng)治療好轉(zhuǎn)后出院，出院后遵醫(yī)囑口服阿司匹林腸溶片100 mg，qd抗血小板治療?；颊呋貞洰敃r出院帶藥有阿司匹林腸溶片及一些中成藥(具體藥名不詳)。由于患者依從性差，當時僅按醫(yī)囑服用了阿司匹林腸溶片。服藥約1周后，患者出現(xiàn)嚴重便秘，大便干硬，排便困難，當時判斷可能是阿司匹林腸溶片所致，遂自行停藥。停藥后，患者便秘癥狀逐漸好轉(zhuǎn)。大便好轉(zhuǎn)至規(guī)律后，患者又開始服用阿司匹林腸溶片100 mg，qd。服藥幾天后，患者仍出現(xiàn)嚴重便秘癥狀，自行停藥后便秘逐漸好轉(zhuǎn)至消失?；颊?0年間未曾服用過阿司匹林腸溶片。醫(yī)生咨詢臨床藥師，臨床藥師分析：患者平日大便規(guī)律，此次入院第2天即出現(xiàn)便秘，很可能由藥物引起。分析該患者目前用藥情況：氯氮平和右佐匹克隆規(guī)律服用8年，可排除上述2種藥物引起便秘的可能。此次新增治療藥物：阿司匹林、硝酸異山梨酯、瑞舒伐他汀鈣、美托洛爾、米氮平和二丁酰環(huán)磷腺苷鈣。查閱新增藥品說明書及相關(guān)文獻，引起便秘的藥物可能有阿司匹林、瑞舒伐他汀鈣、美托洛爾或米氮平。此次患者因“心絞痛發(fā)作”入院，考慮患者既往阿司匹林曾引起便秘，且患者訴近期失眠嚴重，建議僅立即停用阿司匹林觀察?；颊咦匀朐旱?天(7月10日)停用了阿司匹林，余治療藥物繼續(xù)。停用阿司匹林2天后(7月12日)，便秘情況明顯改善?；颊哂谌朐旱?天(7月15日)病情好轉(zhuǎn)出院，期間未再出現(xiàn)便秘。

此次患者入院時，醫(yī)生詢問患者過敏史時，其未提及阿司匹林過敏史；后經(jīng)藥師仔細詢問，患者自認為10年間未服用過阿司匹林腸溶片，時間間隔長、身體可能有變化、藥物制劑可能有更新，且10年前是早晨服用阿司匹林腸溶片。此次自行改為晚上睡前服用，認為這樣可能不會出現(xiàn)便秘，所以想嘗試。

2 討論

本患者10年前服用阿司匹林腸溶片后出現(xiàn)便秘，當時患者自行停用該藥后便秘癥狀逐漸好轉(zhuǎn)至消失；再次服用該藥后，仍出現(xiàn)同樣的便秘癥狀。患者本次因“心絞痛、心悸發(fā)作加重”入院，再次服用阿司匹林腸溶片，第2天又出現(xiàn)便秘癥狀，停用該藥后，便秘癥狀很快消失。查閱病史，患者因患失眠癥8年，平時除規(guī)律服用氯氮平片6.25 mg/d、右佐匹克隆片3 mg/d改善睡眠外，未服用其他藥物。便秘雖是氯氮平的藥物不良反應(yīng)之一，但患者述10年間大便規(guī)律，晨起1次，所以排除氯氮平和右佐匹克隆引起便秘的可能。本次患者入院后，所用藥物中可能引起便秘的有阿司匹林、瑞舒伐他汀鈣、美托洛爾或米氮平，但考慮患者病情，僅停用了阿司匹林，其余藥物治療繼續(xù)，未再出現(xiàn)便秘，故排除并用藥品引起便秘的可能性。又可判定患者有阿司匹林過敏史?；颊叻裾J食物過敏史，否認既往消化系統(tǒng)疾病?；颊呤窃诜冒⑺酒チ帜c溶片后的第2天出現(xiàn)便秘，停該藥后便秘很快好轉(zhuǎn)。10年前患者自行做過驗證：服用阿司匹林后出現(xiàn)便秘，停用該藥后好轉(zhuǎn)，再次服用該藥后出現(xiàn)同樣癥狀，今住院服用阿司匹林后又引起便秘的不良反應(yīng)，因此具有再激發(fā)特點。根據(jù)我國藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價方法判斷標準[1]，判斷阿司匹林與該患者的便秘不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性為“肯定”。

阿司匹林主要抑制血小板中環(huán)氧合酶1(COX-1)，從而減少血栓素A2(TXA2)的生成，是用于預(yù)防心腦血管疾病和短暫性缺血發(fā)作的首選藥物[2]。該藥常見不良反應(yīng)為胃腸道不適、引起出血風(fēng)險等[3-4]。該藥說明書不良反應(yīng)項下未記載引起便秘。檢索PubMed、中國知網(wǎng)及萬方數(shù)據(jù)庫收錄的文獻，僅檢索到1篇阿司匹林腸溶片引起便秘的報道，即2017年王經(jīng)緯等[5]的報道，為1例女性患者口服阿司匹林腸溶片(100 mg/d)3年，因發(fā)生光敏反應(yīng)而停用該藥，停藥后發(fā)現(xiàn)長期的便秘癥狀好轉(zhuǎn)，大便通暢。因考慮患者原患疾病，繼續(xù)原劑量服用阿司匹林腸溶片，1周后患者再次出現(xiàn)便秘，判斷阿司匹林與便秘的不良反應(yīng)關(guān)系為“肯定”。有研究報道[6-7]，非甾體類抗炎藥是便秘的相關(guān)藥物，調(diào)查統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)阿司匹林與慢性便秘有相關(guān)性，比值比(OR)達1.7(1.0～2.7)。

阿司匹林引起便秘的機制目前不明，有報道提示阿司匹林用于治療腹瀉[8]，這可能與其抑制5-羥色胺(5-HT)與前列腺素(PG)的分泌、釋放有關(guān)，從而減慢了腸道蠕動；抑制腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細胞介素-1(IL-1)誘導(dǎo)的磷酸化作用，從而抑制TNF-α和IL-1對腸道黏膜血管的擴張作用，減輕腸道黏膜的滲出，減少體液及電解質(zhì)丟失，緩解因滲出過多引起腸蠕動加快而致腹瀉[5,9]。衛(wèi)琮玲等[10]研究用阿司匹林灌流家兔離體腸段，結(jié)果顯示阿司匹林能夠降低腸平滑肌的活動幅度及頻率，減慢腸蠕動。因此，提出減慢腸蠕動可能是阿司匹林引起便秘的原因。

本例患者不良反應(yīng)提示阿司匹林腸溶片可引起嚴重的便秘，該藥中老年人使用較多，而且多數(shù)為長期使用者，所以使用該藥期間應(yīng)警惕。同時應(yīng)做好隨訪，密切觀察患者的用藥反應(yīng)。一旦患者出現(xiàn)便秘等嚴重情況，應(yīng)立即停藥；若因病情需要無法停用，可改用其他抗血小板藥物。通過此病例，提示藥師詳細詢問患者藥物過敏史的重要性。患者文化水平存在參差不齊，對于“過敏”的含義理解不同，所以應(yīng)對患者解釋清楚，不忽略既往病史的任何細節(jié)，避免引起嚴重的后果。