王健 廖燚 袁鋒

骨質(zhì)疏松癥是骨骼代謝最常見的疾病，約有1/2的女性和1/5的男性預(yù)期會(huì)在一生中經(jīng)歷一次骨質(zhì)疏松性骨折[1]。女性一生的骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)病率和死亡率很高，其髖部骨折死亡的風(fēng)險(xiǎn)大致相當(dāng)于乳腺癌。由于這些嚴(yán)重的臨床后果，骨質(zhì)疏松癥的診斷、治療和監(jiān)測(cè)至關(guān)重要。在這方面的主要挑戰(zhàn)是骨質(zhì)疏松在出現(xiàn)骨折前無癥狀；對(duì)于其臨床診斷和后續(xù)治療主要依靠放射學(xué)，并根據(jù)臨床病史和人口學(xué)的情況對(duì)有風(fēng)險(xiǎn)的患者進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)[2]。骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制是破骨細(xì)胞吸收骨骼的能力與成骨細(xì)胞形成骨骼的能力不平衡造成的，這種失衡多發(fā)生于具備骨質(zhì)疏松癥的臨床風(fēng)險(xiǎn)因素的患者中。這些危險(xiǎn)因素包括更年期婦女、高齡、糖皮質(zhì)激素的使用以及其他內(nèi)分泌疾病如甲狀腺功能亢進(jìn)或甲狀旁腺功能亢進(jìn)，或其他慢性全身性炎癥。雖然放射學(xué)檢測(cè)技術(shù)仍然是診斷骨質(zhì)疏松癥的主要手段，但其已被證明只能預(yù)測(cè)一部分骨折風(fēng)險(xiǎn)[1,2]。此外，放射學(xué)檢測(cè)的骨量變化可能滯后人們希望可以發(fā)現(xiàn)骨骼生理變化數(shù)月甚至落后1年[3]。由于骨質(zhì)疏松癥直接來自于成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的數(shù)量及其活動(dòng)變化的結(jié)果，隨之而來的是這些細(xì)胞活性的生物標(biāo)志物反映了當(dāng)前的骨轉(zhuǎn)換水平，這就是骨代謝標(biāo)志物(bone turnover marker，BTM)。他們可能還會(huì)提供對(duì)總骨量的放射學(xué)評(píng)估以外的其他信息，這是因?yàn)楣琴|(zhì)疏松的患者在低的骨轉(zhuǎn)換水平具有與高的骨轉(zhuǎn)換水平不相同的生物物理特性和骨折的風(fēng)險(xiǎn)。

1 骨代謝標(biāo)志物分骨形成標(biāo)志物及骨吸收標(biāo)志物

首先可以歸類為反映骨骼吸收的指標(biāo)及形成的指標(biāo)，然后進(jìn)一步分類為進(jìn)入骨吸收或形成過程中釋放的基質(zhì)產(chǎn)物或以破骨細(xì)胞或成骨細(xì)胞的數(shù)量或活性相稱的水平直接分泌到循環(huán)中的細(xì)胞產(chǎn)物(圖1)。

1.1 I型C端和N端端肽膠原 I型膠原蛋白是最豐富的蛋白質(zhì)成分。骨的I型C端和N端端肽膠原蛋白(CTX和NTX)都是I型片段來自三肽的端肽區(qū)域的膠原蛋白成熟膠原蛋白末端附近的部分破骨細(xì)胞吸收

圖1 骨代謝標(biāo)志物產(chǎn)生及其在骨量評(píng)價(jià)中作用

過程中裂解端肽。在骨質(zhì)，它們釋放進(jìn)入循環(huán)速率與骨吸收活性成正比。CTX是組織蛋白酶K介導(dǎo)的骨吸收的特定產(chǎn)物，代表了組織蛋白酶K對(duì)骨的直接代謝導(dǎo)致CTX釋放，但不是替代骨分解代謝酶，例如基質(zhì)金屬蛋白酶teinases[4]。相反，另一個(gè)BTM，I型C末端交聯(lián)的端肽基質(zhì)金屬蛋白酶釋放膠原蛋白(ICTP)或胰蛋白酶也是骨骼消化的產(chǎn)物。ICTP對(duì)骨吸收的反映，在實(shí)質(zhì)性的骨腫瘤中的響應(yīng)速度比在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥要更加靈敏中。但是，ICTP因?yàn)樗荒苁謩?dòng)RIA，因此他的臨床應(yīng)用受到限制，因此在此不再贅述。

雖然α1型膠原肽鏈與α2型膠原肽鏈交織在一起，NTX檢測(cè)也可以識(shí)別α2型膠原鏈的N端端肽的肽鏈。值得注意的是，CTX八肽還包含一個(gè)從新合成形式逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)楫悩?gòu)化和種族化的天冬氨酰(CTX)隨時(shí)間變化為的異構(gòu)形式。到期到交聯(lián)形成賴氨酸的存在CTX肽，它們以單體形式存在(αCTX和βCTX)和二聚體(α-αCTX，α-βCTX，和β-βCTX)。αCTX相對(duì)于βCTX可以提供有關(guān)膠原蛋白沉積與吸收之間的效能，但還需要進(jìn)一步驗(yàn)證才能確定該比率的潛在臨床效用[5]。CTX分析可以顯示出不同程度的αCTX和βCTX和各種CTX二聚體，其中大多數(shù)CrossLaps認(rèn)可的檢測(cè)方法主要是β-βCTX，而Alpha CTX分析可以識(shí)別α-αCTX。

通常，CTX和NTX分析顯示出大致相似的臨床效用和測(cè)試特征[6]。CTX和NTX足夠小，可以腎臟清除，因此血清/血漿和尿液的樣本都可以用來檢測(cè)。在臨床實(shí)踐中，CTX最常在血清中進(jìn)行分析，而NTX通常在尿液中運(yùn)行。盡管許多參考實(shí)驗(yàn)室都可以使用血清NTX測(cè)定，但檢查樣本選擇尿液相對(duì)于血清對(duì)于NTX來說在抗吸收治療方面顯示出較小的變化[7]。

1.2 吡啶啉和脫氧吡啶啉 骨骼中的I型膠原蛋白顯示出廣泛的網(wǎng)絡(luò)共價(jià)交聯(lián)有助于評(píng)估骨骼的整體生物力學(xué)特性。吡啶啉(PYD)和脫氧吡啶并啉(DPD)是特定的交聯(lián)PYD在端肽區(qū)域中賴氨酸或羥賴氨酸殘基之間的結(jié)構(gòu)性膠原蛋白中形成，在膠原蛋白三螺旋中具有特定位點(diǎn)具有2種形式，由3個(gè)羥基賴氨酸殘基形成的羥基糖基PYD和衍生自1個(gè)賴氨酸和2個(gè)羥基賴氨酸殘基。羥賴氨酸是由賴氨酰羥化酶[賴氨酸原膠原，2-氧戊二酸5-雙加氧酶1(PLOD1)]的作用形成，在Ⅵ型Ehlers-Danlos綜合征中有缺陷。因此，在Ⅵ型Ehlers-Danlos綜合征可降低羥基賴氨酸PYD與賴氨?；鵓YD的比例，用作診斷Ⅵ型的輔助證據(jù)埃勒斯-丹羅斯綜合征[8]。而PYD位于DPD主要在骨骼中發(fā)現(xiàn)，包括骨骼和軟骨在內(nèi)，因此被認(rèn)為可以成為骨轉(zhuǎn)換的更具體標(biāo)志。PYD和DPD在骨骼吸收后釋放，隨后通過腎臟清除[9]。尿液中約有30%～50%的PYD是以游離形式存在，其余與肽結(jié)合或更大的蛋白質(zhì)復(fù)合物[10]。自由物種是假設(shè)是從骨骼釋放后肽結(jié)合的PYD的代謝形成的[11]。PYD具體是通過HPLC檢測(cè)其天然熒光定量或通過ELISA檢測(cè)，取決于與游離總和酸水解是否進(jìn)行分析以及分析肽結(jié)合的片段[12]。

1.3 Ⅰ型N和C末端前肽膠原 成骨細(xì)胞分泌Ⅰ型膠原蛋白為完整分子包含N和C端前肽隨后在細(xì)胞外空間分裂。因此，Ⅰ型膠原的N和C末端前肽(PINP和PICP)水平是成骨細(xì)胞的Ⅰ型膠原蛋白分泌的標(biāo)志物。PINP和PICP作為分析物具有都相似特性，但是PINP已得到更廣泛的研究，因此將成為此處考慮的重點(diǎn)。PINP最初是作為Ⅰ型膠原蛋白的3條蛋白質(zhì)鏈中的前肽并隨后轉(zhuǎn)化為單體形式循環(huán)。因此，化驗(yàn)可同時(shí)測(cè)量單體和三聚體PINP(總PINP)或僅測(cè)量三聚體PINP(完整PINP)。三聚體PINP通過清除劑受體的攝取被清除，而單體PINP主要在腎臟清除。因此，完整而完整的PINP顯示良好與健康對(duì)照的相關(guān)性，血液透析患者的總PINP濃度大大增加是由于單體PINP的清除受損[13]。

1.4 骨特異性堿性磷酸酶 測(cè)量總堿性磷酸酶(ALP)水平可以通過酶活性可以顯示出骨重塑活動(dòng)的程度，尤其是在骨轉(zhuǎn)換嚴(yán)重紊亂的情況下，例如骨Paget病，在這種情況下，總ALP的效用因總代表4種ALP基因產(chǎn)物的ALP活性[堿性磷酸酶、腸(ALPI)，堿性磷酸酶、肝/骨/腎(ALPL)，堿性磷酸酶、胎盤(ALPP)，堿性磷酸酶、胎盤像2(ALPPL2)]。堿性磷酸酶的每一種亞型對(duì)標(biāo)不同的組織特異性疾病過程的反應(yīng)。其中，只有骨骼特異性ALPL基因的亞型反映了骨合成代謝活性，因?yàn)樗晒羌?xì)胞以特定方式直接釋放到循環(huán)中與數(shù)量和微分狀態(tài)成比例[14]。歷史上有很多確定同工型特異性ALP水平的方法或?yàn)榱吮O(jiān)測(cè)骨代謝活性，目前優(yōu)選使用特異性識(shí)別骨特異性ALP(骨ALP)的免疫測(cè)定法。重要的是，當(dāng)前可用于骨ALP的免疫測(cè)定法未顯示出完全的特異性，仍顯示出與肝臟ALP的一定程度的交叉反應(yīng)性。因此，骨ALP增加需謹(jǐn)慎解釋，需關(guān)注患有肝病的患者血脂水平。骨ALP表達(dá)是在間充質(zhì)祖細(xì)胞分化成骨細(xì)胞的早期獲得的，骨ALP本身是天然的焦磷酸礦化抑制劑，如因突變導(dǎo)致的佝僂病樣的低磷血癥患者潛在的嚴(yán)重骨骼疾病不適于使用ALPL檢測(cè)。

1.5 骨鈣素 骨鈣素(OC)是49個(gè)氨基酸，與鈣結(jié)合最成熟的成骨細(xì)胞分泌的多肽骨骼中發(fā)現(xiàn)豐富的非膠原蛋白。OC有最近重新引起人們的廣泛關(guān)注是因?yàn)榛A(chǔ)和翻譯骨骼生物學(xué)的發(fā)現(xiàn)，因?yàn)樗勺鳛楣窃醇に仄鹱饔茫绊懩行陨?，葡萄糖穩(wěn)態(tài)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)直接影響的行為以及肌肉在小鼠中的功能[15-17]。成骨細(xì)胞分泌的大多數(shù)OC被摻入有機(jī)基質(zhì)中，后來骨化成骨頭，但是有一小部分被分泌出來進(jìn)入流通。因此，OC被廣泛認(rèn)為是骨形成標(biāo)記，實(shí)際上，OC濃度與直接測(cè)量骨骼有關(guān)通過組織形態(tài)計(jì)量學(xué)形成[18]。但是，OC摻入有機(jī)骨基質(zhì)中的部分在破骨細(xì)胞吸收過程中可被釋放。因此，骨吸收可直接影響血清OC濃度，盡管這種作用的實(shí)際意義尚不清楚。OC還含有3種谷氨酸(氨基酸13、17和20)經(jīng)歷了維生素K依賴的羧基化，增加OC對(duì)羥基磷灰石的親和力[19]。與此一致依賴于維生素K的翻譯后加工，用維生素K拮抗劑(如華法令)治療，會(huì)增加未羧基化或羧基化OC的相對(duì)量，并可能降低血清總OC濃度[20]。一部分OC隨后經(jīng)歷脫羧，只有未羧化的OC能夠調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)[21]。臨床應(yīng)用一直很感興趣測(cè)量未羧基化的OC，具有尚未作為臨床檢測(cè)方法實(shí)施研究環(huán)境。

值得注意的是，由于OC不穩(wěn)定，用于OC測(cè)量的樣品具有特殊的收集和運(yùn)輸要求。建議將樣品保持在4℃附近，并在收集后4 h內(nèi)進(jìn)行處理。始終觀察到樣品溶血以減少OC，可能是通過提高OC降解水平而達(dá)到的。OC的這種不穩(wěn)定性主要是不穩(wěn)定的6-氨基、酸性C端序列的特性，分析缺少該序列的更穩(wěn)定的片段，即N-Mid-OC片段(第1～43位氨基酸)已在臨床上發(fā)現(xiàn)了實(shí)用性完整OC的測(cè)量[22]。

2 測(cè)量BTM中的分析前因素

只要BTM提供了對(duì)骨轉(zhuǎn)換的綜合系統(tǒng)性測(cè)量，影響因素的分析前因素收集時(shí)的骨轉(zhuǎn)換會(huì)影響他們的濃度。這些預(yù)分析因素可以分為可控因素，例如季節(jié)性或晝夜變化，以及不可控因素，包括人口統(tǒng)計(jì)變量，例如年齡和性別。骨吸收之間可控因素，顯示顯著晝夜節(jié)律變化，血清CTX，NTX和OC濃度在凌晨至午夜之間達(dá)到峰值(23點(diǎn))[23]。這個(gè)晝夜節(jié)律大多數(shù)BTM通常都能觀察到這種作用CTX在晝夜節(jié)律變化中顯示出最高幅度[24]。此外，絕經(jīng)前女性耦合程度表現(xiàn)出最大的差異的季節(jié)變化發(fā)生骨重塑的峰值在冬季[25]。餐后骨吸收水平下降，這也是導(dǎo)致骨吸收增加的重要原因。CTX在清晨產(chǎn)生，這通常是每天禁食時(shí)間最長的時(shí)間。餐后骨骼重塑下降由于胃腸激素的作用，例如胰高血糖素樣肽2，會(huì)減少骨吸收[26]。因此，建議早上在空腹時(shí)抽血測(cè)量血清CTX，以增加測(cè)量的準(zhǔn)確性。骨形成標(biāo)記似乎較少受這些因素影響[27]。觀察到運(yùn)動(dòng)會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)BTM濃度的急劇變化，因此建議您進(jìn)行運(yùn)動(dòng)抽樣前要避免48 h[28]。吸煙習(xí)慣、較低的BMI也會(huì)影響到基礎(chǔ)的BTM濃度[29]。骨轉(zhuǎn)換率也隨著月經(jīng)周期而變化，在月經(jīng)的中后期增加，卵泡期和黃體中期下降[30]。因此，絕經(jīng)前女性的理想做法是在月經(jīng)周期的卵泡期獲得在BTM濃度中一致的基線。

除了這些影響骨轉(zhuǎn)換的因素之外，影響B(tài)TM清除率的患者因素也將影響測(cè)量結(jié)果。最值得注意的是，CTX，NTX，單體PINP和OC顯示出腎臟清除率的功能，并且會(huì)隨著腎功能不全通常會(huì)增加[34]?？咕剖崴嵝粤姿崦?TRAP)，一種破骨細(xì)胞分泌的酶，與骨吸收活動(dòng)有關(guān)，是少數(shù)幾個(gè)不通過腎臟清除的分解代謝的BTM之一，因此可以在腎功能不全的患者中使用。但是，與CTX或NTX相比，預(yù)測(cè)斷裂骨折風(fēng)險(xiǎn)的一般能力較差，限制了TRAP分析的實(shí)用性[32]。專門測(cè)量破骨細(xì)胞衍生的TRAP同工型TRAP5b，而不是所有血清TRAP活性[33]。對(duì)于合成代謝BTM，骨ALP不通過腎臟清除，在腎功能不全的情況，可能會(huì)改善這些局限性[34]。大多數(shù)BTM是存在于非骨骼組織的Ⅰ型膠原中或其他涉及基質(zhì)重塑的疾病過程的組織，例如全身性硬化癥，充血性心力衰竭，或擴(kuò)張型心肌病已顯示出增加BTM濃度[35-37]。人口因素是不可控制的BTM中的分析前變異。20多歲和30多歲的男人通常比女性顯示較高的BTM基礎(chǔ)濃度[38,39]。但是，在50歲以后，情況正好相反，因?yàn)殡S年齡增長女性的基線水平顯示出更快的吸收，最可能與更年期過渡相關(guān)[40]。作為BTM濃度反映可用的骨重塑的表面總面積和在這些部位中相對(duì)重塑活性，年輕人相對(duì)更多的BTM基線濃度是因?yàn)槠涔趋蕾|(zhì)量的更大。在成長中的孩子大大提高了形成和吸收標(biāo)記物可以被檢出，與身高變化呈現(xiàn)正相關(guān)性，在青春期達(dá)到頂峰[41]。與DPD相比，CTX或NTX的青春期高峰更為明顯，可以觀察到DPD濃度增加直到青春期未出現(xiàn)下降[42]。成年后，BTM在此期間傾向于保持較低的基礎(chǔ)水平，直到女性絕經(jīng)后其濃度增加。這些人口統(tǒng)計(jì)因素對(duì)BTM的影響水平突出了產(chǎn)生參考的挑戰(zhàn)是年齡和性別類別之間的間隔，尤其是BTM的許多標(biāo)準(zhǔn)基于年輕女性形成。人口因素對(duì)骨代謝的影響的研究較少，包括男性、兒童的可用數(shù)據(jù)較少，無法用于建立參考依據(jù)[43]。在確定骨骼質(zhì)量時(shí)最常用的雙能X射線吸收法(DXA)，通常主要是比較患者的值不是參考的年齡和性別匹配的參考區(qū)間(稱為Z得分)，而是引用性別匹配的是與健康的年輕人參考區(qū)間(T評(píng)分)。理由是骨量決定骨折風(fēng)險(xiǎn)的因素，而不是看患者的骨量是否在參考年齡的骨量范圍內(nèi)。類似的考慮也可能會(huì)擴(kuò)展到BTM標(biāo)記，因?yàn)橛腥私ㄗh35～45歲女性參考間隔從各個(gè)年齡段的BTM中的相對(duì)最低點(diǎn)得出[29]。

3 BTM的應(yīng)用

大多數(shù)骨質(zhì)疏松性骨折不發(fā)生在骨礦物質(zhì)密度(BMD)測(cè)試為骨質(zhì)疏松的個(gè)體中，而是發(fā)生在骨量減少的患者中。骨質(zhì)疏松癥患者(DXA的BMD T評(píng)分1～2.5掃描)的個(gè)人骨折風(fēng)險(xiǎn)低于骨質(zhì)疏松癥患者(T評(píng)分2.5)，骨量減少的患者的數(shù)量較大，這意味著大多數(shù)骨折將在骨量減少的人群中發(fā)生[44]。

因此，由于骨折發(fā)生率相對(duì)較低，然而可能發(fā)病的人群卻又比較巨大，因而迫切輔助工具預(yù)測(cè)骨折風(fēng)險(xiǎn)以及識(shí)別最能從骨質(zhì)疏松癥藥物治療中受益的人。解決此問題的一種方法是應(yīng)用先進(jìn)的射線照相技術(shù)，例如DXA衍生的小梁骨評(píng)分和高分辨率外周定量計(jì)算機(jī)斷層掃描，以提供更多的風(fēng)險(xiǎn)分層數(shù)據(jù)[45,46]。BTM的測(cè)量方法已被研究為另一種解決此問題的潛在方法。在這里，我們將總結(jié)BTM在臨床骨質(zhì)疏松癥管理中的效用，主要集中在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。

3.1 使用BTM預(yù)測(cè)骨丟失 由于在體內(nèi)測(cè)量總骨量反映了活動(dòng)的破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞這些細(xì)胞譜系的活性的平衡，更年期期間的骨的流失迅速增加[47]。由于骨吸收和形成是通常相伴的，成骨細(xì)胞活動(dòng)指數(shù)增加通常伴隨著破骨細(xì)胞的骨吸收的增加。多項(xiàng)研究調(diào)查了BTM，更年期狀態(tài)和伴隨的破骨細(xì)胞引起的骨質(zhì)流失?？傮w而言，雖然建立了絕經(jīng)前BTM水平與隨后的骨質(zhì)流失明確的關(guān)系，老年女性的BTM水平與隨后的骨質(zhì)流失之間的關(guān)聯(lián)明顯較少。因此，合理的認(rèn)識(shí)明顯改變的BTM水平與老年人的骨質(zhì)的加速流失是比較合理的[2]。

目前，大多數(shù)女性在絕經(jīng)期還沒有系統(tǒng)地經(jīng)過骨質(zhì)疏松的篩查。因此，納入常規(guī)監(jiān)測(cè)BTM進(jìn)入臨床實(shí)踐以識(shí)別“骨質(zhì)流失”，他們可能會(huì)繼續(xù)發(fā)展成骨質(zhì)疏松癥，這提出了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。在評(píng)估此類篩查的有效性和成本效益的前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)缺乏的情況下，目前不建議使用BTM作為一項(xiàng)公共衛(wèi)生措施以識(shí)別患者快速骨質(zhì)流失的風(fēng)險(xiǎn)[48]。

一種增加BTM實(shí)用性的方法預(yù)測(cè)骨丟失是基于以下觀察，骨量反映了骨形成的數(shù)量減去吸收的數(shù)量。因此，理想情況下，骨形成和骨吸收BTM將是合并成一個(gè)反映凈骨量的丟失，將BTM測(cè)量值與骨組織的改變聯(lián)系起來是一個(gè)挑戰(zhàn)，骨平衡指數(shù)是解決這一問題的創(chuàng)造性方法，并基于回歸確定相對(duì)患者隊(duì)列中OC與尿液NTX的含量骨量穩(wěn)定。然后，對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估相對(duì)于此回歸標(biāo)準(zhǔn)來確定是否NTX相對(duì)于OC的數(shù)量高于或低于預(yù)期對(duì)應(yīng)于穩(wěn)定骨量的量。初步驗(yàn)證表明，骨平衡指數(shù)可能是預(yù)測(cè)骨質(zhì)流失的有用方法，但是，需要進(jìn)行研究以進(jìn)一步了解該方法的適用性[49]。

3.2 使用BTM預(yù)測(cè)骨折風(fēng)險(xiǎn) 鑒于骨密度不能完全預(yù)測(cè)骨折的風(fēng)險(xiǎn)，已經(jīng)進(jìn)行了許多研究來確定相伴的BTM濃度與隨后的骨折風(fēng)險(xiǎn)。明顯地，必須區(qū)分的是BTM預(yù)測(cè)骨丟失和骨折的能力的不同，如上所述，他們具有預(yù)測(cè)骨折風(fēng)險(xiǎn)的能力，由于人口統(tǒng)計(jì)學(xué)，臨床和骨骼微體系結(jié)構(gòu)因素的不同，在給定的整體骨量水平下，因?yàn)榛颊叩墓钦埏L(fēng)險(xiǎn)可能明顯不同?？傮w而言，前瞻性研究分析骨形成標(biāo)記與后續(xù)骨形成標(biāo)記之間的關(guān)系骨折風(fēng)險(xiǎn)未能顯示出明顯的合成代謝效用的BTM[2]。

相反，多個(gè)研究表明，骨骼標(biāo)志物的增加吸收可預(yù)測(cè)隨后的脆性骨折[50]。有趣的是，初次測(cè)定后5年，在長期隨訪研究中未檢測(cè)到這種關(guān)聯(lián)增加骨吸收標(biāo)記與骨折風(fēng)險(xiǎn)的增加[51]。值得注意的是，合并癥可能會(huì)改變BTM與BMD測(cè)量之間的關(guān)系以預(yù)測(cè)骨折風(fēng)險(xiǎn)。如研究最多的例子之一，BMD測(cè)量低估了糖尿病患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)[52]。因此，如何最好地應(yīng)用BTM進(jìn)行估算糖尿病患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)積極進(jìn)一步研究。盡管這些發(fā)現(xiàn)將重吸收性BTM的濃度增加和骨折風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)系在一起，但幾乎沒有數(shù)據(jù)關(guān)于這種測(cè)量在日常中的實(shí)用性臨床實(shí)踐。ROC分析未能證明低BMD和高BMD相結(jié)合BTM檢測(cè)到的女性發(fā)生骨折風(fēng)險(xiǎn)的風(fēng)險(xiǎn)比低風(fēng)險(xiǎn)高[53]。

總之，在所有人群中，雖然BTM是流行病學(xué)家研究骨折風(fēng)險(xiǎn)的強(qiáng)大工具，目前的證據(jù)不足以建議其常規(guī)使用來識(shí)別患者中誰將從骨質(zhì)疏松癥藥物聯(lián)合療法中獲得最佳利益。但是，應(yīng)該區(qū)分患有“繼發(fā)性”骨質(zhì)流失的患者，例如甲狀旁腺功能亢進(jìn)，甲狀腺功能亢進(jìn)，維生素D缺乏和超蛋白血癥，因?yàn)锽TM可能在這些方面區(qū)分出高風(fēng)險(xiǎn)的患者亞群。此外，由于未滿足降低發(fā)病率和死亡率的臨床需求，正在積極推動(dòng)骨質(zhì)疏松性骨折的研究來最好地將BTM應(yīng)用于日常監(jiān)控骨折風(fēng)險(xiǎn)，BTM在該領(lǐng)域的新應(yīng)用將來可能會(huì)出現(xiàn)。見圖2。

圖2 BTM預(yù)測(cè)骨折的價(jià)值

3.3 使用BTM監(jiān)測(cè)骨質(zhì)疏松癥 與BTM用于確定有快速骨丟失風(fēng)險(xiǎn)患者的作用有限相反，將BTM應(yīng)用于指導(dǎo)骨質(zhì)疏松癥的治療具有更大的效用。BTM響應(yīng)的變化模式治療方法已有很好的描述，這些變化已經(jīng)用于預(yù)測(cè)骨密度的增加和減少骨折風(fēng)險(xiǎn)的治療效果。

3.4 治療效果 抗吸收劑直接抑制骨質(zhì)破骨細(xì)胞的骨吸收，在骨吸收標(biāo)記中，因此導(dǎo)致相對(duì)較快的減少抑制程度。骨吸收隨每種抗吸收劑的不同而不同，具體取決于劑量和作用機(jī)制。這種抑制骨吸收導(dǎo)致骨減少由于連接破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞活性的生理機(jī)制，形成標(biāo)記。作為其中的一些破骨細(xì)胞直接介導(dǎo)偶聯(lián)作用，破骨細(xì)胞是抑制破骨細(xì)胞吸收能力同時(shí)保留破骨細(xì)胞的抗吸收劑，與減少破骨細(xì)胞的藥物相比，對(duì)骨形成的影響較小。例如，組織蛋白酶K的抑制劑(屬于傳統(tǒng)的抗吸收劑)可降低CTX的水平[54]。但是，作為組織蛋白酶K的抑制劑卻沒有影響破骨細(xì)胞的數(shù)量，現(xiàn)有的破骨細(xì)胞仍然能夠刺激成骨細(xì)胞的募集和分化。因此，使用鈣蛋白酶K抑制劑的骨形成標(biāo)志物的減少少于雙膦酸鹽和地諾單抗可以阻止破骨細(xì)胞分化或殺死活性破骨細(xì)胞的減少[55,56]。破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞之間的這種聯(lián)系可以也有相反的作用，焦油使成骨細(xì)胞影響破骨細(xì)胞對(duì)骨的吸收。重組人甲狀旁腺激素(PTH)1-34(特立帕肽)的典型特征是合成代謝劑，導(dǎo)致骨骼的骨化和吸收標(biāo)記物增加[54]?？褂不貑慰寺】贵w，一種正在研究的合成代謝藥物，還導(dǎo)致骨的劑量依賴性增加形成標(biāo)記，但與特立帕肽不同，血清CTX降低[57]。

4 臨床結(jié)果

骨質(zhì)疏松癥治療開始后早期的BTM預(yù)測(cè)BMD變化。特立帕肽誘導(dǎo)后的第18個(gè)月和第24個(gè)月的脊柱和髖部BMD變化與基線濃度PINP與正相關(guān)[58,59]。應(yīng)用特立帕肽后PINP在第1個(gè)月和第3個(gè)月的早期增加是脊柱骨密度增加1～2年的預(yù)測(cè)因素[58,60]。同樣，BTM的早期減少可以預(yù)測(cè)長期應(yīng)用雙膦酸鹽和地諾單抗相關(guān)(2～3年)BMD升高[61,62]。此外，BTM的早期變化也與使用一些抗吸收劑可降低骨折風(fēng)險(xiǎn)[63-69]。例如，在骨折干預(yù)試驗(yàn)(FIT)的事后分析中，血清的減少更多PINP，骨ALP和CTX與阿侖膦酸鹽治療以減少脊柱和臀部有關(guān)骨折[67]。同樣，尿液中的CTX和尿液中的NTX與利塞膦酸鹽的發(fā)生相關(guān)減少脊柱骨折[61,63]。在多重雷洛昔芬(MORE)試驗(yàn)的結(jié)果，OC的變化預(yù)測(cè)的脊柱骨折風(fēng)險(xiǎn)降低效果優(yōu)于骨密度變化[68]。

每年1次-關(guān)鍵性骨折試驗(yàn)(HORIZON-PFT)研究在健康結(jié)果中觀察到PINP和唑來膦酸的關(guān)系相似，而唑來膦酸的發(fā)生率降低[69]。最后，在停用后監(jiān)控血漿中的BTM水平或變化，這種療法在臨床上將會(huì)有價(jià)值。超過5年無治療間隔的參與者骨折干預(yù)期間平均接受了5年的阿侖膦酸鹽治療建立了BTM與骨折風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，在長期骨折干預(yù)試驗(yàn)中擴(kuò)展(FLEX)試驗(yàn)，CTX、PINP和骨骼的水平擴(kuò)展開始時(shí)的ALP不能預(yù)測(cè)骨丟失[70]。此外，骨骼ALP和停藥后的尿液NTX不能預(yù)測(cè)骨折發(fā)生率[71]。使唑來膦酸用3年的安慰劑進(jìn)入試驗(yàn)時(shí)的血清的PINP濃度不能預(yù)測(cè)椎體形態(tài)或接受過3次治療的參與者的非椎骨骨折[72]。總之，將BTM與骨質(zhì)疏松癥治療結(jié)合使用仍然限于研究用途，尚未標(biāo)準(zhǔn)化用于臨床。但是，能夠及早發(fā)現(xiàn)BTM與骨骼密度掃描相比，骨骼的變化仍然非?？扇〉摹TM的臨床使用可能受到先前討論的測(cè)定方法的分析變異性的限制，并且骨質(zhì)疏松癥的護(hù)理對(duì)BTM的未來發(fā)展影響很大。

骨質(zhì)疏松癥的患者可以應(yīng)用BTM進(jìn)行于診斷和管理。首先，許多生理因素和疾病因素等混雜因素可能影響B(tài)TM的檢測(cè)結(jié)果，需積極的排除這些因素來更好的應(yīng)用BTM。其次，BTM結(jié)合骨密度的檢查結(jié)果所得出骨平衡指數(shù)可以預(yù)測(cè)臨床骨折風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)仔細(xì)選擇適應(yīng)癥來提高預(yù)測(cè)的效能上。后期的研究需在影響B(tài)TM檢測(cè)結(jié)果的混雜因素及其預(yù)測(cè)骨折風(fēng)險(xiǎn)的適應(yīng)癥的進(jìn)一步，最終將BTM在臨床更加精準(zhǔn)的應(yīng)用，提高骨質(zhì)疏松癥及相關(guān)骨折的治療結(jié)果。