譚子穎 楊懷潔

產(chǎn)后抑郁(postpartum depression)通常發(fā)生在產(chǎn)后1年內(nèi)，表現(xiàn)為失眠、食欲減退、注意力降低、對身邊事物失去興趣、畏懼社交、情緒低落、流淚、感到無助、內(nèi)疚、無法正常照顧嬰兒甚至發(fā)生殺嬰行為[1]?；加挟a(chǎn)后抑郁的女性更容易焦慮，承受更大的心理壓力，生活質(zhì)量也會隨之下降。從而使患有產(chǎn)后抑郁的女性自殺率高于一般產(chǎn)婦。產(chǎn)后抑郁對嬰兒也有不良影響，有研究指出，被患有產(chǎn)后抑郁的產(chǎn)婦照顧的嬰兒更容易生病，睡眠質(zhì)量更差，神經(jīng)發(fā)育遲緩，其出生后的第1年內(nèi)體格發(fā)育緩慢[2]。產(chǎn)婦的產(chǎn)后抑郁還可以影響其配偶，父親產(chǎn)后抑郁發(fā)病率在2.3%～8.4%[3,4]。產(chǎn)后抑郁的發(fā)生機制尚不明確，基因缺陷、基因表達變改、內(nèi)分泌失常、神經(jīng)遞質(zhì)異常、免疫功能改變、大腦結(jié)構(gòu)改變有可能是產(chǎn)后抑郁發(fā)生的病理基礎(chǔ)[5]。雖然產(chǎn)后抑郁的發(fā)病較為隱秘，但近年的研究表示可以從基因變異、生化指標、免疫水平、內(nèi)分泌功能和某些營養(yǎng)物質(zhì)預測產(chǎn)后抑郁的發(fā)生[6]。雖然產(chǎn)后抑郁的預測因素多樣，但目前尚無一項具有高靈敏性和高特異性的預測因素[7]。

1 產(chǎn)后抑郁概況

1.1 產(chǎn)后抑郁的測評量表 由于目前臨床仍無明確的生物醫(yī)學篩查指標，臨床常用心理學量表對產(chǎn)后抑郁進行初步評價和判斷，常用的量表包括：產(chǎn)后抑郁篩查量表(PDSS)、漢密爾頓抑郁量表(HAMD)、妊娠風險問卷(PRQ)、貝克抑郁量表(BDI)、愛丁堡產(chǎn)后抑郁量表(EPDS)、一般健康問卷-12(GHQ-12)、抑郁自評量表(SDS)、流行病學研究中心抑郁量表(CES-D)、患者健康問卷抑郁量表(PHQ-2、PHQ-8、PHQ-9)。愛丁堡產(chǎn)后抑郁量表(EPDS)是專門為產(chǎn)后抑郁篩選而編制，具有簡單易懂的特點，但研究認為患者健康問卷抑郁量表(PHQ-2)、抑郁自評量表(SDS)、貝克抑郁量表(BDI)檢測出產(chǎn)后抑郁的靈敏度均高于臨床應用最為廣泛的愛丁堡產(chǎn)后抑郁量表(EPDS)[8]。

1.2 產(chǎn)后抑郁分布 全球平均產(chǎn)后抑郁發(fā)病率大約為12%[9]。一般而言，發(fā)達國家的產(chǎn)后抑郁發(fā)病率低于發(fā)展中國家，中東地區(qū)相較于其他地區(qū)產(chǎn)后抑郁發(fā)病率更高。同一國家的不同地區(qū)的產(chǎn)后抑郁發(fā)病率也有巨大的差異。導致產(chǎn)后抑郁發(fā)病的因素根據(jù)不同地區(qū)的情況而不同，其中主要左右發(fā)病率變化的因素為當?shù)亟?jīng)濟水平和健康條件[10]。移民的中國女性產(chǎn)后抑郁發(fā)病率為17.9%～30%，社會支持缺乏、經(jīng)濟不穩(wěn)定、文化不適應是導致高發(fā)病率的主要原因[11]。

我國產(chǎn)后抑郁分布呈現(xiàn)南北東西差異，哈爾濱為15.14%[12]，蘭州地區(qū)為17.33%[13]，重慶地區(qū)產(chǎn)后抑郁癥的患病率為33.93%[14]、北京市為11.36%[15]，上海市為18.17%[16]，廣州市為21.15%[17]。此外，由于我國流動性人口較多，城鎮(zhèn)女性和農(nóng)村流入人口在城市的產(chǎn)后抑郁發(fā)病率也各有不同，以武漢市產(chǎn)后1個月為例，城鎮(zhèn)戶口發(fā)病率為16.27%，而非城鎮(zhèn)戶口發(fā)病率為37.21%，引起二者的差別的危險因素主要為非城鎮(zhèn)女性缺乏家庭支持、社會政策及對于居住條件滿意度低[18]。陶建青等[19]通過Meta分析，計算出我國產(chǎn)后抑郁患病率10.7%。

1.3 產(chǎn)后抑郁的治療 治療產(chǎn)后抑郁的手段主要為兩種，在癥狀較輕的患者中，主要采用心理/社會支持治療，大部分的女性接受這種治療方法。而在癥狀較重或者上述治療后無法緩解的情況之下會加入抗抑郁藥物治療[20]。由于產(chǎn)婦有哺乳的需要，大多數(shù)孕婦不愿意通過藥物去治療產(chǎn)后抑郁，而物理手段是很好的治療方法，在現(xiàn)有的研究表明重復經(jīng)顱磁刺激可以減緩產(chǎn)后抑郁的癥狀[21]。另外還有簡單易行的方式就是每天進行30 min的中強度有氧運動，就獲得較好的抗抑郁效果[22]。在藥物治療方面，除了傳統(tǒng)治療抑郁癥的藥物之外[23]，美國在2019年推出了首個用于治療產(chǎn)后抑郁的藥物——布唑諾龍(Brexanolone)，但該藥物由于只能通過長時間的靜脈給藥以及在給藥的過程當中檢測患者的血氧。因此，該藥物尚無法大規(guī)模應用在臨床上[24,25]。在預防產(chǎn)后抑郁藥物方面，有研究顯示可以在產(chǎn)前服用曲唑酮或苯海拉明，改善產(chǎn)前的睡眠質(zhì)量從而降低產(chǎn)后2周和6周的產(chǎn)后抑郁評分，但還需要深入的研究[26]。曲舍林在某些研究當中也顯示出具有預防產(chǎn)后抑郁的作用[27]。

2 維生素D概況

維生素D是一種脂溶性維生素，能影響鈣、磷，吸收代謝，調(diào)節(jié)肌肉及骨骼的健康[28]。最新研究顯示維生素D對糖尿病、心血管疾病、癌癥、認知能力下降等疾病都有重要作用[29]。

維生素D最主要的形式為維生素D2和維生素D3，二者可從食物中獲得，富含維生素D的食物包括：三文魚、魚肝油、蘑菇、蛋黃、牛奶、橙汁和谷類食品等。二者也可從日照中獲得，皮膚中的麥角固醇或7-脫氫膽固醇在光照和體溫的作用后轉(zhuǎn)化為維生素D2或D3，后通過維生素D結(jié)合蛋白運送至肝臟，進一步在25-羥化酶作用下轉(zhuǎn)化為25(OH)D2或25(OH)D3。25(OH)D2與25(OH)D3合稱為25(OH)D。之后25(OH)D會在腎臟中再次羥基化，從而成為有生物活性的1,25(OH)2D，并在維生素D受體發(fā)揮生物作用[30]。

維生素D水平易受多種因素影響，如防曬霜使用、年齡、膚色、穿著、所處緯度、氣候類型以及季節(jié)[31]。陽光照射不足、皮膚合成能力降低、飲食中維生素D含量低等導致維生素D不足，常規(guī)飲食與日光照射一般難于獲得足夠的維生素D，需要額外補充才能維持維生素D水平[32]。

評價維生素D水平目前多數(shù)依據(jù)2011年美國內(nèi)分泌學會《維生素D缺乏治療和預防臨床指南》將25(OH)D<20 ng/ml為缺乏；25(OH)D<30 ng/ml為不足；25(OH)D>30 ng/ml為正常。無論是在發(fā)達國家還是在發(fā)展中國家，妊娠期或哺乳期維生素D缺乏是一個全球性問題。以25(OH)D<30 ng/ml的為例，加拿大為59%、挪威為77%、泰國為45%、澳大利亞為73%[33]。

有研究結(jié)果顯示，低水平的25(OH)D不一定代表體內(nèi)缺乏維生素D，這個與體內(nèi)的維生素D結(jié)合蛋白與游離25(OH)D的比例有關(guān)，即使顯示為缺乏維生素D，但由于高比例的游離25(OH)D也可以使體內(nèi)有足夠的、具有生物活性的1,25(OH)2D[34]。因為在傳統(tǒng)且被目前臨床所應用的測量25(OH)D方法當中，25(OH)D總量包括了維生素D結(jié)合蛋白和游離25(OH)D，而只有游離的25(OH)D才可以與活化酶發(fā)生反應轉(zhuǎn)化為有生物活性的1,25(OH)2D。因此有學者提出，評估體內(nèi)維生素D的水平可以從多個維生素D代謝物來評估，例如：維生素D結(jié)合蛋白、游離的25(OH)D、1,25(OH)2D、24,25(OH)2D3等多個指標來綜合評定體內(nèi)維生素D水平[35]。

3 產(chǎn)后抑郁與維生素D的關(guān)系

維生素D是人體內(nèi)必須的微量營養(yǎng)成分。近年來研究發(fā)現(xiàn)維生素D對于抑郁癥的發(fā)生有不同程度的影響[36,37]。而產(chǎn)后抑郁作為抑郁癥的分支，其與維生素D的關(guān)系也在不斷被探索。

在目前的研究中認為維生素D可能通過免疫調(diào)節(jié)[38]、改變鈣濃度、影響海馬細胞分化凋亡、影響下丘腦-垂體-性腺軸功能[39]。從而影響產(chǎn)后抑郁的發(fā)生。由于活性維生素D在體內(nèi)的濃度不能簡單測量得出，因此維生素D水平處于多少時可以預測產(chǎn)后抑郁到現(xiàn)在還沒有確定的數(shù)值。在Fu等[40]的研究當中，提出將血清維生素D<10.2 ng/ml作為預測產(chǎn)后抑郁發(fā)生的重要分界線。在韓艷艷[41]的Mate分析當中顯示，當維生素D<25 nmol/L才能表現(xiàn)出低濃度維生素D與產(chǎn)后抑郁的發(fā)生有關(guān)。

在美國，孕婦額外補充維生素D的比例為73%[42]，我國的額外補充率為23.8%[43]。孕產(chǎn)婦維生素D不足是常見的問題，以孕產(chǎn)婦25(OH)D<30 ng/ml為例，中國為91%，美國為69%，英國為63%，越南為48%，西班牙為52%。生活在高緯度地區(qū)的孕婦比低緯度地區(qū)孕婦更容易發(fā)生維生素D缺乏，發(fā)展中國家的孕婦比發(fā)達國家更容易發(fā)生維生素D缺乏[33]。為了防止產(chǎn)后體內(nèi)維生素D水平過低，可以在產(chǎn)后早期通過運動，可以明顯提高體內(nèi)維生素D的濃度[44]。

在目前大量的研究當中，雖然低水平的維生素D不能作為診斷產(chǎn)后抑郁依據(jù)，但無論是產(chǎn)前或者產(chǎn)后的維生素D不足都可以提醒產(chǎn)后抑郁的發(fā)生[45]。適當服用維生素D補充劑可以作為預防產(chǎn)后抑郁的重要手段，但具體劑量還需要深入研究[46]。

以此同時也有研究認為，維生素D水平改變并不是抑郁情緒發(fā)生的原因，而是由于抑郁情緒引起的生活習慣或者日常活動改變等導致機體攝入維生素D變化的結(jié)果[47]。

4 維生素D對于產(chǎn)后抑郁的影響

4.1 低水平維生素D增加產(chǎn)后抑郁的發(fā)病率 Lamb等[48]對125名孕婦調(diào)查，在第一時段(妊娠14周)、第二時段(妊娠34周)、第三時段(產(chǎn)后6周)對其收集了血液樣本，并在3個時段(妊娠14周、分娩后、產(chǎn)后10周)進行了EPDS評分，在所有3個時間段上都觀察到了25(OH)D水平與抑郁癥狀之間的顯著負相關(guān)。Fu等[40]調(diào)查了213名產(chǎn)婦，對其產(chǎn)后24～48 h內(nèi)采取的血液樣本分析其中的25(OH)D含量，并在產(chǎn)后3個月內(nèi)評估EPDS的評分。結(jié)果顯示，25(OH)D水平是預測產(chǎn)后抑郁發(fā)生的重要因素，25(OH)D水平越低，越容易發(fā)生產(chǎn)后抑郁。Robinson等[49]對706名產(chǎn)婦在孕18周時的血標本進行25(OH)D分析，其研究結(jié)果顯示，妊娠18周時血清中25(OH)D低水平與女性分娩1 d后出現(xiàn)抑郁癥狀有關(guān)。

4.2 補充維生素D或者高水平的維生素D可以減低產(chǎn)后抑郁的發(fā)病率 張霞[50]通過對200名產(chǎn)婦通過隨機分組，觀察組在產(chǎn)前2周每天攝入400U的維生素D和增加曬太陽的時間，對比組不作干預，在產(chǎn)后通過SDS評分發(fā)現(xiàn)，觀察組的抑郁評分更加低。在Vaziri等[51]的研究當中，將孕婦分為維生素D組和安慰劑組，在孕26～28周后給與維生素D組每天2 000 U的D3，而在產(chǎn)后4周和8周的維生素D組抑郁評分比安慰劑組更加低。在Amini等[52]的研究結(jié)果上顯示，在產(chǎn)前維生素D缺乏的孕婦，在補充維生素D之后能使產(chǎn)后抑郁評分更加低，而且單獨服用維生素D比聯(lián)合使用維生素D與鈣劑能獲得更好的效果。

4.3 維生素D水平與產(chǎn)后抑郁為非線性關(guān)系 Gould等[53]對1 040名女性的臍帶血進行分析，發(fā)現(xiàn)分娩時的25(OH)D水平與產(chǎn)后6周或6個月的產(chǎn)后抑郁無相關(guān)性。雖然臍帶血25(OH)D水平在25～50 nmol/L和>50 nmol/L與產(chǎn)后6周產(chǎn)后抑郁風險降低有關(guān)，但臍帶血25(OH)D<25 nmol/L與產(chǎn)后6個月PPD無相關(guān)性[53]。胡運嬌等[54]對406名孕婦調(diào)查發(fā)現(xiàn)，無論維生素D處于低水平還是正常水平，對于EPDS評分無關(guān)，但在IL-6升高的時候，低水平的維生素D會增加EPDS的評分。這個結(jié)果Accortt等[55]的研究結(jié)論相符合，在妊娠13～28周獲取孕婦血液樣本，在產(chǎn)后4～6周進行EPDS評分以此來分為抑郁組和非抑郁組，通過2組維生素D與EPDS評分的對比，發(fā)現(xiàn)維生素D的高低與產(chǎn)后抑郁發(fā)病率并無關(guān)系，但當IL-6、IL-6/IL-10比值升高時，可以表現(xiàn)出維生素D不足與高產(chǎn)后抑郁發(fā)病有關(guān)，因此提出產(chǎn)前低25(OH)D和產(chǎn)前高炎癥二者相結(jié)合可以一起預測未來產(chǎn)后抑郁癥狀。但在Amini等[52]的研究中，通過測量炎性因子的含量，低水平的維生素D與IL-6的高低對產(chǎn)后抑郁發(fā)病率無關(guān)聯(lián)。

Nielsen等[56]在對1 480名女性的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，維生素D濃度與PPD風險之間沒有聯(lián)系，但在對25(OH)D充足的女性(>80 nmol/L)的分析中，維生素D濃度與PPD之間存在顯著的正相關(guān)。基于本次研究是假設(shè)低水平的維生素D會影響產(chǎn)后抑郁的發(fā)生，而且不符合之前已有的研究結(jié)果對于這個結(jié)果他們將其解釋為：(1)高濃度的25(OH)D3會激活酶的活性，從而迅速降解1,25(OH)2D3，降低血液中活性維生素D濃度。(2)由于遺傳變異的作用，通過影響單核苷酸多態(tài)性，降低了25(OH)D3向1,25(OH)2D3轉(zhuǎn)化的轉(zhuǎn)化率。從而造成血清中低水平的1,25(OH)2D3。(3)由于懷孕原因，結(jié)合維生素D蛋白與游離25(OH)D比例發(fā)生改變，游離25(OH)D的濃度減低，使可轉(zhuǎn)化為活性維生素D的原料減少，從而造成1,25(OH)2D3濃度降低下降[56]。

Accortt等[57]通過對89例孕婦的血清和產(chǎn)后抑郁評分分析發(fā)現(xiàn)，在孕18～20周時，血清 25(OH)D <20 ng/ml并無增加產(chǎn)后抑郁的發(fā)生率。從結(jié)果上來說，維生素D缺乏與產(chǎn)后抑郁無關(guān)，但后續(xù)的分析中發(fā)現(xiàn)，4,25(OH)2D與25(OH)D的比值(VMR)降低顯示會增加產(chǎn)后抑郁的發(fā)病率。而VMR的濃度受到25(OH)D濃度和24-羥化酶的控制，能夠較好的反應體內(nèi)活性25(OH)D的水平。不同種族之間，即使是檢測出相同的25(OH)D，其活性25(OH)D也不盡相同。因此，出現(xiàn)本次實驗結(jié)果的原因可能是測量血清總25(OH)D的方法無法表現(xiàn)出體內(nèi)真正活性25(OH)D濃度，從而導致無法顯現(xiàn)出維生素D與產(chǎn)后抑郁的關(guān)系。因此提出將24,25(OH)2D與25(OH)D (VMR)的比值作為一個新的測量值，去評估維生素D水平。Lin等[58]收集了344名產(chǎn)后6～8周女性的EPDS評分和血液標本，并測量當中的25(OH)D總量。通過對比分析，抑郁癥和非抑郁組的25(OH)D含量與產(chǎn)后抑郁發(fā)病率無關(guān)系。

5 產(chǎn)后抑郁降低女性體內(nèi)維生素D水平

在中國傳統(tǒng)的“坐月餐”中缺乏魚類和蛋類的攝入，加上產(chǎn)后抑郁癥狀的女性，在飲食質(zhì)量上更加差，更加容易偏食，這大大降低了從飲食當中攝入維生素D的可能[59]。產(chǎn)后抑郁的發(fā)生會導致女性疲勞，而疲勞會加重產(chǎn)后抑郁癥狀，在疲勞狀態(tài)下的女性活動會減少，從而減少了陽光照射的時間。因此在患有產(chǎn)后抑郁后，產(chǎn)婦在飲食和活動上都減少了維生素D的攝入[60]。

杜丹等[61]對100例產(chǎn)婦血清檢查發(fā)現(xiàn)，PPD組維生素D均值、總維生素D及維生素D3明顯低于正常組。Pillai等[62]的研究中，抑郁組相比于對照組，分娩后6周血清25(OH)D總、游離和生物可利用性水平比都要低。在Abedi等[63]的研究當中，產(chǎn)后6～8周通過貝克抑郁量表進行評估，分為60名抑郁產(chǎn)婦和60名非抑郁并抽取2組人員的血液進行維生素D檢測。在2組日照時長無明顯差別的情況下，產(chǎn)后抑郁癥女性血清維生素D水平明顯較低。朱倩蕓等[64]對比了伴有抑郁癥的二次分娩的100例產(chǎn)婦與無抑郁癥的二次妊娠產(chǎn)婦100例，血清25(OH)D水平相比非抑郁組明顯更低。分析后認為產(chǎn)后抑郁患者食欲減退、活動減少(包括不愿意進行戶外活動)，減少了陽光的照射以及食物中維生素D攝入，同時母乳會將母體內(nèi)維生素D供給嬰兒，最終引起體內(nèi)維生素D水平降低。

妊娠期維生素D缺乏或攝入不足是孕婦的常見問題，且容易被忽略，建議女性孕期定期檢查維生素D水平，中國營養(yǎng)學會推薦孕產(chǎn)婦增加維生素D的攝入。結(jié)合目前的國內(nèi)外研究，在與產(chǎn)后抑郁相關(guān)的生物醫(yī)學指標中，檢測體內(nèi)維生素D方法簡單、經(jīng)濟，容易被大眾接受。維生素D是否有可能成為預測早期產(chǎn)后抑郁發(fā)生的生物化學指標值得進一步研究，但大量的研究數(shù)據(jù)顯示，產(chǎn)前或者產(chǎn)后的維生素D不足預示著產(chǎn)后抑郁的發(fā)病率將會提高。因此，在臨床上可以將維生素D不足的女性列為產(chǎn)后抑郁高風險人群，提高疾病的篩查率。值得注意的是，產(chǎn)后抑郁所導致的活動減少和食欲減退可能會降低產(chǎn)婦體內(nèi)的維生素D含量。維生素D缺乏導致產(chǎn)后抑郁還是產(chǎn)后抑郁導致維生素D缺乏二者的關(guān)系還需要深入的研究。雖然維生素D與產(chǎn)后抑郁的關(guān)系尚不能完全明確，但在產(chǎn)前和產(chǎn)后補充維生素D不失為一個預防產(chǎn)后抑郁良好、簡單的方法。在今后的研究中，為了更好的研究兩者的關(guān)系，應加強對變量的控制，收集孕產(chǎn)婦戶外活動時間、日照時長、飲食結(jié)構(gòu)、飲食習慣是否改變等，探析兩者的因果關(guān)系，為臨床干預和決策提供理論基礎(chǔ)。