徐文暉，卞 京，鄭磊貞

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院腫瘤科，上海 200092

據(jù)2021 年最新的統(tǒng)計數(shù)據(jù)［1-3］顯示，結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）的死亡率在惡性腫瘤中僅次于肺癌，位居第二；其發(fā)病率位居第三，且呈上升勢態(tài)。CRC 的發(fā)生是一個長期、緩慢、變化的過程，通常在環(huán)境風(fēng)險因素（包括高脂飲食、肥胖等）與遺傳因素共同作用下，良性息肉逐漸發(fā)展為癌前病變（即腸腺瘤），進(jìn)而轉(zhuǎn)變?yōu)榘?］。目前有研究［5］發(fā)現(xiàn)，高脂飲食（趨近于西方飲食習(xí)慣）的攝入與CRC 的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，且該飲食習(xí)慣與遺傳因素的交互作用存在于CRC 的發(fā)生發(fā)展全過程。大量研究［6-7］表明，腫瘤是可以預(yù)防的，約1/3 癌癥患者的死亡可通過改變關(guān)鍵危險因素加以避免；且無論是臨床上還是科研上，對疾病的病因、誘因的探索及早期預(yù)防的指導(dǎo)都是研究者們首要關(guān)注的問題。因此，研究高脂飲食在CRC發(fā)生發(fā)展中的作用及具體機(jī)制，對預(yù)防CRC的發(fā)生、改善患者預(yù)后意義重大。

1 CRC的發(fā)病機(jī)制

1.1 遺傳易感性

Knudson的兩次打擊假說表明基因突變可驅(qū)動腫瘤的發(fā)生，該突變不僅包括傳統(tǒng)遺傳學(xué)的基因改變，還包括異常調(diào)節(jié)的表觀基因組改變（即表觀突變）［8］。研究［9］顯示，CRC 患者基因組改變的主要形式包括基因組不穩(wěn)定、表觀遺傳異常和基因表達(dá)失調(diào)。自進(jìn)入精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理念研究階段以來，腫瘤基因組的動態(tài)變化成為了腫瘤研究領(lǐng)域的熱點及難點。目前，多個基因［如腺瘤性結(jié)腸息肉病（adenomatous polyposis coli，APC）、肝激酶B1（liver kinase B1，LKB1）、GATA 結(jié)合蛋白4 （GATA binding protein 4，GATA4）、多腫瘤抑制基因1（multiple tumor suppressor 1，MTS1，又稱P16）、MutL 同源基因1（mutL homolog 1，MLH1）等］和信號通路（如Wnt/βcatenin 通路等）均被認(rèn)為是CRC 表觀突變的靶點［10-11］。同時有研究［12-13］顯示，在腸道微生物菌群的代謝作用下，高脂飲食中的成分可轉(zhuǎn)化為能夠調(diào)控癌癥表觀遺傳學(xué)的代謝物，進(jìn)而影響CRC 的發(fā)生與發(fā)展。而高脂飲食缺乏的膳食纖維可被結(jié)腸細(xì)菌代謝為甲酸酯，該代謝產(chǎn)物是短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFA）和組蛋白去乙?；福╤istone deacetylase，HDAC）的抑制劑，能夠在表觀遺傳水平上調(diào)節(jié)CRC 細(xì)胞中的腫瘤抑制基因和免疫細(xì)胞中的抗炎基因的表達(dá)［14］。

1.2 腸道菌群變化

長期以來，腸道微生物菌群與消化道間的共生在維持腸道平衡方面發(fā)揮著重要作用，是疾病的天然防御屏障。研究［15］顯示，結(jié)腸腔內(nèi)的微生物菌群密度是消化道中最高的。然而，高脂飲食對微生物菌群的改變可以擾亂這種共生關(guān)系，即食物中富含的脂肪酸可通過加強(qiáng)溶解細(xì)菌的細(xì)胞膜來促進(jìn)其死亡，發(fā)揮抗生素作用。因此，長期大量攝入膳食脂肪將導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，繼而促進(jìn)腸道疾病的發(fā)生，如炎癥性腸病、癌癥等。在CRC 患者體內(nèi)，腸道微生物菌群的組成亦發(fā)生了較多變化，即在該疾病中發(fā)揮作用的微生物（如鏈球菌、幽門螺桿菌、腸球菌、黃霉素、梭菌和大腸埃希菌等）的比例有明顯增加。上述微生物菌群對機(jī)體的影響機(jī)制主要涉及細(xì)菌毒素產(chǎn)生、微生物菌群衍生物代謝、宿主防御和炎癥途徑失調(diào)、氧化應(yīng)激誘導(dǎo)和抗氧化防御調(diào)節(jié)、菌群耐藥性及腸道通透性的改變等。這些機(jī)制會使各種細(xì)胞效應(yīng)和宿主防御發(fā)生改變，繼而導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定、上皮細(xì)胞惡性增殖，從而促進(jìn)CRC的發(fā)生與發(fā)展［16-17］。

1.3 肥胖

長期高脂飲食所攝入的高能量會導(dǎo)致肥胖的發(fā)生。肥胖尤其是腹部肥胖與CRC 的發(fā)生密切相關(guān)，主要機(jī)制為脂質(zhì)過度堆積導(dǎo)致脂肪細(xì)胞過于肥大而發(fā)生破裂、凋亡與壞死，繼而誘發(fā)腸道炎癥，并引起后續(xù)一系列與CRC 形成有關(guān)的炎癥反應(yīng)過程。正常機(jī)體的炎癥反應(yīng)可產(chǎn)生大量的炎性細(xì)胞因子與抗炎細(xì)胞因子，且存在自限性調(diào)節(jié)；肥胖個體的炎癥反應(yīng)由于啟動因素（即脂肪細(xì)胞凋亡過程）持續(xù)存在而無法自行停止，由此產(chǎn)生的大量炎性細(xì)胞因子會不斷地?fù)p傷內(nèi)皮細(xì)胞，繼而引發(fā)腸道慢性炎癥。同時，肥大的脂肪細(xì)胞造成的局部組織缺氧與由慢性炎癥反應(yīng)持續(xù)分泌的炎癥因子、趨化因子、黏附因子等共同形成了有利于惡性腫瘤生長的腫瘤微環(huán)境［18-19］。已有數(shù)據(jù)分析得出肥胖人群的腸道微生物基因豐度相對降低，且雙歧桿菌和乳桿菌的缺乏可進(jìn)一步增加宿主血液循環(huán)中膽固醇和三酰甘油較高的風(fēng)險。

1.4 纖維素攝入水平

有研究［20］發(fā)現(xiàn)，食物中的膳食纖維可通過多種作用機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤作用。首先，人們攝入的纖維素可促進(jìn)腸道蠕動、增加糞便重量，幫助大便更好地排空，以減少代謝廢物在腸道的中轉(zhuǎn)時間及毒素吸收，降低對腸道屏障的損害。腸道纖維缺乏時，大便會在腸道內(nèi)停留過長時間而不能順暢排出，從而增加毒素的積聚及細(xì)胞病變風(fēng)險。其次，人體消化脂肪時進(jìn)入結(jié)腸的膽汁酸可被腸道細(xì)菌轉(zhuǎn)化為次級膽汁酸，如脫氧膽酸（deoxycholic acid，DCA），參與核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）和環(huán)氧化酶（cyclooxygenase，COX）通路，促進(jìn)CRC 的發(fā)生與發(fā)展。而纖維素被攝入后，可結(jié)合次級膽汁酸或?qū)⑵湎♂?，產(chǎn)生具有抗腫瘤特性的丁酸鹽；該產(chǎn)物屬于SCFA，具有抗炎和抗腫瘤特性，可通過細(xì)胞代謝、微生物平衡、抗腫瘤增殖、免疫調(diào)節(jié)和遺傳/表觀遺傳調(diào)節(jié)等作用機(jī)制保護(hù)結(jié)腸上皮細(xì)胞，降低腫瘤的發(fā)生概率。姜黃素（curcumin，Cur）是從姜黃的根莖中提取的黃色色素。研究［21］表明，Cur通過調(diào)節(jié)相關(guān)通路，如抑制維甲酸X 受體（retinoid X receptor，RXR）功能、激活核轉(zhuǎn)錄因子紅系2相關(guān)因子2（nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2）介導(dǎo)的氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生活性氧（reactive oxygen species，ROS）和白介素-6（interleukin-6，IL-6）、減少腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）基因甲基化，表現(xiàn)出高度的抗癌、抗氧化應(yīng)激和抗炎活性。

1.5 高胰島素血癥

長期高脂、高能量飲食的攝入可使機(jī)體處于正能量平衡（即熱量攝入＞能量消耗）狀態(tài)，易使機(jī)體發(fā)生胰島素抵抗，常引起胰島素和胰島素樣生長因子（insulin like growth factor，IGF）的循環(huán)水平升高，發(fā)生代償性高胰島素血癥。通過胰島素和IGF 觸發(fā)的下游級聯(lián)反應(yīng)所涉及的效應(yīng)分子主要有胰島素受體（insulin receptor，IR）底物蛋白，涉及的途徑主要包括磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositide 3-kinases，PI3K）途徑、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPKs）途徑。而這些途徑可發(fā)揮促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖的作用。另外，胰島素和IGF 還能夠加速細(xì)胞有絲分裂，該過程會進(jìn)一步增加腫瘤發(fā)生的風(fēng)險［22］。

1.6 腸道慢性炎癥與免疫抑制

研究［23］表明，以高飽和脂肪酸、高糖、高紅肉、低膳食纖維、低綠葉蔬菜為特征的高脂飲食模式與慢性炎癥形成有關(guān)。在局部腸道炎癥的急性期或早期階段，由巨噬細(xì)胞分泌的促炎因子可招募自然殺傷細(xì)胞，并進(jìn)一步激活適應(yīng)性免疫細(xì)胞（T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞），以消除致病因素。長期攝入高脂飲食引起的多發(fā)局部腸道慢性炎癥可能會激活與PI3K、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）和NFκB有關(guān)的信號通路；而在腫瘤發(fā)生的早期階段，這些通路會發(fā)揮刺激惡性腫瘤細(xì)胞增殖的作用，后續(xù)還會發(fā)揮抑制適應(yīng)性抗腫瘤免疫反應(yīng)的作用。如PI3K/AKT/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號通路的超活化可能會促使CD8+T細(xì)胞的分化偏向為B細(xì)胞或記憶T細(xì)胞發(fā)育嚴(yán)重受損的短壽命效應(yīng)細(xì)胞；轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）和STAT3 信號通路可以促進(jìn)調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞產(chǎn)生免疫抑制，導(dǎo)致抗原特異性T細(xì)胞反應(yīng)受損。

2 CRC的防治策略

2.1 合理的膳食結(jié)構(gòu)

隨著對飲食與癌癥防治之間的探索越來越深入，選擇健康合理的膳食結(jié)構(gòu)在腫瘤研究領(lǐng)域顯得尤為重要［24-25］。在日常飲食中，應(yīng)盡量減少高脂高能量類食物的攝入（如紅肉和動物脂肪），增加蛋白質(zhì)尤其是優(yōu)質(zhì)蛋白（如魚肉、乳制品等）、水果、蔬菜和雜糧等的攝入。其中，乳制品內(nèi)包含的各種生物活性成分可抑制CRC 的發(fā)生與發(fā)展，如鈣、維生素D、共軛亞油酸、豆酸、乳糖、乳酸菌等；在水果、蔬菜和雜糧中亦含有具有抗癌潛力的成分，如纖維、抗氧化劑、B族維生素、碳水化合物，這些成分不僅可以減少膽汁對腸壁細(xì)胞的刺激及腸道內(nèi)代謝毒素的產(chǎn)生，還可以降低腸道內(nèi)毒素的累積和吸收。但值得一提的是，已有研究［26］證實，相對于合理攝入脂質(zhì)和蛋白質(zhì)的飲食模式，全素食的攝入對CRC 的防治沒有實際改善意義，因此建議人們在日常生活中保持飲食結(jié)構(gòu)的多樣化。

2.2 干預(yù)腸道微生物群

高脂飲食小鼠模型的實驗［27］已證實，益生菌可通過調(diào)節(jié)腸道菌群來減輕高脂飲食引起的肥胖和菌群失調(diào)，有助于降低CRC 發(fā)生的風(fēng)險并改善預(yù)后。而多項營養(yǎng)研究觀察發(fā)現(xiàn)，雖然腸道微生物菌群確實會對短期的飲食干預(yù)有所反應(yīng)，但長期飲食模式對腸道菌群有決定性意義。這是由于短時間的干預(yù)僅會暫時影響腸道菌群，而恢復(fù)長期飲食后卻無法維持這種改變，典型的案例即減肥反彈效應(yīng)。因此，想要通過重塑微生物菌群達(dá)到預(yù)防CRC 的目的，則須長期且穩(wěn)定地干預(yù)腸道微生物菌群［28］。同時，相關(guān)研究［29］顯示，腸道微生物菌群不僅與癌癥的預(yù)防有關(guān)，還可作為治療CRC的新靶點。

2.3 精準(zhǔn)營養(yǎng)

維生素D 對于CRC 術(shù)后代謝紊亂的改善具有一定的調(diào)節(jié)作用，包括維持體質(zhì)量減輕，減輕胰島素抵抗及腸道炎癥，改善腸道通透性及腸道菌群紊亂，通過膽汁酸代謝抑制NF-κB信號、COX2信號及IL-10的產(chǎn)生［30］。同時，鈣還可通過對細(xì)胞增殖、分化和凋亡的直接影響及與自由脂肪酸和膽汁酸的結(jié)合，抑制CRC 的發(fā)生發(fā)展。因此，臨床上需針對不同患者的營養(yǎng)狀態(tài)進(jìn)行精準(zhǔn)調(diào)節(jié)，維持血液循環(huán)中營養(yǎng)素的正常水平，以取得防治腫瘤的最佳效果。

2.4 高危人群的預(yù)防

目前，公知公認(rèn)的CRC 高危人群的特征如下：①年齡在40 歲以上并患有消化道疾病。②既往患有結(jié)直腸疾病。③患有血吸蟲疾病、腸腺瘤或潰瘍性結(jié)腸炎。④具有遺傳性結(jié)腸疾病、家族性息肉或癌癥家族史。⑤有盆腔放射治療史。⑥既往行闌尾炎切除術(shù)。該類人群除應(yīng)當(dāng)采用合理的膳食結(jié)構(gòu)外，還應(yīng)當(dāng)對CRC 的早期相關(guān)病變（如家族性腸息肉、腸腺瘤或潰瘍性結(jié)腸炎）進(jìn)行防治，并警惕CRC 的早期癥狀（如大便帶血、大便習(xí)慣發(fā)生改變、無明顯原因的腹瀉或便秘、腹部疼痛、貧血等）。此外，控制血糖水平也是防治CRC的關(guān)鍵之一，這是由于較高的血糖水平會為惡性腫瘤的生長提供豐富的營養(yǎng)。二甲雙胍是治療糖尿病的一線降糖藥物，其可通過降低血清中的胰島素和IGF1 水平，減少癌細(xì)胞表面高表達(dá)的IGF 受體含量，從而抑制由該受體引起的促腫瘤生長作用，即抗癌機(jī)制主要側(cè)重于抑制癌細(xì)胞的生長代謝過程。目前，二甲雙胍在預(yù)防和治療CRC 等癌癥方面已取得了較好的臨床效果［31］。

2.5 規(guī)律的生活方式和定期體檢

人們?nèi)粘Ｉ盍?xí)慣和情緒的改善同樣對CRC 的防治有重要意義，如積極運動［32］可控制體質(zhì)量、加快機(jī)體新陳代謝速度、降低胰島素水平、改善免疫系統(tǒng)功能、縮短有害物質(zhì)在腸道內(nèi)停留時間等；而緊張、焦慮等負(fù)面情緒是惡性腫瘤發(fā)生的重要誘因，其可通過引起免疫功能下降、內(nèi)分泌失調(diào)、體內(nèi)代謝紊亂、體內(nèi)酸性物質(zhì)沉積等影響腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。此外，定期體檢尤其是肛門指檢和腸鏡檢查，對降低CRC 的病死率有十分重要的意義。有研究［33］顯示，通過肛門指檢和腸鏡檢查檢出患有晚期腫瘤的患者比例約占晚期直腸癌受檢者的2/3。

3 總結(jié)與展望

前瞻性觀察研究發(fā)現(xiàn)，與謹(jǐn)慎型飲食相比，高脂飲食不僅可增加CRC 的患病風(fēng)險，還會對晚期CRC 復(fù)發(fā)率及死亡率產(chǎn)生影響，且大量攝入高糖和高紅肉會使CRC的預(yù)后發(fā)生惡化。目前，有關(guān)高脂飲食對CRC 的發(fā)生發(fā)展機(jī)制仍未被完全闡明，其涉及炎癥反應(yīng)、腸道微生物菌群變化、能量代謝平衡等多個方面；且多數(shù)研究基于小鼠模型完成，不同研究之間可能存在相悖的結(jié)論。因此，探索高脂飲食與CRC 發(fā)生發(fā)展過程中的聯(lián)系并明確其相關(guān)機(jī)制對于臨床上制定CRC 防治策略具有十分重要的作用。與此同時，及時篩查高危人群并采取及早的干預(yù)措施，將會為降低人群CRC 發(fā)病率、提高患者生存質(zhì)量并延長生存期提供有效保障。