呂豐收， 高鳳蘭 ， 王凌霄， 李東豫， 王曉旭

(1.河南醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校病理學(xué)教研室； 2.河南醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，鄭州 451191)

妊娠高血壓疾病是多因素疾病，受各種母體基礎(chǔ)病理狀態(tài)及妊娠期環(huán)境因素的影響。在臨床上，該病患者可呈現(xiàn)進展性變化并可迅速惡化，是嚴重威脅產(chǎn)婦生命安全的產(chǎn)科并發(fā)癥。國內(nèi)外最新研究[1-2]表明，妊娠高血壓綜合征發(fā)病病因可能與母胎免疫平衡失調(diào)、滋養(yǎng)層細胞缺乏等因素有關(guān)。妊娠高血壓綜合征的發(fā)生與血管內(nèi)皮損傷間存在著密不可分的聯(lián)系，血管內(nèi)皮細胞損傷可導(dǎo)致早產(chǎn)、低出生體質(zhì)量等不良出生結(jié)局及圍產(chǎn)兒死亡。林薇等[3]研究顯示，對妊娠高血壓患者補充葉酸及維生素可引發(fā)內(nèi)皮損傷及胎盤血流灌注產(chǎn)生。當(dāng)胎盤排出體外后，妊娠高血壓綜合征的臨床癥狀逐漸減輕，甚至完全消失，所以推測胎盤及臍帶可能為引發(fā)妊娠高血壓綜合征的重要因素。本文探討妊娠高血壓胎盤組織潛在標志物及妊娠高血壓綜合征的可能發(fā)病機制，報道如下。

1 妊娠高血壓概述

妊娠高血壓綜合征簡稱為妊高征，一般在臨床妊娠20周后出現(xiàn)。在臨床上，該病患者收縮壓≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，產(chǎn)后12周后可恢復(fù)正常。一般而言，輕癥患者主要表現(xiàn)為血壓升高、水腫等，而嚴重者可出現(xiàn)抽搐、昏迷等癥狀，若不及時治療可伴有全身多臟器損害，嚴重威脅母嬰健康，甚至引發(fā)孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒出現(xiàn)較高的發(fā)病率和病死率[4-5]。由此，一旦出現(xiàn)以上癥狀，需要盡早到醫(yī)院就診。目前，該病是發(fā)展中國家孕婦和圍產(chǎn)兒死亡的重要原因，也是目前國內(nèi)外臨床工作者和學(xué)者專家研究與防控的重點。有研究[6]顯示，妊娠高血壓在我國發(fā)病率為9.4%～10.4%，國外發(fā)病率為7%～12%。由于妊娠期間高血壓引發(fā)因素較多，但其病情緩急不同，可呈現(xiàn)進展性變化并可迅速惡化?？梢?，早期篩查、早期診斷與治療對患者預(yù)后具有十分重要意義。

2 妊娠高血壓胎盤組織潛在標志物及可能機制

現(xiàn)階段，醫(yī)生根據(jù)患者的病史、臨床表現(xiàn)及輔助檢查做出判斷，并根據(jù)病情嚴重程度進行個體化治療。為提高該病的治療效果，預(yù)防此病的發(fā)生，需要加強對該病的篩查診斷。目前，關(guān)于妊娠高血壓患者胎盤組織潛在標志物及可能機制研究較多，張晨等[7]研究明確指出，妊娠高血壓患者胎盤中的潛在標志物與患者發(fā)病有關(guān)。對于胎盤中潛在標志物是指血清學(xué)細胞因子、前白蛋白、相關(guān)血漿蛋白及胰島素樣生長因子等，這些因子參與妊娠高血壓疾病整個發(fā)生發(fā)展過程。在臨床上，對該病患者診斷胎盤組織潛在標志物水平檢測與分析后，可為早期診斷與治療提供幫助。鑒于此，以下從臨床上常見的潛在標志物進行探討分析總結(jié)，為相關(guān)研究提供參考與幫助。

2.1 妊娠高血壓患者胎盤中IL-1、VCAM-1及Endoglin的表達 白細胞介素-1(IL-1)屬于白細胞介素的一種，是具有炎癥功能的細胞因子，由血管內(nèi)皮細胞、單核細胞及B淋巴細胞等分泌產(chǎn)生，主要分為白細胞介素-1α(IL-1α)與白細胞介素-1β(IL-1β)兩種分子形式。血管細胞黏附因子-1(VCAM-1)歸屬于免疫蛋白超家族，又稱為CD106，可廣泛分布于細胞因子活化的上皮細胞、內(nèi)皮細胞表面等，在IL-1、白細胞介素-6(IL-6)等作用下誘導(dǎo)表達，并通過單核細胞、T細胞及NK細胞表面的抗原-4(VLA-4)結(jié)合，參與患者炎癥反應(yīng)與免疫過程中，以此促使細胞黏附與進一步發(fā)生遷移。而內(nèi)皮糖蛋白(Endoglin)又稱為CD105，是內(nèi)皮細胞增殖的相關(guān)標志物，主要表達于血管內(nèi)皮細胞中，可在胎盤合體滋養(yǎng)表面、愈合中的傷口等血管生成的組織內(nèi)皮細胞中具有較高的特異性。以上各細胞因子均在不同程度上參與妊高征的發(fā)生。苑衛(wèi)欣[8]研究指出，IL-1β表達于胎盤絨毛的合體滋養(yǎng)細胞的細胞漿中，隨著患者病情的進展與加重，IL-1β在胎盤中的表達將逐漸增加。VCAM-1不僅參與妊高征的血管內(nèi)皮損傷過程，且與該病患者胎盤淺著床有關(guān)。而Endoglin參與妊高征整個過程中，且隨患者病情加重患者的胎盤Endoglin表達水平將會升高。LL-1、VCAM-1及Endoglin共同參與血管內(nèi)皮細胞損傷，共同參與妊高征發(fā)生發(fā)展過程中，可作為臨床篩查鑒別的相關(guān)指標，為臨床治療提供參考。

2.2 妊娠高血壓患者胎盤中miR-206、HLA-G及GATA-3的表達 血漿miR-206最早從骨骼肌中發(fā)現(xiàn)，是miRNA的重要成員之一，其可參與人體中細胞增殖、組織器官的生長等一系列生物學(xué)過程中。國內(nèi)在妊娠高血壓疾病中對miR-206的報道研究較少，劉琦芳[9]研究中指出，血清和胎盤組織中miR-206表達與妊娠高血壓疾病具有相關(guān)性。人類白細胞抗原-G(HLA-G)是重要的免疫耐受因子之一，組織分布比較嚴格且具有一定的限制性。而GATA是基因啟動子中的一段保守序列，其蛋白是重要的轉(zhuǎn)錄因子，可有效抑制T細胞發(fā)育與激活、干擾素信號通路與白細胞激素，可調(diào)節(jié)T細胞發(fā)育過程，同時能夠激活白細胞介素-4(IL-4)的表達，對白細胞介素-5(IL-5)與白細胞介素-13(IL-13)水平起到調(diào)控作用，以此維持T細胞穩(wěn)定性。陳亞玲等[10]研究中指出，miR-206表達水平可檢測患者是否存在妊娠高血壓，其參與了疾病的發(fā)病過程，可作為臨床治療的新靶點。HLA-G在胎盤組織中呈梯度表達，也就是說距離母體越近，相對的HLA-G水平表達量越高，其可以對早產(chǎn)、胎盤早剖等不良妊娠結(jié)局做出反應(yīng)。HLA-G含量降低，患者浸潤功能受損，由此引發(fā)疾病的發(fā)生。而轉(zhuǎn)錄因子GATA-3在產(chǎn)婦胎盤組織中的表達水平與患者的體質(zhì)指數(shù)、慢性高血壓病史等因素有關(guān)，但與患者年齡、是否多胎妊娠因素?zé)o關(guān)，其在妊高征中的表達呈現(xiàn)正相關(guān)關(guān)系。可見，miR-206、HLA-G及GATA-3可作為臨床妊娠高血壓疾病檢測診斷指標，給臨床治療提供一些理論指導(dǎo)。

2.3 妊娠高血壓病患者胎盤組織中IGF-Ⅱ、IGFBP-1及抵抗素的表達 人胰島素樣生長因素-Ⅱ(IGF-Ⅱ)是滋養(yǎng)層擴展的主要促進因素之一，屬于單肽類物質(zhì)，可刺激蛋白質(zhì)、糖原等代謝工作，有效抑制脂肪降解，并促進細胞的增殖與分化。而胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-1(IGFBP-1)是一種25 kDa的蛋白質(zhì)，屬于促生長因子(IGF)結(jié)合蛋白家族一員，具有自分泌、旁分泌及內(nèi)分泌作用。而抵抗素可能是肥胖和胰島素抵抗之間的重要鏈接，其在脂肪細胞、單核細胞中進行表達，同時促炎細胞因子可提升人單核細胞中抵抗素的表達，因而抵抗素可作為效應(yīng)因子，對調(diào)節(jié)胰島素具有重要作用。田甜等[11]研究指出，在妊娠高血壓病患者胎盤組織中IGF-Ⅱ可以提升滋養(yǎng)細胞浸潤、侵入，繼而促進胎盤的著床。而IGFBP-1水平異常表達可誘導(dǎo)產(chǎn)婦妊高征并發(fā)癥發(fā)生。此外，IGFBP-1水平的升高會影響處于流離狀態(tài)的IGF-Ⅱ水平發(fā)生下降，由此兩者之間表達呈現(xiàn)負相關(guān)關(guān)系。而抵抗素與妊娠高血壓疾病患者發(fā)病存在相關(guān)性，由于抵抗素可促使母體血管內(nèi)皮發(fā)生損傷，而IGF-Ⅱ、IGFBP-1水平表達會對孕婦機體造成反射性影響，間接導(dǎo)致細胞滋養(yǎng)細胞的入侵能力下降?？梢哉f，妊娠高血壓患者與自身病情與IGF-Ⅱ、IGFBP-1及抵抗素密切相關(guān)，可作為臨床檢測指標，但三種因子之間是否有關(guān)需要進一步研究。李認認等[12]研究指出，妊娠高血壓疾病嚴重程度與患者臍血和胎盤組織中HSP27呈高表達可能存在相關(guān)性,提示熱休克蛋白27(HSP-27)或許參與該疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中，對患者治療后需要進行護理，囑咐患者適度鍛煉，合理安排休息時間，并注意飲食健康，以此保證妊娠患者的身心健康，減少再次妊娠發(fā)病的危險性。

綜上所述，妊娠高血壓疾病是指妊娠與血壓升高并存的疾病，其對產(chǎn)婦與胎兒生命均產(chǎn)生危害。目前，妊娠高血壓疾病的發(fā)病機制仍不十分明確。近年來，大家普遍認為妊高征患者隨著胎盤娩出、妊娠的終止，妊娠高血壓疾病癥狀隨之消失。因此推測胎盤在妊娠高血壓疾病的發(fā)病機制中起重要作用，妊娠高血壓疾病胎盤因素的研究越來越多。目前，許多研究者開始在胎盤中的生物標記物中監(jiān)測妊高征的發(fā)生及進展，然而，這些生物標記物的特異性及可預(yù)測性不高，由此在臨床應(yīng)用與推廣受到一定影響。本研究從血清學(xué)細胞因子、相關(guān)血漿蛋白及胰島素樣生長因子等方面進行研究，這些因子參與妊高征發(fā)生發(fā)展過程，可作為妊高征檢測篩查的相關(guān)指標，為臨床診斷與治療提供理論參考。