張帥帥，王霜，李鈺嬋，楊淑梅

(西安醫(yī)學(xué)院，陜西 西安 710068)

0 引言

自2019年底新型冠狀病毒肺炎爆發(fā)以來，低劑量CT篩查新型冠狀病毒肺炎患者的同時(shí)，大規(guī)模人群低劑量CT篩查中偶然發(fā)現(xiàn)大量肺結(jié)節(jié)患者及肺癌患者，部分肺結(jié)節(jié)是早期肺癌，這使得肺結(jié)節(jié)患者的管理變得至關(guān)重要[1]。我國具有較高的吸煙率，是肺癌患病率最高的國家之一[2]。肺癌是癌癥死亡的主要原因，并且大多數(shù)患者確診時(shí)多屬于肺癌晚期，具有嚴(yán)重的不良預(yù)后。對個(gè)人和家庭來說，肺癌的高發(fā)病率和死亡率是一種沉重的精神負(fù)擔(dān)；對社會(huì)及國家而言，肺癌的高發(fā)病率和死亡率是一種沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3]。肺結(jié)節(jié)通常是在胸部低劑量CT篩查中偶然發(fā)現(xiàn)，在篩查試驗(yàn)中約有20%～50%的患者報(bào)告了肺結(jié)節(jié)，大部分肺結(jié)節(jié)為良性結(jié)節(jié)，但部分肺結(jié)節(jié)為早期肺癌，早期肺癌的發(fā)現(xiàn)為患者最佳的有效治療提供了可能[4]。相比之下，及時(shí)診斷惡性結(jié)節(jié)是獲得更好預(yù)后的機(jī)會(huì)，其中包括治愈?？傮w來說，肺結(jié)節(jié)患者發(fā)生肺癌的風(fēng)險(xiǎn)約為1%，但這種風(fēng)險(xiǎn)根據(jù)結(jié)節(jié)和患者特點(diǎn)有明顯不同，與肺結(jié)節(jié)和患者自身的特征有關(guān)[5,6]。肺結(jié)節(jié)的大小、倍增時(shí)間及形態(tài)特征是決定肺結(jié)節(jié)患者預(yù)后的決定因素[7,8]。肺結(jié)節(jié)的早期評估和及時(shí)診治是決定肺癌患者預(yù)后最為重要的因素，可以明顯降低肺癌患者的死亡率[9,10]。同時(shí)，肺結(jié)節(jié)的科學(xué)評估有利于減少因過度隨訪帶來的電離輻射損害及良性結(jié)節(jié)的過度手術(shù)切除所帶來的傷害。同時(shí)，肺結(jié)節(jié)也是患者焦慮的重要來源，肺結(jié)節(jié)的科學(xué)合理的評估可減輕患者的焦慮，所以對肺結(jié)節(jié)患者的早期科學(xué)合理的評估變得尤為重要[11]。

1 肺結(jié)節(jié)

1.1 肺結(jié)節(jié)的定義及分類

肺結(jié)節(jié)是指影像學(xué)中直徑≤3cm的類圓形或局灶性的肺部高密度影像，其發(fā)病率約為20%～50%[4]。肺結(jié)節(jié)按數(shù)量可分為：單個(gè)結(jié)節(jié)稱為孤立性肺結(jié)節(jié)，孤立性肺結(jié)節(jié)大多數(shù)是良性結(jié)節(jié)，不一定需要治療，總體惡性腫瘤的發(fā)生率約為2%～23%[12]。孤立性肺結(jié)節(jié)患者的預(yù)后取決于自身的特征，如結(jié)節(jié)的大小、結(jié)節(jié)的外部特征(比如毛刺征、胸膜凹陷征、血管集束征等)、患者的危險(xiǎn)因素等，具有多種危險(xiǎn)因素和影像學(xué)惡性特征的患者預(yù)后較差[13]；胸部低劑量CT掃描發(fā)現(xiàn)≥2個(gè)肺結(jié)節(jié)稱為多發(fā)性肺結(jié)節(jié)；根據(jù)結(jié)節(jié)大小可分為：直徑＜5mm的肺結(jié)節(jié)稱為微小結(jié)節(jié)、直徑5～10mm稱為小結(jié)節(jié)；根據(jù)肺結(jié)節(jié)的密度可分為：密度可分為實(shí)性結(jié)節(jié)和亞實(shí)性結(jié)節(jié)。實(shí)性肺結(jié)節(jié)是指肺內(nèi)圓形或類圓形密度增高影密度足以掩蓋其中走行的血管和支氣管影；亞實(shí)性肺結(jié)節(jié)：包括純磨玻璃結(jié)節(jié)(pure groundclass nodule，pGGN)、部分實(shí)性結(jié)節(jié)(part solid nodule，PSN)，純磨玻璃結(jié)節(jié)是指肺內(nèi)圓形或類圓形密度增高影密度不足以掩蓋其中走行的血管和支氣管影，部分實(shí)性結(jié)節(jié)鑒于二者之間[14]。

1.2 肺結(jié)節(jié)的病因

引起肺結(jié)節(jié)的常見病因有：(1)惡性疾病：肺癌、類癌、轉(zhuǎn)移癌等；(2)良性疾?。哄e(cuò)構(gòu)瘤、肉芽腫、類風(fēng)濕結(jié)節(jié)、動(dòng)靜脈畸形、淀粉樣變性、感染(包括結(jié)核分枝桿菌及真菌)、肺內(nèi)淋巴結(jié)等[15]。

2 肺結(jié)節(jié)的最新研究

2.1 Fleischner指南

Freshner最新指南主要適用于偶然發(fā)現(xiàn)的肺結(jié)節(jié)，通過合理的肺結(jié)節(jié)管理可以減少不必要的隨訪檢查。隨訪內(nèi)容包括：最小隨訪閾值時(shí)間、結(jié)節(jié)的準(zhǔn)確測量、結(jié)節(jié)的形態(tài)特征、亞實(shí)性成分的識別、結(jié)節(jié)的生長情況以及患者風(fēng)險(xiǎn)因素的評估[16]。該指南增加了實(shí)體結(jié)節(jié)隨訪的最小閾值大小，建議的隨訪以時(shí)間范圍表示。此外，患者的風(fēng)險(xiǎn)因素和偏好是影響肺結(jié)節(jié)管理的重要因素[7]。

肺結(jié)節(jié)有很高的發(fā)病率，常常是被偶然發(fā)現(xiàn)[17]。研究發(fā)現(xiàn)，健康成年人群和肺癌篩查人群中的患病率約為25%-51%，其中近1/4的人在低劑量胸部CT中發(fā)現(xiàn)有1～6個(gè)結(jié)節(jié)[7,18]。雖然肺結(jié)節(jié)具有很高的患病率，但大多數(shù)人罹患癌的可能性很低[7]。Fleischner最新指南建議用于管理＞35歲患者偶然發(fā)現(xiàn)的結(jié)節(jié)，排除特定的高危人群。其中包括：≤35歲的患者、已確診惡性腫瘤的患者、免疫功能缺陷的患者、肺癌篩查的人群。30歲前接受癌癥診斷的終生風(fēng)險(xiǎn)約為1%，40歲前為2%[19]。因此，年齡在35歲或35歲以下的人被認(rèn)為惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)較低，在這一群體中偶然發(fā)現(xiàn)的肺結(jié)節(jié)的治療應(yīng)個(gè)體化。在這些個(gè)體中，肺結(jié)核的可能性遠(yuǎn)高于癌癥的可能性。因此，通常不需要對偶然發(fā)現(xiàn)＜ 6mm的結(jié)節(jié)進(jìn)行常規(guī)隨訪。在已知惡性腫瘤的患者中，肺部是實(shí)體瘤最容易轉(zhuǎn)移的部位，偶然發(fā)現(xiàn)的肺結(jié)節(jié)是癌癥的可能性高于普通人群[20]。因此，對這類患者的治療應(yīng)根據(jù)腫瘤的具體危險(xiǎn)因素和生物學(xué)行為進(jìn)行個(gè)體化。影像和臨床檢查目的在于排除或確認(rèn)肺轉(zhuǎn)移的可能性，較短的影像隨訪間隔和侵入性操作在管理中更受重視[21]。在免疫缺陷的患者中，無論免疫抑制的潛在原因如何，該群體機(jī)會(huì)性肺部感染的風(fēng)險(xiǎn)較高。低劑量CT在診斷免疫功能低下患者的機(jī)會(huì)性感染中發(fā)揮重要的作用，其中包括肺結(jié)核和真菌。肺癌篩查人群中，當(dāng)前和以前吸煙者進(jìn)行低劑量胸部CT肺癌篩查時(shí)，由于篩查項(xiàng)目中的患者在12個(gè)月后再次進(jìn)行年度篩查，即使篩查結(jié)果為陰性，并且由于其高風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)和相對無合并癥，肺癌篩查項(xiàng)目中的患者與偶然發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)的患者的管理方式不同。因此，肺癌篩查項(xiàng)目中的患者被排除在Fleischner協(xié)會(huì)提出的偶發(fā)結(jié)節(jié)管理指南之外[22]。

2.2 歐洲聯(lián)盟立場聲明指南

歐洲關(guān)于肺癌篩查的立場聲明指南主要適用于篩查環(huán)境發(fā)現(xiàn)的肺結(jié)節(jié)，適用于低劑量CT肺癌篩查和肺結(jié)節(jié)的早期檢測。該指南指出，低劑量CT肺癌篩查可以提高患者的生存率[23]。研究表明，與胸部x線相比，低劑量CT可以提高肺癌生存率約20%；可降低全因死亡率約6.7%[9]。NELSON研究表明，肺結(jié)節(jié)在基線體積＜100mm3或直徑＜5mm時(shí)不會(huì)增加惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)[5]。通過對肺癌高風(fēng)險(xiǎn)的患者篩查，將篩查輻射劑量降至最低，以及通過有效管理非典型發(fā)現(xiàn)，包括結(jié)節(jié)、疑似肺癌和偶然發(fā)現(xiàn)，可以減少身體傷害。NELSON小組提供了結(jié)節(jié)體積和體積倍增時(shí)間(＜ 400天和400-600天)的數(shù)據(jù)，這是一種增加的風(fēng)險(xiǎn)；＞600天沒有實(shí)質(zhì)性增加的風(fēng)險(xiǎn)[5]。對于亞實(shí)性結(jié)節(jié)，監(jiān)測優(yōu)于干預(yù)，以避免過度診斷。對篩查出的實(shí)性結(jié)節(jié)的管理應(yīng)利用半自動(dòng)體積測量和體積倍增時(shí)間。在CT篩查方案中對肺結(jié)節(jié)的管理，在事件篩查中對新發(fā)肺結(jié)節(jié)的管理，以及在臨床實(shí)踐中對CT檢測到的肺結(jié)節(jié)的管理，由于預(yù)測肺癌的概率不同，應(yīng)采用不同的方案進(jìn)行管理[23]。

2.3 英國胸科協(xié)會(huì)肺結(jié)節(jié)調(diào)查和管理指南

英國胸科協(xié)會(huì)肺結(jié)節(jié)調(diào)查和管理指南適用于偶然發(fā)現(xiàn)的肺結(jié)節(jié)和篩查環(huán)境發(fā)現(xiàn)的肺結(jié)節(jié)。肺結(jié)節(jié)的初始治療由惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)決定，其中最重要的風(fēng)險(xiǎn)就是肺結(jié)節(jié)的大??；當(dāng)存在多個(gè)肺結(jié)節(jié)時(shí)，則評估直徑最大的主要結(jié)節(jié)[4]。該指南采用多變量風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型，根據(jù)肺癌風(fēng)險(xiǎn)對患者進(jìn)行分層，其中包括肺結(jié)節(jié)的大小和位置、形態(tài)以及患者年齡和性別等因素。當(dāng)肺結(jié)節(jié)的直徑＜5mm或體積＜80mm3或有明顯良性形態(tài)證據(jù)時(shí)，不建議進(jìn)行隨訪[4]。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)肺結(jié)節(jié)的直徑＜5mm或體積＜80mm3的結(jié)節(jié)發(fā)展成癌癥的風(fēng)險(xiǎn)比較沒有檢測到結(jié)節(jié)的受試者無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[5]。雖然，直徑＜5mm的肺結(jié)節(jié)部分的癌癥患者將被漏診，但是發(fā)生的概率將會(huì)很低。當(dāng)肺結(jié)節(jié)的直徑超過5mm或體積超過80mm3時(shí)，通常需要進(jìn)行監(jiān)測，以檢測其生長情況，通常采用3個(gè)月作為肺結(jié)節(jié)容量測定的截點(diǎn)。通常情況下，炎性結(jié)節(jié)在3個(gè)月中會(huì)消退，需要監(jiān)測1年才能宣布容量測定的肺結(jié)節(jié)穩(wěn)定，當(dāng)采用直徑測量的肺結(jié)節(jié)通常需要監(jiān)測2年才能宣布肺結(jié)節(jié)穩(wěn)定；當(dāng)既往有惡性腫瘤病史或2年內(nèi)與既往CT對比顯示結(jié)節(jié)為新發(fā)結(jié)節(jié)時(shí)，可對較小的肺結(jié)節(jié)進(jìn)行隨訪；對于直徑≥8mm或體積≥300mm3的結(jié)節(jié)，惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的初始評估應(yīng)使用布洛克大學(xué)工具[6]。對于惡性腫瘤概率＜ 10%的結(jié)節(jié)(以及直徑5-8mm/ 80- 300mm3體積的結(jié)節(jié))，建議進(jìn)行持續(xù)的CT監(jiān)測，建議初始間隔3個(gè)月進(jìn)行薄層CT掃描，因?yàn)檫@些病灶中有多達(dá)三分之一可以消退[6]。當(dāng)惡性腫瘤的概率≥10%時(shí)，建議使用正電子發(fā)射斷層掃描(PET-CT)，并使用赫爾德等人描述的工具進(jìn)一步評估風(fēng)險(xiǎn)[24]；惡性腫瘤(非惡性CT活檢后)將取決于試驗(yàn)前的概率。該指南建議，立即對顯示血管密度(VDT)≤400天的結(jié)節(jié)進(jìn)行進(jìn)一步評估，并對血管密度在400-600天之間的結(jié)節(jié)進(jìn)行活檢或進(jìn)一步觀察；患有VDT ＞600天的結(jié)節(jié)的人惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)非常低，可以選擇出院，在無法或無法進(jìn)行容量分析的情況下，建議進(jìn)行2年的監(jiān)測[4]。

2.4 肺結(jié)節(jié)亞洲臨床實(shí)踐共識指南

肺結(jié)節(jié)亞洲臨床實(shí)踐指南指出[11]，對于一個(gè)不確定的肺結(jié)節(jié)穩(wěn)定至少2年的個(gè)體，應(yīng)個(gè)體化對早期發(fā)現(xiàn)肺癌的高危患者進(jìn)行超過2年的低劑量CT篩查；對于通過胸部X線攝影確定為不確定結(jié)節(jié)的個(gè)體，應(yīng)進(jìn)行低劑量胸部CT以并評估惡性腫瘤的可能性；對于直徑＞ 8mm的實(shí)性不確定結(jié)節(jié)，應(yīng)由多學(xué)科團(tuán)隊(duì)轉(zhuǎn)診至中心進(jìn)行管理，其中包括計(jì)算機(jī)斷層掃描/正電子發(fā)射斷層掃描、良性疾病檢測(如結(jié)核病)和活檢(外科手術(shù)或微創(chuàng))；對于直徑＞ 8mm的實(shí)體不確定結(jié)節(jié)，使用臨床判斷來估計(jì)惡性腫瘤的概率。如果可能，使用經(jīng)過驗(yàn)證的模型進(jìn)行定量評估，并附上適當(dāng)?shù)膮^(qū)域警告。對于直徑＞8mm的實(shí)性不確定結(jié)節(jié)，當(dāng)惡性腫瘤的臨床概率＜5%時(shí)，使用連續(xù)低劑量CT掃描進(jìn)行監(jiān)測，在3～6個(gè)月、9～12個(gè)月、18～24個(gè)月，以及根據(jù)臨床判斷和患者特征進(jìn)行隨訪，每年進(jìn)行一次使用薄切片和非對比的連續(xù)CT掃描；惡性概率5～60%的患者，考慮正電子發(fā)射斷層掃描(PET-CT)；惡性概率＞60%的患者，功能成像在術(shù)前分期中的作用大于結(jié)節(jié)的特征，可考慮手術(shù)活檢。對于直徑≤8mm的實(shí)性結(jié)節(jié)且肺癌風(fēng)險(xiǎn)低的個(gè)體，根據(jù)肺結(jié)節(jié)的大小進(jìn)行低劑量CT監(jiān)測：直徑≤4mm的結(jié)節(jié)：根據(jù)臨床判斷和患者偏好考慮正在進(jìn)行的年度CT測量4～6mm的結(jié)節(jié)：根據(jù)臨床判斷和患者偏好每年通過低劑量CT重新評估如果穩(wěn)定則每年通過低劑量CT重新評估6～8mm的結(jié)節(jié)：根據(jù)臨床判斷和患者偏好在6至12個(gè)月、18至24個(gè)月時(shí)通過低劑量CT重新評估，如果穩(wěn)定則每年通過低劑量CT重新評估。對于患有直徑≤8mm的實(shí)體結(jié)節(jié)的個(gè)體，其患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)為中度至高度，根據(jù)肺結(jié)節(jié)的大小進(jìn)行低劑量CT監(jiān)測：直徑≤4mm的結(jié)節(jié)：在12個(gè)月時(shí)通過低劑量CT重新評估，然后根據(jù)臨床判斷和患者偏好考慮每年進(jìn)行CT監(jiān)測4～6mm的結(jié)節(jié)：在6至12個(gè)月時(shí)通過低劑量CT重新評估，如果不變，則在18～24個(gè)月時(shí)再次評估，如果根據(jù)臨床判斷和患者偏好穩(wěn)定，則每年一次測量6～8mm的結(jié)節(jié)：在3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月時(shí)通過低劑量CT重新評估，如果根據(jù)臨床判斷和患者偏好穩(wěn)定，則每年一次。對于直徑≤5mm的純磨玻璃結(jié)節(jié)的患者，根據(jù)臨床判斷和患者偏好，考慮進(jìn)行年度CT監(jiān)測。對于直徑＞5mm的純磨玻璃結(jié)節(jié)的患者，通過至少3年的年度CT監(jiān)測進(jìn)行重新評估，然后根據(jù)臨床判斷和患者偏好考慮持續(xù)的年度CT監(jiān)測。對于部分實(shí)性結(jié)節(jié)直徑≤8mm的個(gè)體，在大約3個(gè)月、12個(gè)月和24個(gè)月時(shí)進(jìn)行低劑量CT監(jiān)測，并根據(jù)臨床判斷和患者偏好考慮持續(xù)的年度低劑量CT監(jiān)測。如果在檢測時(shí)有細(xì)菌感染的癥狀或體征，也應(yīng)考慮經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療。對于直徑大于8mm的部分實(shí)性結(jié)節(jié)患者，在3個(gè)月時(shí)重復(fù)CT檢查，如果在檢測時(shí)認(rèn)為臨床上合適，則考慮經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療。對持續(xù)超過3個(gè)月的結(jié)節(jié)進(jìn)行非手術(shù)活檢或手術(shù)切除的進(jìn)一步評估，并在手術(shù)干預(yù)前選擇正電子發(fā)射斷層掃描進(jìn)行疾病分期。

3 小結(jié)

肺結(jié)節(jié)通常是肺部疾病胸部低劑量CT篩查中意外發(fā)現(xiàn)，多數(shù)是良性結(jié)節(jié)，約有1%的肺結(jié)節(jié)是早期肺癌。因?yàn)榉伟┚哂懈呋疾÷屎透咚劳雎剩窃斐伤劳龅闹饕∫蛑?。因此，肺結(jié)節(jié)的早期評估及科學(xué)管理是決定肺癌患者預(yù)后的重要因素，也是避免因過度的低劑量胸部CT隨訪帶來不必要的輻射損傷和過度的手術(shù)切除損傷。綜上所述，不同指南適用于不同的人群，F(xiàn)reshner最新指南主要適用于偶然發(fā)現(xiàn)的肺結(jié)節(jié)，通過合理的肺結(jié)節(jié)管理可以減少不必要的隨訪檢查；歐洲關(guān)于肺癌篩查的立場聲明指南主要適用于篩查環(huán)境發(fā)現(xiàn)的肺結(jié)節(jié)，適用于低劑量CT肺癌篩查和肺結(jié)節(jié)的早期檢測；英國胸科協(xié)會(huì)肺結(jié)節(jié)調(diào)查和管理指南適用于偶然發(fā)現(xiàn)的肺結(jié)節(jié)和篩查環(huán)境發(fā)現(xiàn)的肺結(jié)節(jié)；肺結(jié)節(jié)亞洲臨床實(shí)踐指南更加適用于亞洲人群肺結(jié)節(jié)評估和管理。因肺結(jié)節(jié)有潛在的惡性風(fēng)險(xiǎn)，通過科學(xué)的隨訪及評估可減少患者的焦慮和改善早期肺癌患者的預(yù)后。向患者強(qiáng)調(diào)大多數(shù)結(jié)節(jié)是良性的，肺結(jié)節(jié)的大小和形態(tài)至關(guān)重要，通過早期合理的肺結(jié)節(jié)評估、科學(xué)合理的隨訪避免過度的輻射暴露，從而減輕患者的心理負(fù)擔(dān)。積極鼓勵(lì)目前吸煙肺結(jié)節(jié)患者戒煙，讓患者了解低劑量胸部CT隨訪的重要性，為患者提供最合理的診療方案，為減少肺部惡性腫瘤的發(fā)生率，從而為患者家庭及社會(huì)減去沉重的負(fù)擔(dān)。