劉羽飛，任晉玉，贠捷，宋業(yè)旭，宋立群*

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150001；3.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040)

急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)是臨床上常見的急危重癥。近年來，隨著急性腎損傷的發(fā)病率、終點(diǎn)事件發(fā)生率、死亡率逐年升高，其被重視的程度也隨之上升。根據(jù)研究數(shù)據(jù)顯示[1]，全球每年約有1 330萬患者發(fā)病，可造成每年約170萬人死亡，并且85%患病人群在發(fā)展中國(guó)家。其在普通住院人群中發(fā)病率達(dá)3%～5%[2]，在重癥監(jiān)護(hù)病房中發(fā)生率高達(dá)30%～50%[3]。鑒于急性腎損傷對(duì)人類健康的危害之大，患病人群范圍之廣，占用公共醫(yī)療資源之大，因此急性腎損傷被認(rèn)定為全世界重要的公共衛(wèi)生問題。國(guó)際腎臟病協(xié)會(huì)(the International Society of Nephrology, ISN)發(fā)起了AKI的“0 by 25”倡議，其目的致力于在2025年之前消除可預(yù)防性的急性腎損傷。為緊跟世界步伐，了解目前全球AKI 的發(fā)病診治進(jìn)展，結(jié)合我國(guó)本土特點(diǎn)，發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì)，開展中西醫(yī)結(jié)合診治急性腎損傷是現(xiàn)階段急需攻克的現(xiàn)實(shí)問題。本文將對(duì)近年來中西醫(yī)在急性腎損傷的診治過程中各自的優(yōu)勢(shì)進(jìn)行著重論述。

1 急性腎損傷的概念與定義

急性腎損傷的概念為由各種原因引起短時(shí)間內(nèi)腎功能快速下降而導(dǎo)致的臨床綜合征，其臨床表現(xiàn)以腎小球?yàn)V過率(glomerular filtration rate,GFR)降低為根本原因，進(jìn)而出現(xiàn)氮質(zhì)產(chǎn)物如肌酐、尿素氮等潴留，水電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂，重癥者可出現(xiàn)多系統(tǒng)并發(fā)癥。急性腎損傷現(xiàn)階段仍依照2012年KDIGO指南中規(guī)定，符合下列任一情況即可定義：①血清肌酐(SCr)48 h內(nèi)升高達(dá)0.3 mg/mL(≥26.5 μmol/L)及以上；②SCr在7日內(nèi)升高達(dá)基礎(chǔ)值的1.5倍及以上；③尿量小于0.5 mL/(kg·h)，持續(xù)6 h。

2 急性腎損傷的病因

急性腎損傷的病因復(fù)雜而多樣，病因的分類方式多以其發(fā)生的解剖部位不同進(jìn)行區(qū)分，進(jìn)而再進(jìn)行甄別原發(fā)和繼發(fā)因素來指導(dǎo)臨床治療，以病因發(fā)生的解剖部位不同可將其分為腎前性、腎性和腎后性。腎前性AKI指各種原因引起的腎實(shí)質(zhì)內(nèi)血流灌注量進(jìn)行性減少，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過率(GFR)進(jìn)行性降低；腎性AKI指各種原因?qū)е碌哪I實(shí)質(zhì)損傷，包括腎前性AKI腎缺血未緩解及腎小球、腎小管、腎間質(zhì)、腎微血管損傷等；腎后性AKI指各種原因?qū)е碌哪蚵饭Ｗ?，梗阻的原因大體上可分為腎內(nèi)、腎外以及尿道梗阻。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)多中心研究結(jié)果顯示腎前性AKI占總體發(fā)病率的43.9%，腎性AKI占45.5%，腎后性AKI占10.58%[4]。

3 急性腎損傷的診斷

2004年以前急性腎損傷的診斷沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致其發(fā)病率、病死率等流行病學(xué)結(jié)果存在很大差異，療效判定也無法比較，影響了廣大學(xué)者對(duì)急性腎損傷的認(rèn)識(shí)，不利于診治水平的提高。自2004年以來，國(guó)際上先后提出了急性腎損傷的RIFLE標(biāo)準(zhǔn)、AKIN標(biāo)準(zhǔn)及2012年最新的KDIGO指南，新的診斷標(biāo)準(zhǔn)給基礎(chǔ)研究和常規(guī)臨床實(shí)踐帶來了巨大的變化，不僅提高了診斷的靈敏度，降低了漏診率，而且增強(qiáng)了預(yù)測(cè)危重患者死亡的能力，臨床實(shí)用性更強(qiáng)。通過比較發(fā)現(xiàn)，最初的RIFLE標(biāo)準(zhǔn)以腎小球?yàn)V過率和尿量作為診斷的主要指標(biāo)；而AKIN標(biāo)準(zhǔn)為了提高診斷的敏感性，摒棄了腎小球?yàn)V過率，采用SCr和尿量變化作為診斷的新標(biāo)準(zhǔn),2012年的KDIGO標(biāo)準(zhǔn)仍采用SCr和尿量作為主要指標(biāo)，區(qū)別在于既肯定48 h SCr的變化，又涵蓋了7日內(nèi)SCr升至基礎(chǔ)值1.5倍以上的情況，減少了漏診率。但隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)當(dāng)前仍依據(jù)SCr、尿量等不太敏感和可靠的指標(biāo)診斷急性腎損傷，則越發(fā)有些力不從心，所以廣大研究人員及臨床工作者把目標(biāo)轉(zhuǎn)向了尋找更敏感、更可靠的腎臟損傷生物標(biāo)志物上。從目前的研究現(xiàn)狀來看，通過篩選恰當(dāng)?shù)纳飿?biāo)志物，更有利于準(zhǔn)確診斷，更能發(fā)揮現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的優(yōu)勢(shì)。由于目前研究的生物標(biāo)志物的表達(dá)的特點(diǎn)各不相同，臨床上多以其之間相互組合的方式，發(fā)揮優(yōu)勢(shì)，彌補(bǔ)短板，下面將列舉截至目前主要生物標(biāo)志物的研究成果。

3.1 中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)

正常情況下NGAL以非常低且恒定的水平在腎、胃、肺、結(jié)腸等細(xì)胞中進(jìn)行表達(dá)。當(dāng)腎臟因造影劑、膿毒癥引發(fā)急性腎損傷后，NGAL作為一種保護(hù)性因子，發(fā)揮其修復(fù)腎小管上皮細(xì)胞、誘導(dǎo)浸潤(rùn)在腎小管間質(zhì)中的中性粒細(xì)胞發(fā)生凋亡的作用，故可在血液、尿液及腎小管中檢測(cè)出其水平升高。并有文獻(xiàn)報(bào)道[5]，在發(fā)生亞臨床急性腎損傷時(shí)，隨著腎損傷程度的增加和持續(xù)時(shí)間的延長(zhǎng)，NGAL在尿液和血清中的濃度進(jìn)行性增加，而隨著腎損傷的修復(fù)而逐漸降低。

3.2 細(xì)胞周期阻滯的標(biāo)記物(CCAM)

現(xiàn)階段研究細(xì)胞周期阻滯標(biāo)記物中的胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-7(IGFBP-7)和金屬蛋白酶組織抑制因子-2(TIMP-2)反應(yīng)了腎小管細(xì)胞被損傷時(shí)，早期的細(xì)胞應(yīng)激是G1期細(xì)胞周期阻滯的誘導(dǎo)因子。有Meta分析研究[6]顯示，IGFBP-7聯(lián)合TIMP-2對(duì)AKI的早期診斷敏感性為0.84，特異性為0.57，ROC分析顯示曲線下面積為0.88。

3.3 肝臟脂肪酸結(jié)合蛋白(L-FABP)

L-FABP是一種是腎保護(hù)性蛋白，其可參與脂肪酸的胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和攝取，在腎臟缺血后于近端腎小管細(xì)胞的胞漿區(qū)與游離脂肪酸結(jié)合，從而大量表達(dá)，并可與長(zhǎng)鏈脂肪酸結(jié)合，有促進(jìn)新陳代謝和抗氧化的作用[7-8]。有研究認(rèn)為尿L-FABP水平可作為急性腎損傷的臨床預(yù)測(cè)指標(biāo)[9]。

3.4 血清胱抑素C(Cys C)

Cys C一直以來都作為腎臟損傷的標(biāo)志物，其產(chǎn)生于所有的有核細(xì)胞，只可在腎臟被腎小球?yàn)V過后由近曲小管重吸收后被清除。因其被分解后不返回血液，其水平主要由腎小球?yàn)V過率決定，所以正常情況下血液中Cys C含量很低，當(dāng)發(fā)生腎損傷時(shí)血液中的濃度則會(huì)明顯升高。故目前的研究認(rèn)為Cys C能較準(zhǔn)確地反映腎小球?yàn)V過率，能早期預(yù)測(cè)急性腎損傷的發(fā)生[7]。

3.5 N-乙酰氨基葡萄糖苷酶(NAG)

NAG是一種溶酶體酶，主要存在于近端腎小管中，因分子量較大不能從腎小球?yàn)V過，因此尿液中濃度極低，當(dāng)腎小管細(xì)胞受損時(shí)，NAG從腎小管上皮細(xì)胞釋放，使尿 NAG濃度顯著升高[10]，因此可作為急性腎損傷的標(biāo)志物。

3.6 腎損傷標(biāo)志物1(KIM-1)

KIM-1在正常的腎組織內(nèi)成低水平表達(dá)，當(dāng)腎組織損傷后其表達(dá)水平可急劇上調(diào)。在急性腎損傷發(fā)生后數(shù)小時(shí)可被檢測(cè)出其水平的升高，較血肌酐靈敏度高，但通過研究發(fā)現(xiàn)，其水平的升高不僅發(fā)生在急性腎損傷時(shí)，在糖尿病腎病、IgA腎病、過敏性紫癜腎炎、腎臟腫瘤也呈高表達(dá)[11]，故其作為診斷標(biāo)志物用于臨床時(shí)，常配合其他標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用。

3.7 骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7(BMP-7)

BMP-7同樣是一種腎臟保護(hù)蛋白，因?yàn)槠渚哂歇?dú)特的抑制腎臟上皮細(xì)胞凋亡、阻止或逆轉(zhuǎn)其向間質(zhì)轉(zhuǎn)化，同時(shí)抑制多種促炎癥因子的表達(dá)，發(fā)揮其抗纖維化的作用[12]。Simon等[13]在研究缺血再灌注急性腎衰大鼠模型腎臟BMP -7的表達(dá)情況中，發(fā)現(xiàn)其表達(dá)下降發(fā)生在缺血6～16小時(shí)之后。故有研究認(rèn)為[14]血清BMP-7水平的降低可能代表著急性腎損傷的發(fā)生。

3.8 神經(jīng)軸突導(dǎo)向因子(netrin-1)

神經(jīng)軸突導(dǎo)向因子是與層黏連蛋白相關(guān)的分泌蛋白，通過與免疫球蛋白樣跨膜受體結(jié)合，而發(fā)揮抗炎、損傷后修復(fù)、保護(hù)腎臟的多種生物學(xué)功能。netrins家族是一種結(jié)構(gòu)高度保守、可溶性的神經(jīng)軸突導(dǎo)向因子，可在腎損傷時(shí)或應(yīng)激狀態(tài)下，于近曲小管過表達(dá)netrin-1[15]，故可作為預(yù)測(cè)腎損傷的分子標(biāo)志。

3.9 微小RNA

目前較多研究發(fā)現(xiàn)[16-17]，miRNA不僅參與腎臟的正常發(fā)育過程，而且通過細(xì)胞的黏附及凋亡、炎性細(xì)胞的招募和靶向血管生成等途徑在急性腎損傷的細(xì)胞凋亡、炎性反應(yīng)、免疫應(yīng)答及自噬等方面起重要調(diào)控作用。因?yàn)槠渚哂斜Ｊ匦秃吞禺愋缘奶卣?，所以利用某些miRNA在本病發(fā)生過程中表達(dá)的上調(diào)或者下調(diào)來發(fā)揮其預(yù)測(cè)功能。

4 急性腎損傷的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療手段

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)常規(guī)治療原則仍以控制病因、糾正機(jī)體內(nèi)環(huán)境可逆因素及對(duì)癥支持為主。具體治療方法可概括為液體復(fù)蘇、藥物防治、腎臟替代治療三類。雖然目前仍然缺少急性腎損傷的確切治療藥物，但針對(duì)病因、癥狀的相關(guān)對(duì)癥支持藥物，如血管升壓藥、血管擴(kuò)張藥、利尿劑、腎小管上皮細(xì)胞保護(hù)劑和促腎小管上皮細(xì)胞再生藥等藥物得到廣泛應(yīng)用。而為了糾正腎臟缺血、機(jī)體低血容量狀態(tài)，多在疾病早期實(shí)施液體復(fù)蘇，目前已達(dá)成共識(shí)的治療手段為腎臟替代治療，其治療目的主要為：維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，降低死亡率；渡過少尿期，為原發(fā)病的治療提供條件和時(shí)機(jī)；清除致病因素，促進(jìn)腎小管損傷在恢復(fù)。腎臟替代治療的相關(guān)方法、治療劑量及指南建議在此不做贅述。

5 中醫(yī)學(xué)對(duì)于急性腎損傷的認(rèn)識(shí)

中醫(yī)學(xué)既沒有急性腎損傷的概念，也沒有專篇專章對(duì)其的論述，對(duì)于此病的認(rèn)識(shí)多源于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的研究，以現(xiàn)代醫(yī)學(xué)檢查為手段，溯源其臨床癥狀。在研究中發(fā)現(xiàn)，急性腎損傷的發(fā)病過程中患者多呈現(xiàn)出急性起病、尿量減少、內(nèi)環(huán)境毒素潴留等特點(diǎn)，可表現(xiàn)為發(fā)熱、水腫、惡心嘔吐、脘腹脹滿、惡心嘔吐，甚至出現(xiàn)胸悶喘促、四肢搐搦、神昏煩躁等癥狀，故現(xiàn)代醫(yī)家通過其臨床癥狀將其歸于 “水腫”“癃閉”“關(guān)格”“溺毒”等診治范疇，并且通過總結(jié)治療經(jīng)驗(yàn)，提出不同的診治思想。以下將列舉較為代表性的診治思想。

聶衛(wèi)群等[18]提出“虛瘀濁毒”是本病的關(guān)鍵病機(jī)，虛則以氣陰兩虛為主；而邪實(shí)則以濁毒、瘀血為著。認(rèn)為其病位主要在腎與膀胱，并且與肺、脾、胃、三焦等臟腑功能失調(diào)相關(guān)，治療以益氣養(yǎng)陰、泄?jié)崂麧瘛⒔舛净钛獮橹委熢瓌t，以現(xiàn)代醫(yī)學(xué)常規(guī)治療結(jié)合中藥顆粒劑口服、中藥注射液、中藥顆粒劑灌腸等手段綜合論治。

張改華[19]、游夢(mèng)琪[20]通過總結(jié)饒向榮教授治療急性腎損傷的經(jīng)驗(yàn)，提出以“和解法”辨治本病，認(rèn)為本病的主要病因?yàn)橥飧袧駸?、熱毒。病位主要在腎、膀胱、三焦，其在疾病的發(fā)生發(fā)展過程中多因?qū)嵵绿?，臨床證候多表現(xiàn)為虛實(shí)夾雜；在研究本病的證候、證型規(guī)律后認(rèn)為本病的病機(jī)為濕濁化熱、少陽郁滯、阻滯三焦，治療以“和解法”為代表的小柴胡湯加減，達(dá)到和解少陽、通利三焦以祛除邪實(shí)的目的。

呂宏生等[21]總結(jié)名老中醫(yī)呂承全主任治療急性腎功能衰竭(急性腎損傷)的經(jīng)驗(yàn)，呂老認(rèn)為本病的病機(jī)為邪毒侵襲、瘀熱阻絡(luò)和氣血虧虛；提出把握病機(jī)必求之本的診治觀點(diǎn)，通過臨床表現(xiàn)及病史將本病的病因病機(jī)總結(jié)為五類，分別為陰津枯涸、化源不足；陽氣衰微、氣化無能；濕熱蘊(yùn)結(jié)、氣滯血瘀、氣化受阻；熱毒熾盛，腎失開闔；血瘀阻絡(luò)，水氣不行。指出本病雖涉及肺、脾、腎等臟腑，但病因病機(jī)復(fù)雜，三焦氣化受阻，決讀失司是本病發(fā)病的關(guān)鍵，治療上更是辨邪氣與臟腑氣血的盛衰之不同而施治，且辨治中處處注意顧護(hù)脾腎之正氣。

趙延紅等[22]認(rèn)為急性腎衰竭(急性腎損傷)的核心病機(jī)為：濕、熱、瘀、毒。少尿期治療是本病的關(guān)鍵所在，本期治療應(yīng)以清熱解毒、瀉熱逐水、活血化瘀、通腑瀉濁為治療原則。多尿期則要注意清余熱，兼顧益氣養(yǎng)液。恢復(fù)期則注意滋補(bǔ)腎陰或腎陽。

于梅等[23]總結(jié)名老中醫(yī)張琪教授治療因飲食及用藥后致急性腎功能衰竭(急性腎損傷)的診治經(jīng)驗(yàn)，張老認(rèn)為此類病人就診時(shí)多表現(xiàn)為胃氣不和、痰熱內(nèi)擾、濁毒內(nèi)蘊(yùn)，治療應(yīng)緊抓病機(jī)，治以清熱和胃、降逆化痰、降濁。臨床中運(yùn)用半夏瀉心湯合溫膽湯化裁治療而多獲良效。

朱虹等[24]認(rèn)為在急性腎衰發(fā)病過程中的重要病理表現(xiàn)為瘀熱相搏、濕毒內(nèi)蘊(yùn)、三焦壅塞，故在此基礎(chǔ)上提出通導(dǎo)瘀熱法為治療本病重要法則，即以通下或攻下與活血作用兼具中品，及涼血與化瘀作用兼?zhèn)渲幹委煴静?，從而篩選出方劑為桃仁承氣湯，為本病的治療提供了思路。

嚴(yán)仲慶[25]在長(zhǎng)期的臨床過程中遵仲景之法，運(yùn)用經(jīng)方治療急性腎功能衰竭。他根據(jù)患者的證候表現(xiàn)特點(diǎn)，基于《傷寒論》中合病與并病的理論，靈活運(yùn)用六經(jīng)辨證方法，重視二方乃至多方組合使用，提出本病的辨治原則應(yīng)“方證相應(yīng)”，藥隨證轉(zhuǎn)，方隨病變。

董盛等[26]根據(jù)長(zhǎng)時(shí)間的臨床觀察提出本病的病機(jī)多為邪實(shí)與陰傷，認(rèn)為病邪深入血分，日久血熱相結(jié)于膀胱，影響氣化而致水道不通，進(jìn)而毒壅而血凝，瘀阻于腎絡(luò)，造成腎臟功能失常。濕熱、濁毒、瘀血互結(jié), 真陰受損，則少尿；日久則肺腎俱損，氣化失司則成尿閉。

6 結(jié)語

急性腎損傷的診斷與治療是目前亟待解決的問題，同時(shí)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的診斷手段與中醫(yī)學(xué)的治療又有各自的優(yōu)勢(shì)，所以隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究的不斷深入，致病機(jī)制的不斷清晰，繼續(xù)尋找更具時(shí)效性，更加敏感的診斷標(biāo)志物是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究的方向。其次，隨著對(duì)中醫(yī)藥治療本病療效不斷的發(fā)掘，在西醫(yī)辨病的基礎(chǔ)上結(jié)合中醫(yī)辨證治療，可最大程度發(fā)揮中西醫(yī)各自的優(yōu)勢(shì)，最大程度縮短恢復(fù)腎損傷的時(shí)間是本病治療的關(guān)鍵，所以明確本病病機(jī)，精研治法，精確用藥是現(xiàn)階段中醫(yī)學(xué)者研究的方向。