賈鑫，韓龍輝，韓天雨，張銘連

缺血性眼病是眼部缺血性疾病的總稱，包括各種原因引起的眼組織缺血、缺氧性病變。在這個(gè)廣義的概念下，缺血性視網(wǎng)膜病變包括視網(wǎng)膜動(dòng)脈阻塞、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、眼缺血綜合征、糖尿病視網(wǎng)膜病變等。缺血性脈絡(luò)膜病變包括三角綜合征、妊高征脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變等，以及缺血性視神經(jīng)病變都屬于缺血性眼病范疇[1]。該類疾病臨床范圍廣，病因復(fù)雜，最終導(dǎo)致患者視力下降甚至失明。目前，中醫(yī)藥治療缺血性眼病的重要性日益凸顯，具有療效好、成本低、毒副作用小的優(yōu)點(diǎn)。本文將圍繞活血通絡(luò)法應(yīng)用于缺血性眼病臨床治療和實(shí)驗(yàn)研究的進(jìn)展進(jìn)行討論。

1 中醫(yī)學(xué)對(duì)缺血性眼病的認(rèn)識(shí)

缺血性眼病屬中醫(yī)眼科視瞻昏渺、暴盲、青盲等范疇?！鹅`樞·大惑論》曰[2]：“五臟六腑之精氣皆上注于目而為之精，精之窠為眼，骨之精為瞳子，筋之精為黑精，血之精為絡(luò)”，《靈樞·口問(wèn)》曰[2]：“目者，宗脈之所聚也”，表明目視功能與機(jī)體臟腑、經(jīng)絡(luò)、氣血津液密切相關(guān)。氣循目絡(luò)以運(yùn)血，血經(jīng)目絡(luò)化生津液以養(yǎng)目，因而中醫(yī)絡(luò)病理論闡述缺血性眼病為以血為本，病邪入絡(luò)，氣血失和，毒邪阻絡(luò)所致[3]。

河北省首屆名中醫(yī)張銘連教授（以下稱“張教授”）在絡(luò)病理論的基礎(chǔ)上結(jié)合臨床診治經(jīng)驗(yàn)創(chuàng)立了“目絡(luò)學(xué)說(shuō)”，強(qiáng)調(diào)目絡(luò)是氣、血、津液在目輸布和轉(zhuǎn)化的樞紐，是連接目與人有機(jī)整體的要道[4]。目絡(luò)通暢，則氣、血、津液輸轉(zhuǎn)有序，故目視精明；而目絡(luò)怫郁，則氣、血、津液失和，致目疾叢生。張教授提出“目絡(luò)瘀阻”是缺血性眼病的核心病機(jī)，貫穿整個(gè)病機(jī)演變過(guò)程[4]。缺血性眼病以正氣虧虛為發(fā)病基礎(chǔ)，氣血運(yùn)行失調(diào)導(dǎo)致外易受邪氣、內(nèi)易生瘀濕，阻滯目絡(luò)；瘀血和痰濕排出不暢，釀生毒邪，損傷目絡(luò)，進(jìn)一步加重瘀濕，虛、郁、瘀、濕、毒等病理因素相互影響形成惡性循環(huán)，終致絡(luò)損神傷，發(fā)為缺血性眼病[5]。

缺血性眼病的發(fā)生，既與眼局部因素有關(guān)，也受到患者全身狀況和眼整體狀況的影響[2,6]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)亦證實(shí)，缺血性眼病的發(fā)生發(fā)展受到血壓、血糖、血脂、心理等諸多因素影響，患者常存在心腦血管疾患[7-9]。高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、大動(dòng)脈炎、糖尿病等血管疾病易誘發(fā)視網(wǎng)膜動(dòng)/靜脈阻塞[10-11]、眼缺血綜合征[12]、缺血性視神經(jīng)病變[13]、糖尿病視網(wǎng)膜病變[14]等缺血性眼病。由此，從中醫(yī)學(xué)人體自身的整體性出發(fā)，以發(fā)展的視角把握缺血性眼病的病理變化，有益于缺血性眼病的臨床診治工作，做到標(biāo)本兼治[2,15]。

2 活血通絡(luò)法治療缺血性眼病的臨床應(yīng)用

中醫(yī)眼科認(rèn)為，缺血性眼病雖病因繁復(fù)，但主要病機(jī)不外氣血虧虛、痰瘀互結(jié)、目絡(luò)阻滯、毒邪敗絡(luò)[5]，應(yīng)以益氣、活血、化瘀、通絡(luò)為主要治法[4]。以絡(luò)病理論為基礎(chǔ)，醫(yī)家根據(jù)缺血性眼病的疾病特點(diǎn)和臨床表現(xiàn)辨證施治，主要采用活血化瘀、活血通絡(luò)、通竅活血、滌痰開竅、滋補(bǔ)肝腎等方法[2]。其中，活血通絡(luò)法以活血化瘀、益氣通絡(luò)為主要治則，適用于各種原因?qū)е碌臍鉁?、阻滯目絡(luò)而引發(fā)的缺血性眼病[16]。

張教授在清代名醫(yī)王清任補(bǔ)陽(yáng)還五湯基礎(chǔ)上結(jié)合缺血性眼病臨床治療經(jīng)驗(yàn)，創(chuàng)立了活血通絡(luò)湯，臨證加減組方用于治療目絡(luò)瘀阻的缺血性眼病患者，并據(jù)此方研制而成活血通絡(luò)顆粒，獲國(guó)家發(fā)明專利（專利號(hào)：ZL200910175379.9）。該方主要由黃芪、當(dāng)歸尾、赤芍、川芎、桃仁、紅花、丹參、葛根、絲瓜絡(luò)、郁金、石菖蒲、水蛭等組成。方中黃芪為補(bǔ)氣之要藥，大補(bǔ)元?dú)庖灾?，瘀消絡(luò)通；當(dāng)歸尾補(bǔ)血，丹參、赤芍、川芎活血行滯，復(fù)全身氣機(jī)；桃仁、紅花活血破瘀，水蛭破血祛瘀；葛根、石菖蒲宣氣通竅，絲瓜絡(luò)、郁金行氣解郁，涼血祛瘀[3]。諸藥合用，活血破瘀，理氣通絡(luò)，相得益彰。

2.1 活血通絡(luò)法治療視網(wǎng)膜動(dòng)脈阻塞

張銘連等[17]以活血通絡(luò)湯為主結(jié)合西藥治療視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈阻塞52 例、視網(wǎng)膜分支動(dòng)脈阻塞9 例，以視力提高2 行以上或視野某一子午線擴(kuò)大5°以上為有效，其總有效率分別是84.6%和100.0%，并且顯示患者發(fā)病后接受治療的時(shí)間越早，療效越好；采用活血通絡(luò)藥物為主配合西藥治療晚期視網(wǎng)膜動(dòng)脈阻塞66 例，其總有效率為87.9%，而西藥對(duì)照組為52.9%，比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）[18]。解世朋等[19]進(jìn)行了視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈阻塞治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，觀察組62 例應(yīng)用活血通絡(luò)顆粒結(jié)合西藥治療，對(duì)照組62 例應(yīng)用西藥治療，發(fā)現(xiàn)兩組患者治療后，各時(shí)點(diǎn)視力均較初診時(shí)提高，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組總有效率90.0%，對(duì)照組為74.2%，比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

以上文獻(xiàn)表明，采用活血通絡(luò)藥物治療視網(wǎng)膜中央/分支動(dòng)脈阻塞，總體可取得滿意療效。活血通絡(luò)藥物結(jié)合西藥治療能夠有效提高患者視力，改善視野損害，改善血液流變學(xué)指標(biāo)，促進(jìn)微循環(huán)及興奮神經(jīng)元，從而達(dá)到提高患者視功能的目的。

2.2 活血通絡(luò)法治療前部缺血性視神經(jīng)病變

常永業(yè)等[20]采用活血通絡(luò)顆粒治療前部缺血性視神經(jīng)病變30 例，以視力提高1～3 行、視野擴(kuò)大或不變、視盤水腫出血均有吸收為有效，其總有效率為96.70%，常規(guī)治療對(duì)照組為76.67%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。石慧君等[21]分析非動(dòng)脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變236 例，辨證分型氣滯血瘀證114 例和氣虛血瘀證89 例，分別占比48.3%和37.7%，施以活血通絡(luò)湯加減配合西藥治療，以視力、視野作為療效指標(biāo)，治療后總有效率94.7%。朱成義等[22-23]開展了非動(dòng)脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)治療組患者視力、視野、血脂水平和血液流變學(xué)指標(biāo)均有一定程度改善，其視神經(jīng)病變的總有效率為88.24%，高于對(duì)照組71.43%，兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

以上文獻(xiàn)表明，活血通絡(luò)藥物結(jié)合西藥治療前部缺血性視神經(jīng)病變，可明顯提高患者視力，改善視敏感度、視野，促進(jìn)視網(wǎng)膜水腫、出血的吸收，改善血液流變學(xué)指標(biāo)。在給予活血通絡(luò)藥物治療時(shí)，可根據(jù)辨證分型加減組方，以取得較好的臨床療效。

2.3 活血通絡(luò)法治療慢性缺血性視網(wǎng)膜病變

肖家翔[24]、張寧等[25]分別報(bào)道采用活血通絡(luò)法治療包括糖尿病病性視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜中央/分支靜脈阻塞、眼缺血綜合癥、血液病眼底病變?cè)趦?nèi)的共計(jì)67 例和60 例慢性缺血性視網(wǎng)膜病變患者，治療后患者視力提高，眼底情況改善，總有效率均在93%以上，取得了滿意的療效。

從以上文獻(xiàn)可以看出，活血通絡(luò)法自1996 年文獻(xiàn)報(bào)道應(yīng)用至今，治療視網(wǎng)膜中央/分支動(dòng)脈阻塞、前部缺血性視神經(jīng)病變、糖尿病病性視網(wǎng)膜病變、眼缺血綜合癥等常見(jiàn)類型缺血性眼病的臨床效果顯著，可有效提高患者視力，改善眼底情況，促進(jìn)其視功能的恢復(fù)。

3 活血通絡(luò)法治療缺血性眼病的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究

活血通絡(luò)法治療缺血性眼病的臨床療效已經(jīng)證實(shí)，其作用機(jī)制亦隨著基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究的開展逐漸明確。

3.1 對(duì)血液流變學(xué)及微循環(huán)的影響

已知各類型缺血性眼病的發(fā)生發(fā)展與高血黏度、高凝狀態(tài)、高血壓、高血脂、高血糖等血管危險(xiǎn)因素息息相關(guān)。如動(dòng)脈粥樣硬化，最常引起缺血性眼部并發(fā)癥，并以前部缺血性視神經(jīng)病變?yōu)橹鱗10]；頸動(dòng)脈、主動(dòng)脈弓或心臟內(nèi)的硬化斑塊，是視網(wǎng)膜動(dòng)脈阻塞最常見(jiàn)的栓子來(lái)源[7]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，活血通絡(luò)方中的黃芪、丹參能夠降低血液黏稠度，改善血液流變學(xué)，降低微血管病變風(fēng)險(xiǎn)；并且能夠調(diào)控血管平滑肌，擴(kuò)張血管、降低血壓、增強(qiáng)血管功能，促進(jìn)機(jī)體組織器官血液循環(huán)，降低血栓風(fēng)險(xiǎn)[26-27]。丹參、川芎抑制血小板聚集，赤芍、紅花降低凝血因子活性，共同抑制血栓形成[28]。此外，丹參調(diào)節(jié)血脂，葛根調(diào)節(jié)血糖，諸藥合用，協(xié)同改善血液狀態(tài)，促進(jìn)微循環(huán)[29]。

張銘連[18]、朱成義[22]的研究結(jié)果顯示：以活血通絡(luò)藥物為主治療視網(wǎng)膜動(dòng)脈阻塞，治療后患者全血高切黏度、低切黏度、血漿黏度和血漿纖維蛋白原較治療前均顯著降低（P＜0.05）。張銘連等[30]進(jìn)一步開展基礎(chǔ)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)活血通絡(luò)顆粒降低氣滯血瘀型SD 大鼠全血黏度值，并且抑制SD 大鼠動(dòng)－靜脈旁路血栓形成，與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。以上文獻(xiàn)表明，活血通絡(luò)藥物可明顯改善血液流變學(xué)指標(biāo)，抑制血栓的形成，具有活血化瘀的作用。

3.2 對(duì)視網(wǎng)膜氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)的影響

血管阻塞或痙攣引起的視網(wǎng)膜動(dòng)脈阻塞、視網(wǎng)膜短暫性缺血發(fā)作等缺血性眼病易導(dǎo)致視網(wǎng)膜缺血再灌注損傷（retinal ischemia－reperfusion injury，RIRI）。RIRI 是由于視網(wǎng)膜缺血持續(xù)時(shí)間超過(guò)一定限度，再恢復(fù)血流后視網(wǎng)膜損傷進(jìn)一步加劇造成的，其病理機(jī)制與氧化自由基大量釋放、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)過(guò)度刺激有關(guān)。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，活血通絡(luò)藥物中的黃芪、丹參、葛根等中藥抗氧化自由基作用明顯，具有抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)的作用[26-27,29]。

細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，丹參中的活性成分能夠減輕視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞和色素上皮細(xì)胞的氧化損傷，改善缺氧環(huán)境下的細(xì)胞功能障礙，增強(qiáng)視網(wǎng)膜屏障功能[31-32]。楊贊章等[33-34]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)在兔RIRI 模型急性期，視網(wǎng)膜組織中超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性下降，丙二醛（malondialdehyde，MDA）、一氧化氮（nitric oxide，NO）、炎性因 子白介素6（interleukin 6，IL-6）、IL-1β、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）含量明顯升高，表明視網(wǎng)膜組織存在嚴(yán)重的氧化應(yīng)激損傷和炎癥反應(yīng)；以活血通絡(luò)藥物治療RIRI 模型，與模型組比較，視網(wǎng)膜組織SOD 活性顯著提高，MDA、NO、IL-6、IL-1β、TNF-α 含量明顯降低。此外，楊贊章[35]應(yīng)用活血通絡(luò)藥物治療兔急性高眼壓模型，能減輕急性高眼壓視網(wǎng)膜的水腫程度，抑制急性高眼壓后血-視網(wǎng)膜屏障（blood-retinal barrier，BRB）通透性的增加，及提高視網(wǎng)膜組織SOD 活性，降低MDA、NO 含量。

以上文獻(xiàn)表明，活血通絡(luò)藥物可抑制缺血缺氧的視網(wǎng)膜組織發(fā)生氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。急性高眼壓導(dǎo)致眼底組織缺血缺氧，而視網(wǎng)膜對(duì)缺血缺氧極為敏感，發(fā)生的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)引起視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、BRB 破壞、視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（retinal ganglion cell，RGC）凋亡等嚴(yán)重?fù)p傷，推動(dòng)缺血性眼病的發(fā)生發(fā)展[36]?；钛ńj(luò)藥物可提高視網(wǎng)膜的抗氧化應(yīng)激能力，減輕視網(wǎng)膜水腫損傷和BRB 破壞，以發(fā)揮視網(wǎng)膜保護(hù)作用。

3.3 對(duì)視網(wǎng)膜水液代謝的影響

視網(wǎng)膜水腫是缺血性眼病常見(jiàn)的眼底表現(xiàn)，是關(guān)系患者視力預(yù)后的重要因素。其發(fā)生機(jī)制既與氧化應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)物和炎性因子等物質(zhì)損害BRB 引起血管源性水腫有關(guān)，亦與視網(wǎng)膜細(xì)胞水液代謝障礙引起細(xì)胞毒性水腫有關(guān)[37]。Müller 細(xì)胞作為視網(wǎng)膜最重要的膠質(zhì)細(xì)胞，主要通過(guò)其上的水通道蛋白4（aquaporin 4，AQP4）和內(nèi)向整流鉀通道4.1（inwardly rectifying K+channel 4.1，Kir4.1）發(fā)揮作用，將細(xì)胞內(nèi)多余的水和離子排出，維持細(xì)胞外環(huán)境穩(wěn)態(tài)[38]。

細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，體外培養(yǎng)Müller 細(xì)胞缺氧損傷模型，與正常對(duì)照組比較，模型組AQP4 蛋白表達(dá)明顯升高、Kir4.1 蛋白表達(dá)明顯降低；與模型組比較，活血通絡(luò)藥物組AQP4 蛋白表達(dá)明顯降低、Kir4.1 蛋白表達(dá)明顯升高[39]。楊贊章等[34]發(fā)現(xiàn)急性兔RIRI 模型早期的視網(wǎng)膜組織水腫明顯，視網(wǎng)膜組織中AQP4 蛋白表達(dá)量顯著高于對(duì)照組（P<0.05）；活血通絡(luò)藥物組視網(wǎng)膜組織水腫減輕，并且AQP4 蛋白表達(dá)量明顯降低，與模型組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果與Müller 細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致。

以上文獻(xiàn)表明，缺血缺氧環(huán)境破壞了Müller 細(xì)胞AQP4/Kir4.1 的耦聯(lián)關(guān)系，上調(diào)了視網(wǎng)膜AQP4 蛋白表達(dá)，從而引起視網(wǎng)膜水腫；活血通絡(luò)藥物可恢復(fù)Müller 細(xì)胞AQP4/Kir4.1耦聯(lián)，抑制AQP4 蛋白過(guò)量表達(dá)，以減輕視網(wǎng)膜組織的水腫程度?；钛ńj(luò)藥物能夠促進(jìn)視網(wǎng)膜水液代謝，發(fā)揮一定的利水作用。

3.4 對(duì)視網(wǎng)膜谷氨酸代謝的影響

缺血缺氧環(huán)境下，氧化應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)物和炎性因子等物質(zhì)引起RGC 凋亡之外，視網(wǎng)膜高濃度的谷氨酸亦可引起RGC興奮性神經(jīng)毒性損傷[40]，進(jìn)而影響視功能。谷氨酸在視網(wǎng)膜內(nèi)作為主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，在沖動(dòng)傳導(dǎo)時(shí)由突觸短暫釋放，介導(dǎo)信號(hào)傳遞；而突觸間隙多余的谷氨酸則由Müller 細(xì)胞通過(guò)谷氨酸-天冬氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（glutamate-aspartate transporter，GLAST）和谷氨酰胺合成酶（glutamine synthetase，GS）進(jìn)行攝取和代謝[41]。視網(wǎng)膜缺血缺氧時(shí)，不能被及時(shí)清除的高濃度谷氨酸過(guò)度刺激其受體，造成RGC 神經(jīng)毒性損傷[42]。

體外培養(yǎng)Müller 細(xì)胞谷氨酸毒性損傷模型，與正常對(duì)照組比較，模型組Müller 細(xì)胞GLAST、GS 蛋白表達(dá)水平降低（P<0.05）；與模型組比較，活血通絡(luò)藥物組GLAST、GS 蛋白表達(dá)升高（P<0.05），并且胞外谷氨酸含量降低（P<0.05）[43]。韓龍輝等[44]建立大鼠RIRI 模型，與模型組比較，活血通絡(luò)藥物組視網(wǎng)膜組織中的凋亡相關(guān)因子活性顯著降低，細(xì)胞凋亡減少，GLAST、GS 蛋白表達(dá)升高，視網(wǎng)膜組織中游離谷氨酸濃度降低，并且取得了更好的電生理檢查結(jié)果。張寧等[45]檢測(cè)兔RIRI 模型玻璃體中的谷氨酸濃度發(fā)現(xiàn)，再灌注后活血通絡(luò)藥物組的玻璃體中谷氨酸濃度顯著低于模型組（P<0.05）。

以上文獻(xiàn)表明，視網(wǎng)膜缺氧損傷時(shí)，GLAST、GS 蛋白表達(dá)水平降低，引起視網(wǎng)膜組織和玻璃體中游離谷氨酸濃度升高，造成RGC 神經(jīng)毒性損傷，細(xì)胞凋亡增加；活血通絡(luò)藥物可上調(diào)GLAST、GS 蛋白表達(dá)，促進(jìn)缺氧視網(wǎng)膜的谷氨酸代謝，降低視網(wǎng)膜組織和玻璃體中的游離谷氨酸濃度，減少RGC 細(xì)胞凋亡，以改善視功能?；钛ńj(luò)藥物能夠促進(jìn)視網(wǎng)膜谷氨酸代謝，具有視覺(jué)保護(hù)作用。

4 總結(jié)

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為缺血性眼病的發(fā)生發(fā)展呈現(xiàn)由氣及血、及絡(luò)的漸進(jìn)規(guī)律，病因雖復(fù)雜多變，但主要病機(jī)不外氣血虧虛、痰瘀互結(jié)、阻滯目絡(luò)、釀生毒邪、損傷目絡(luò)，目絡(luò)瘀阻貫穿其中，虛、瘀、毒、水4 種基本因素相互影響，終致絡(luò)損神傷?；钛ńj(luò)法正是根據(jù)目絡(luò)瘀阻這一核心病機(jī)而確立，臨床辨證施治以活血通絡(luò)方加減治療缺血性眼病，旨在活血化瘀、益氣通絡(luò)，使得目絡(luò)通暢、神機(jī)復(fù)靈。活血通絡(luò)法治療缺血性眼病的作用機(jī)制與改善機(jī)體血液流變學(xué)和微循環(huán)、減輕視網(wǎng)膜氧化應(yīng)激損傷和炎癥反應(yīng)、促進(jìn)視網(wǎng)膜Müller 細(xì)胞水液代謝、減少視網(wǎng)膜谷氨酸毒性損傷等方面有關(guān)，對(duì)缺血性眼病病機(jī)演變過(guò)程中的虛、瘀、毒、水4 種病理因素逐一擊破，從全身整體和眼局部均改善缺血缺氧對(duì)患者視功能的損害，以發(fā)揮視覺(jué)保護(hù)作用，有效提高患者視功能，取得滿意的臨床療效。