楊雪琴 鄒長武

肺癌是最常見的惡性腫瘤，發(fā)病率和死亡人數(shù)均居于第一位[1]。肺癌可分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌兩大類，其中非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占80%～85%。分子生物醫(yī)學(xué)及技術(shù)的發(fā)展促進(jìn)了對NSCLC分子水平的深入認(rèn)識，明確了一些重要的致癌位點(diǎn)及生物分子，針對致癌位點(diǎn)的靶向治療已成為肺癌綜合治療中重要的治療方式之一。在NSCLC的主要生物分子中，表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)是研究得最廣泛、最深入的分子之一。除造血系統(tǒng)外，EGFR幾乎存在于人體的所有組織中。EGFR與配體結(jié)合后通過特定的信號通路發(fā)生級聯(lián)效應(yīng)，最終影響細(xì)胞的增殖、生存、分化、移動和黏附[2]。研究顯示,EGFR的異常表達(dá)、突變及其配體表達(dá)異?？梢源龠M(jìn)腫瘤細(xì)胞的分化、增殖、粘附、侵襲和轉(zhuǎn)移，促進(jìn)腫瘤組織的血管生成，抑制細(xì)胞的凋亡[2]。在NSCLC、頭頸部惡性腫瘤、消化道惡性腫瘤、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌及前列腺癌中都有EGFR的過度表達(dá)[3]。本文對EGFR在NSCLC的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 EGFR的生物學(xué)特性

EGFR是由C-erbB1基因編碼的具有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜受體[4]。靶細(xì)胞膜上的EGFR與配體表皮生長因子(Epidermal growth,EGF)結(jié)合后出現(xiàn)相關(guān)的生物學(xué)效應(yīng)，它們的結(jié)合親和力高，表現(xiàn)出溫度及時(shí)間依賴性、飽和性和可逆性[5]。EGFR家族，又稱ErbB家族，目前已知有4個(gè)成員，即：EGFR/ErbB1/HER1、ErbB2/HER2/Neu、ErbB3/HER3和 ErbB4/HER4，該家族四個(gè)成員的主要結(jié)構(gòu)及生物學(xué)特性相似[6,7]。該家族受體有3個(gè)功能不同的結(jié)構(gòu)域[8]：細(xì)胞外區(qū)、跨膜區(qū)、細(xì)胞內(nèi)區(qū)。細(xì)胞外區(qū)是配體結(jié)合區(qū)，進(jìn)一步細(xì)分為L1、CR1、L2和CR2 四個(gè)亞結(jié)構(gòu)區(qū)。其中，L1與L2亞結(jié)構(gòu)區(qū)含有較多的亮氨酸，呈β螺旋樣折疊結(jié)構(gòu)，CR1和CR2亞結(jié)構(gòu)區(qū)則含有豐富的半胱氨酸，該四個(gè)亞結(jié)構(gòu)區(qū)呈L1-CR1-L2-CR2形式排列?？缒^(qū)是由氨基酸殘基構(gòu)成的α螺旋樣結(jié)構(gòu)的疏水區(qū)域，與細(xì)胞內(nèi)區(qū)和細(xì)胞外區(qū)相連，該區(qū)主要是將受體錨定在細(xì)胞膜上。細(xì)胞內(nèi)區(qū)包括胞內(nèi)近膜區(qū)、酪氨酸激酶區(qū)和C末端區(qū)3個(gè)亞結(jié)構(gòu)區(qū)，是激活細(xì)胞內(nèi)下游分子而發(fā)生級聯(lián)反應(yīng)的效應(yīng)區(qū)域。細(xì)胞內(nèi)近膜區(qū)主要是由蛋白激酶C與有絲分裂原激活蛋白激酶發(fā)揮效應(yīng)的負(fù)反饋區(qū)；酪氨酸蛋白激酶區(qū)是ErbB受體高度保守區(qū)，含有SH1結(jié)合位點(diǎn)，在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖及分化中，酪氨酸激酶起著非常重要的作用； C末端區(qū)含有5個(gè)自身磷酸化位點(diǎn)、SH2和磷酸酪氨酸結(jié)合位點(diǎn)。在ErbB家族中HER2 缺乏結(jié)合配體的區(qū)域，而HER3 胞內(nèi)酪氨酸激酶的活性低，這二個(gè)成員主要通過與ErbB家族中其它成員形成異源二聚體而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)[9]。

EGFR基因定位于7p12-13 ，全長約118 kb，分子量170 kDa，由28個(gè)外顯子組成，編碼含有1 210個(gè)氨基酸殘基的前體多肽，切掉N末端的24個(gè)氨基酸構(gòu)成的信號序列成為含有1 186個(gè)氨基酸的成熟EGFR。胞外區(qū)氨基酸621個(gè)，跨膜區(qū)氨基酸23個(gè)，胞內(nèi)酪氨酸激酶活性區(qū)氨基酸542。EGFR可結(jié)合的配體除了EGF外，還可與轉(zhuǎn)化生長因子-α、肝素結(jié)合EGF樣生長因子、B細(xì)胞生長因子、表皮調(diào)節(jié)素、雙調(diào)蛋白[10]等配體結(jié)合。EGFR與配體結(jié)合活化后可與其他成員形成二聚體結(jié)構(gòu)，常優(yōu)先結(jié)合 HER2 組成的功能較強(qiáng)的異二聚體。EGFR與配體結(jié)合后首先觸發(fā)特定酪氨酸殘基進(jìn)行自身磷酸化，然后啟動一系列級聯(lián)反應(yīng)，將信號傳至核內(nèi)，進(jìn)行細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，在細(xì)胞的分化、增殖及遷移等活動中發(fā)揮重要的生物學(xué)效應(yīng)。

目前已知人類 ErbB家族主要有下列幾條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[11]：第一條是RAS-RAF-MEK-MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路(Ras/Raf/mitogen-activated protein kinasepathway,Ras/MAPK)，主要介導(dǎo)細(xì)胞的增殖、分化、侵襲與轉(zhuǎn)移；第二條是PI3K/AKT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路(phosphatidylinositol 3-kinase/AKTpathway,PI3K/AKT)，主要作用是激活抗凋亡的級聯(lián)信號；第三條是STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路(signal transducers and activators of transcription pathway,STAT),主要調(diào)節(jié)免疫、介導(dǎo)癌細(xì)胞的的增殖與侵襲，這些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)揮各自作用，在促進(jìn)轉(zhuǎn)錄激活、細(xì)胞增殖、有絲分裂、抗凋亡、侵襲及轉(zhuǎn)移等方面起重要作用。

2 EGFR在非小細(xì)胞肺癌中的基因突變

EGFR是NSCLC的重要驅(qū)動因子之一，當(dāng)EGFR激酶域的編碼基因發(fā)生突變時(shí)會引起受體激酶活性增加，因此EGFR基因突變又被稱為EGFR激活突變。EGFR激酶域編碼基因位于18～24號外顯子，研究發(fā)現(xiàn)NSCLC患者EGFR突變主要出現(xiàn)于18～21號外顯子[12]。

2.1 常見基因突變 EGFR基因突變最常見于19號和21號外顯子[13]，19號外顯子缺失突變(delE746-A750)，發(fā)生率為45%左右；21號外顯子的點(diǎn)突變(L858R)，發(fā)生率為40%～45%，在NSCLC所有EGFR突變中，這兩種突變類型占90%左右，故被稱為EGFR經(jīng)典突變或EGFR常見基因突變，且已有的研究結(jié)果表明，這兩種突變都會引起酪氨酸激酶域的激活，而酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)能有效抑制EGFR相關(guān)的酪氨酸激酶活性及細(xì)胞內(nèi)的磷酸化過程，抑制下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制腫瘤的生長及轉(zhuǎn)移，因此這兩種突變又常被稱為EGFR敏感突變[14]。

2.2 罕見基因突變 除了上述EGFR經(jīng)典突變之外，其它EGFR突變類型因突變發(fā)生率較低，則被稱為EGFR不常見突變或EGFR罕見突變[15]，主要包括18號外顯子突變(G719X突變、E709X突變)、19號外顯子非經(jīng)典突變(插入突變和 D761Y點(diǎn)突變)、 20號外顯子突變(T790M點(diǎn)突變、S768I點(diǎn)突變、20號外顯子插入突變)、21號外顯子非經(jīng)典突變(L861Q點(diǎn)突變)等。

2.2.1 18號外顯子突變:EGFR 18號外顯子突變屬于非經(jīng)典突變，約占所有NSCLC EGFR突變的3%～4%。18號外顯子突變主要表現(xiàn)為點(diǎn)突變和缺失/插入突變，點(diǎn)突變包括G719X(G719A/G719S/G719C/G719D)和E709X(E709A/E709G/E709K/E709V)點(diǎn)突變。G719X點(diǎn)突變是18外顯子突變中最常見的突變類型，占EGFR不常見基因突變的20%左右，僅次于20號外顯子插入突變，占NSCLC EGFR突變的1.5%～3%。G719X點(diǎn)突變可以單獨(dú)發(fā)生，也可以與S768I或L819Q點(diǎn)突變組成復(fù)合突變[4]。

E709突變由缺失突變(delE709_T710insD)和E709X點(diǎn)突變組成。E709X突變中E709K最常見。E709X點(diǎn)突變占所有EGFR突變的比例<0.5%[16]；缺失突變主要是指delE709_T710insD突變，是18號外顯子缺失突變中最為常見的一種類型，約占總EGFR突變的0.16%[17]。

2.2.2 19號外顯子非經(jīng)典突變:19號外顯子非經(jīng)典突變主要包括插入突變和點(diǎn)突變。19號外顯子插入突變主要有I744-K745ins-KIPVAI、K745-E746insVPVAIK、K745-E746insIPVAIK、K745-E746insTPVAIK等基因突變[18]，約占 EGFR突變的0.60%，體外研究結(jié)果表明19號外顯子插入突變對阿法替尼敏感[19]。

19號外顯子點(diǎn)突變主要表現(xiàn)為D761Y點(diǎn)突變，該位點(diǎn)突變少見于原發(fā)，多與 L858R位點(diǎn)突變或19號外顯子缺失突變復(fù)合出現(xiàn)，可出現(xiàn)于未經(jīng)EGFR-TKIs 治 療 的 患 者，也可出現(xiàn)在EGFR-TKIs治療后，是除了T790M突變之外的少見獲得性耐藥突變[20]。

2.2.3 20號外顯子突變:EGFR基因20號外顯子突變屬于非經(jīng)典突變，目前主要有20號外顯子插入突變(Exon 20 insertion,Ex20ins)、T790M點(diǎn)突變、S768I點(diǎn)突變等。其中，Ex20ins是EGFR突變發(fā)生率居第三位的亞型，是EGFR罕見基因突變中發(fā)生率最高的一種，約占EGFR罕見基因突變的30%，而在所有EGFR突變中發(fā)生率為4.8%～12%。

Ex20ins不是一種突變而是一類突變。EGFR基因20號外顯子自 N-端第762位殘基開始，指導(dǎo)編碼該基因第762位至第823位殘基的氨基酸。其中有一段特殊結(jié)構(gòu)功能的C-端序列，即C-螺旋。C-螺旋位于第762位殘基谷氨酸至第766位殘基甲硫氨酸(M766)之間，具有EGFR磷酸化轉(zhuǎn)移活性，對保持整個(gè)EGFR激酶活性具有重要作用。Ex20ins突變表征為在762位點(diǎn)氨基酸和774位點(diǎn)之間聚集的3～21 bp的框內(nèi)插入或重復(fù)[21]，現(xiàn)已報(bào)道有120多種Ex20ins突變亞型，存在地域差異，其中美國報(bào)道的64種Ex20ins 突變亞型中，最常見的為V769_D770insASV(21%)與D770_N77insSVD(20%)[16,22,23]，一項(xiàng)關(guān)于中國肺癌患者Ex20ins突變類型的研究結(jié)果與此相一致。Ex20ins突變位點(diǎn)、序列、長度具有多樣性，這可能是Ex20ins突變患者對EGFR-TKIs的敏感性顯示出高度異質(zhì)的原因。通過對Ex20ins突變研究，p.A763_Y764insFQEA突變證實(shí)與EGFR-TKI敏感相關(guān)；p.A763_Y764insLQEA 突變可能與EGFR-TKI治療敏感性相關(guān)[4]。

T790M點(diǎn)突變是指EGFR 20號外顯子第790位點(diǎn)上的蘇氨酸(T)被蛋氨酸(M)所取代而發(fā)生蛋白構(gòu)象改變，增強(qiáng)了ATP與EGFR-TK結(jié)合域的親和力,導(dǎo)致EGFR-TKI難以阻斷信號通路，進(jìn)而失去對癌細(xì)胞殺傷力而出現(xiàn)耐藥和病情進(jìn)展。

原發(fā)性T790M突變由少數(shù)原發(fā)性T790M陽性細(xì)胞克隆產(chǎn)生，發(fā)生率約占所有EGFR突變的3%[24]，原發(fā)性T790M 突變可能與家族性肺癌的易感性相關(guān)。此外，T790M 突變還可以是起初無T790M突變的細(xì)胞在EGFR-TKI治療后進(jìn)化而來。T790M點(diǎn)突變對第一、二代EGFR-TKIs的敏感性偏低。在第一、二代EGFR-TKIs獲得性耐藥突變中，T790M點(diǎn)突變被認(rèn)為是最常見的突變類型，在TKIs獲得性耐藥的患者中T790M突變發(fā)生率約50%[25]。

S768I突變是發(fā)生在20號外顯子的第768位點(diǎn)的異亮氨酸(I)代替絲氨酸(S)而引起周圍臨近結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，約占所有EGFR突變的2%～3%[19]，該點(diǎn)突變可單獨(dú)發(fā)生，但常與其它EGFR敏感突變同時(shí)出現(xiàn)形成復(fù)合突變。研究表明S768I點(diǎn)突變對第一代TKIs的敏感性略低于經(jīng)典突變，與第一、三代TKIs相比，S768I突變對第二代TKIs阿法替尼(Afatinib)顯示出更高的敏感性[15]。

2.2.4 21號外顯子非經(jīng)典突變:21號外顯子非經(jīng)典突變主要有L861Q點(diǎn)突變。L861Q點(diǎn)突變是21號外顯子第861位點(diǎn)的T被A取代所致，導(dǎo)致亮氨酸變?yōu)楣劝贬h胺，約占總 EGFR 突變的1%。L861Q突變對第一代EGFR-TKIs不如L858R突變敏感，但有研究顯示第二代TKIs阿法替尼[15]和第三代TKIs奧西替尼療效更佳。

2.3 復(fù)合突變 復(fù)合突變是指在NSCLC腫瘤中同時(shí)存在著兩種或兩種以上EGFR位點(diǎn)突變。在所有EGFR突變中，復(fù)合突變占2.75%～14%[16]。EGFR復(fù)合突變存在雙經(jīng)典突變(L858R突變+ delE746-A750突變)、經(jīng)典突變與罕見突變共存(L858R突變或delE746-A750突變+EGFR罕見突變)、不同罕見突變共存(EGFR罕見突變+EGFR罕見突變)三類不同的模式。在復(fù)合突變中，EGFR G719X突變與 EGFR E709X突變檢出率比較高。研究顯示上述三類復(fù)合突變對EGFR-TKIs的敏感性依次由強(qiáng)到弱，大多數(shù)有EGFR復(fù)合突變的NSCLC患者對EGFR-TKIs的敏感性優(yōu)于攜帶單個(gè)EGFR罕見基因突變的NSCLC患者，但攜帶T790M耐藥突變的NSCLC患者預(yù)后普遍比較差[4]。

3 NSCLC中EGFR基因突變相關(guān)靶向藥物

EGFR抑制劑可分為兩大類：靶向于EGFR胞外結(jié)構(gòu)域的單克隆抗體和靶向于細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶的抑制劑。

3.1 靶向于EGFR胞外區(qū)的單克隆抗體 單克隆抗體類藥物主要靶向于EGFR 的胞外區(qū)，通過競爭性抑制配體與EGFR結(jié)合，阻止EGFR進(jìn)一步活化，干擾二聚體形成、自身磷酸化和下游的信號傳遞，起到抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲及腫瘤新生血管的形成。

西妥昔單抗(Cetuximab)，又名愛必妥(Erbitux)，是針對EGFR胞外區(qū)的嵌合型人鼠單克隆抗體。該單抗可競爭性地抑制配體與EGFR結(jié)合，阻斷相關(guān)酶的磷酸化，抑制細(xì)胞生長，誘導(dǎo)凋亡。主要毒副作用為皮疹、腹瀉、惡心、嘔吐。2003年和2004年分別被瑞士和美國FDA批準(zhǔn)為晚期直、結(jié)腸癌三線用藥，2006年又被美國FDA批準(zhǔn)用于局部進(jìn)展期頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的治療。一項(xiàng)Cetuximab 聯(lián)合紫杉醇/卡鉑治療NSCLC的臨床研究結(jié)果顯示Cetuximab 明顯提高了患者的客觀緩解率，而對無進(jìn)展生存影響較小[26]。

3.2 小分子酪氨酸酶抑制劑

3.2.1 第一代EGFR-TKIs：第一代EGFR-TKIs主要有吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、?？颂婺?Icotinib)，是喹唑啉類化合物。

吉非替尼,又名易瑞沙(Iressa)，是EGFR酪氨酸激酶特異性抑制劑，能競爭性、可逆性抑制激酶結(jié)構(gòu)域與ATP的結(jié)合，阻斷腫瘤細(xì)胞增殖和抗凋亡的信號通路，干擾腫瘤生長、轉(zhuǎn)移及血管生成，還可增加腫瘤細(xì)胞凋亡。該制劑于2002年被日本批準(zhǔn)用于治療不可手術(shù)或復(fù)發(fā)的NSCLC，2003年又被美國FDA批準(zhǔn)用于治療經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)含鉑類方案和紫杉醇化療后仍繼續(xù)進(jìn)展的NSCLC患者，是首個(gè)小分子酪氨酸激酶抑制劑[12]。不良反應(yīng)主要為腹瀉、瘙癢、皮膚干燥、皮疹和痤瘡。

Hosomi等[27]開展了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)比較單用吉非替尼治療與吉非替尼聯(lián)合化療(吉非替尼聯(lián)用卡鉑或培美曲塞)的療效及安全性，該研究共納入345例有EGFR基因突變的新診斷的轉(zhuǎn)移性的NSCLC患者，結(jié)果顯示吉非替尼聯(lián)合化療組的客觀緩解率ORR (objective response rate,ORR)值及無進(jìn)展生存PFS(progression-free survival.PFS)值優(yōu)于單用吉非替尼組(均P<0.001)；中位生存期(overall survival,OS)在吉非替尼聯(lián)合化療組顯著長于單用吉非替尼組(50.9 vs 38.8個(gè)月，P=0.021)；治療相關(guān)的3級及以上不良反應(yīng)發(fā)生率在吉非替尼聯(lián)合化療組明顯高于單用吉非替尼組(65.3% vs 31.0%)；吉非替尼聯(lián)合化療組出現(xiàn)與治療相關(guān)的死亡1例，結(jié)論為吉非替尼聯(lián)合化療能延長晚期有EGFR基因突變的未經(jīng)治療的NSCLC患者的PFS，整體OS尚需進(jìn)一步驗(yàn)證，不良反應(yīng)在可接受范圍內(nèi)。

厄洛替尼，又名特羅凱(Tarceva)，是EGFR的特異性ATP競爭性、可逆性抑制劑，厄洛替尼發(fā)揮作用還有選擇性，可選擇性地直接抑制EGFR酪氨酸激酶并減少EGFR的自身磷酸化作用，抑制細(xì)胞生長、促進(jìn)凋亡。該制劑是由Roche、安斯泰來和 Genentech 公司聯(lián)合研發(fā)的可逆性 EGFR抑制劑，于2004年被美國FDA批準(zhǔn)用于晚期或轉(zhuǎn)移的NSCLC的治療和胰腺癌的一線治療。與吉非替尼相比，該藥的靶點(diǎn)親和力雖然較好，但治療窗較窄，很容易發(fā)生由于藥物過量引發(fā)的毒副反應(yīng)，如:呼吸困難、咳嗽、腹瀉、皮疹等[12]。Yang等[28]開展了一項(xiàng) Ⅲ期臨床試驗(yàn)比較厄洛替尼和吉非替尼在有19號或21號外顯子突變的晚期NSCLC患者治療中的療效和安全性，該臨床試驗(yàn)共納入256例患者，厄洛替尼組(150 mg/d，口服)和吉非替尼組(250 mg/d，口服)各128例，2組均給藥直至患者疾病出現(xiàn)進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)，PFS為主要研究終點(diǎn)指標(biāo)。結(jié)果顯示，厄洛替尼與吉非替尼的中位PFS(13.0 vs 10.4個(gè)月，P=0.108)、中位OS(22.9 vs 20.1個(gè)月,P=0.250)、緩解率RR(response rate,RR)(56.3% vs 52.3%，P=0.530)、3～4級不良反應(yīng)(5.4% vs 1.6%,P=0.172)均無顯著差異。在兩藥不良反應(yīng)情況相似的情況下，其療效及安全性在EGFR基因19號或21號外顯子突變的晚期NSCLC患者中無明顯差異。

?？颂婺幔置麆P美納(Conmana)，是我國浙江貝達(dá)藥業(yè)自主研制的小分子EGFR酪氨酸激酶抑制，能特異地、競爭性地結(jié)合在EGFR酪氨酸激酶功能部位，抑制其活性，阻礙其下游信號傳導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移及凋亡，還可抑制腫瘤血管生成。2011年 6月被國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)用于化療失敗的晚期 NSCLC[29]。主要不良反應(yīng)為腹瀉、皮疹、ALT和(或)AST升高、惡心。

3.2.2 第二代EGFR-TKIs:第二代EGFR-TKIs為不可逆的 ErbB 家族抑制劑，最常見藥物就是阿法替尼、達(dá)克替尼(Dacomitinib)。

阿法替尼，又名吉泰瑞(Gilotrif)，是首個(gè)不可逆 ErbB 家族阻滯劑，作用點(diǎn)廣泛，可作用于包括EGFR在內(nèi)的整個(gè)ErbB 家族。第一代EGFR-TKIs具有可逆性，而阿法替尼的不同之處在于是不可逆的與所有由EGFR、ErbB2 、ErbB3 和 ErbB4 組成的同源或異源二聚體結(jié)合，阻斷下游信號通路，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長目的[15,19]。主要不良反應(yīng)有皮疹、腹瀉、腎損傷、甲溝炎、口腔炎等。

Park等[30]開展了一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對照的2B期臨床試驗(yàn)比較阿法替尼與吉非替尼的療效和安全性，該研究納入了319例有EGFR常見基因突變(外顯子19 缺失或 L858R)的ⅢB期或Ⅳ期初治NSCLC患者，159例接受阿法替尼(40 mg/d，口服)，160例接受吉非替尼(250mg/d,口服)直到疾病進(jìn)展。中位隨訪時(shí)間 27.3個(gè)月，阿法替尼和吉非替尼的中位PFS分別為 11 vs 10.9 個(gè)月(P=0.017)。3度及4度不良反應(yīng)腹瀉、皮損、口腔炎在阿法替尼組發(fā)生率高于吉非替尼組。阿法替尼組無轉(zhuǎn)氨酶升高，而吉非替尼組轉(zhuǎn)氨酶升高率為9%。與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)阿法替尼組是11%，吉非替尼組是4%。吉非替尼組有1例患者死于藥物相關(guān)的肝腎功能衰竭。

攜帶有EGFR基因突變的NSCLC患者在一線治療使用EGFR抑制劑(第一代EGFR抑制劑和阿法替尼)后出現(xiàn)1～1.5年的持續(xù)緩解期，之后出現(xiàn)治療抵抗的患者可檢出T790M基因突變。Tamiya等[31]開展一項(xiàng)多中心的回顧性研究，比較了第一代EGFR-TKI耐藥后用奧西替尼(第一代EGFR-TKI組)和阿法替尼使用耐藥后使用奧西替尼(阿法替尼組)的療效差異，共納入111例存在EGFR基因突變的NSCLC患者，結(jié)果表明阿法替尼組的ORR(82.9% vs 53.9%，P=0.0065)、疾病控制率(disease control rate，DCR)(91.4% vs.71.1%P=0.032)、中位 PFS (15.6 vs.8.9個(gè)月,P=0.195)均顯著高于第一代EGFR-TKI組，結(jié)論是對出現(xiàn)T790M陽性突變的NSCLC患者在使用阿法替尼再使用奧西替尼比使用第一代EGFR-TKI耐藥后使用奧西替尼療效更佳，可作為一種臨床治療選擇。

達(dá)克替尼，又名多澤潤(Vizimpro)，能抑制包括 EGFR/HER1、HER2和HER4在內(nèi)的 ErbB 蛋白家族的活性，2018年9月FDA 批準(zhǔn)達(dá)克替尼用于攜帶EGFR基因第19號外顯子缺失或21號外顯子L858R點(diǎn)突變的晚期NSCLC患者的一線治療。Ramalingam等[32]開展的一項(xiàng)研究比較了達(dá)克替尼與厄洛替尼治療NSCLC患者的療效，研究納入了121例EGFR基因突變的NSCLC患者，達(dá)克替尼組與厄洛替尼組中位PFS(14.6 vs 9.6個(gè)月，P=0.146)、中位OS(26.6 vs 23.2 個(gè)月，P=0.265)無顯著差異，但達(dá)克替尼組的腹瀉與黏膜炎發(fā)生率更高。該研究結(jié)論為達(dá)克替尼對 EGFR 敏感突變晚期 NSCLC 療效與厄洛替尼相似或更好，同時(shí)還顯示出 EGFR 19 外顯子缺失用達(dá)克替尼療效更好。主要不良反應(yīng)主要是腹瀉、甲溝炎、皮疹和黏膜炎。

3.2.3 第三代EGFR-TKIs:第三代EGFR-TKIs主要有奧西替尼(Osimertinib)和奧莫替尼(Olmutinib)，為不可逆的EGFR抑制劑。

奧西替尼，又名泰瑞沙(Tagrisso)，分子代碼為AZD9291，由阿斯利康公司生產(chǎn)上市，屬單苯胺基嘧啶化合物，是一種有效的不可逆 EGFR抑制劑。該藥通過與EGFR激酶的 ATP 結(jié)合位點(diǎn)中的半胱氨酸-797殘基形成不可逆共價(jià)鍵而產(chǎn)生作用。該靶向藥可選擇性地作用于EGFR，包括攜帶有20號外顯子T790M突變陽性的細(xì)胞系，而對野生型 EGFR作用較弱[33]。2015年FDA批準(zhǔn)奧西替尼可用于治療攜帶EGFR 20號外顯子T790M突變陽性的NSCLC患者，若出現(xiàn)EGFR C797S 突變就會引起患者對AZD9291耐藥。Ramalingam等[34]開展了臨床試驗(yàn)對比了奧西替尼與第一代 EGFR-TKI 作為晚期 NSCLC一線治療效果，該研究納入556例未經(jīng)治療的攜帶有EGFR基因19號外顯子缺失或 L858R突變的晚期NSCLC患者，按1∶1比率分配患者，奧西替尼組279例(80 mg/d，po)和第一代EGFR-TKIs組277例(吉非替尼250 mg/d，po，或者厄洛替尼150 mg/d，po)。接受奧西替尼治療的患者的生存期OS明顯長于接受一代 EGFR-TKIs 的患者(38.6 個(gè)月 vs.31.8 個(gè)月，P=0.046),3級及以上的不良反應(yīng)在奧西替尼組為42%，第一代EGFR-TKIs組為47%，兩種方案安全性相似。Wu等[35]開展了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)對比研究了奧西替尼(80 mg，口服)與安慰劑在ⅠB期至ⅢA 期的攜帶有EGFR突變陽性NSCLC患者的療效，顯示奧西替尼顯著改善了無進(jìn)展生存期PFS(P<0.001)。Mok等[36]開展了一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)比較奧西替尼與聯(lián)合化療(鉑類藥物+培美曲塞)的療效及安全性的差異，該研究共納入419例在一線EGFR-TKI治療發(fā)生疾病進(jìn)展的T790M陽性突變晚期NSCLC患者，279 例NSCLC患者接受奧西替尼治療，140例接受聯(lián)合化療(鉑類藥物+培美曲塞)，結(jié)果表明奧西替尼組中位PFS(10.1 vs.4.4個(gè)月,P<0.001)、ORR(71% vs 31%,P<0.001) 明顯高于聯(lián)合化療組，在144例發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的NSCLC患者中，奧西替尼組的中位PFS長于聯(lián)合化療組 (8.5 vs.4.2個(gè)月)，奧西替尼3級及以上的不良反應(yīng)低于聯(lián)合化療組 (23% vs 47%)，顯示出奧希替尼具有更好的生存獲益以及對中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的NSCLC有更好的抑制作用。鑒于奧西替尼的優(yōu)良效果，2019年8月，國家藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)奧西替尼用于一線治療 EGFR 突變的晚期NSCLC患者。目前奧西替尼作為 EGFR 突變陽性的晚期或轉(zhuǎn)移性 NSCLC患者一線系統(tǒng)治療中優(yōu)先選擇的方案。其主要不良反應(yīng)為腹瀉、惡心、食欲下降及皮疹等。

奧莫替尼，分子代碼HM61713，具有噻吩并[3]嘧啶結(jié)構(gòu)[37]，是一種選擇性、不可逆性EGFR-TKIs，能與EGFR激酶區(qū)附近的半胱氨酸殘基共價(jià)結(jié)合而產(chǎn)生抗腫瘤作用，于2016年6月在韓國上市，用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性 EGFR 基因20號外顯子T790M突變陽性的NSCLC患者。主要不良反應(yīng)包括腹瀉、惡心、皮疹和瘙癢。

3.2.4 第四代EGFR-TKIs:第三代 EGFR-TKIs奧西替尼對20號外顯子 T790M突變陽性的患者產(chǎn)生很好的療效,但一些患者在用藥不足一年后出現(xiàn)疾病進(jìn)展。C797S點(diǎn)突變是指EGFR 20號外顯子797位點(diǎn)上半胱氨酸被絲氨酸取代,破壞C797與EGFR-TKIs共價(jià)結(jié)合，導(dǎo)致對奧希替尼耐藥。該點(diǎn)位突變被認(rèn)為是第三代EGFR-TKIs獲得性耐藥的主要機(jī)制。在C797S、Del19或 L858R 和 T790M 突變存在的情況下,出現(xiàn) EGFR-TKIs抵抗。一種新型的基于噻唑酰胺結(jié)構(gòu)的EGFR別構(gòu)抑制劑已被篩選出來[38]，目前在開發(fā)試驗(yàn)階段的第四代EGFR抑制劑主要有EAI045和JBJ-04-125-02。

EA1045 是第1個(gè)針對EGFR基因20號外顯子T790M 突變及 C797S 突變的EGFR別構(gòu)抑制劑，但單藥抑制作用不佳，在鼠肺癌模型中，EA1045聯(lián)合西妥昔單抗可使腫瘤緩解；研究還顯示 EA1045 聯(lián)合西妥昔單抗對EGFR基因L858R/T790M突變有明顯作用，對Del19/T790M無抑制作用[32]。

JBJ-04-125-02是在EAI045基礎(chǔ)上開發(fā)的小分子變構(gòu)抑制劑[39]。JBJ-04-125-02對EGFR Del19/T790M/C797S突變無效，但對EGFR L858/T790M/C797S突變有抑制活性，而且毒性比EAI045小得多。

3.3 聯(lián)合用藥 隨著靶向藥物治療后耐藥的出現(xiàn)，新型的靶向藥物及用藥模式一直在探尋。EGFR-TKIs與其它靶向藥物的聯(lián)合用藥越來越多地進(jìn)入人們視野。Saito等[40]開展了在Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究貝伐單抗(Bevacizumab)聯(lián)合厄洛替尼的療效安全性，發(fā)布的中期生存分析結(jié)果顯示，貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼相比厄洛替尼單藥治療可顯著改善中位 PFS(16.9個(gè)月vs.13.3個(gè)月，P=0.016)。最常見的3-4級不良反應(yīng)是皮疹，2組的發(fā)生率均為21%，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率在貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼與厄洛替尼單藥治療組分別為(8% vs 4%) ，2021 年新版《NCCN 非小細(xì)胞肺癌臨床診治指南》在系統(tǒng)性治療前或治療中發(fā)現(xiàn) EGFR 突變陽性的非鱗狀細(xì)胞肺癌患者的可選治療方案中，將厄洛替尼+貝伐單抗由 2B 級提升為2A級推薦。

綜上所述，NSCLC是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域需要攻克的難點(diǎn)之一。EGFR在NSCLC中的生物學(xué)特性、臨床預(yù)測與治療方面有著重要的價(jià)值，針對EGFR基因突變及靶向藥物的研究一直是醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)。但是，目前臨床上在應(yīng)用EGFR-TKIs制劑治療過程中遇到諸多問題亟待解決，如，不同的EGFR基因突變對于不同 TKI 的敏感性不同，臨床上需要精確檢測基因突變類型，為每種突變選擇最合適的TKI；并且隨著EGFR基因的不斷突變,EGFR-TKIs出現(xiàn)耐藥的機(jī)制復(fù)雜需要多角度多層次研究；EGFR靶向藥物使用的遠(yuǎn)期毒副作用還需要臨床觀察；使用EGFR-TKIs嚴(yán)重不良反應(yīng)的預(yù)防方案需要探尋；罕見EGFR基因突變的臨床數(shù)據(jù)收集及臨床試驗(yàn)的開展也需要系統(tǒng)進(jìn)行。隨著新型免疫治療來臨的時(shí)代，在罕見基因突變中已有免疫治療顯示出療效，各類罕見EGFR基因突變的NSCLC患者應(yīng)用免疫治療療效的臨床觀察及預(yù)測標(biāo)志物，以及多元化聯(lián)合用藥的臨床療效與安全性等，都有待更深入細(xì)致的研究。