江 艷，范巧玲，蔡 成，邱佳瑜，李 燕，張 凱

上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院/上海市兒童醫(yī)院新生兒科，上海 200040

新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）是早產(chǎn)兒常見的胃腸道危重癥，甚至危及早產(chǎn)兒生命［1］。調(diào)查研究［2］顯示中國住院新生兒NEC發(fā)病率為1.29%，病死率高達14.93%，存活者常存在短腸綜合征、生長神經(jīng)發(fā)育遲緩障礙等后遺癥。早期識別NEC 的危險因素、疾病進展與手術(shù)指征，并給予相應(yīng)的干預(yù)措施可降低NEC 發(fā)病率和病死率，改善預(yù)后。相關(guān)研究建議采用風(fēng)險評估工具對患兒進行評估［3］。因此本研究旨在綜述國內(nèi)外新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎風(fēng)險評估工具的研究現(xiàn)狀及進展，為臨床實踐和科學(xué)研究提供借鑒。

1 NEC的影響因素

1.1 NEC發(fā)生的危險因素

目前有關(guān)NEC 風(fēng)險的證據(jù)來源于隊列研究和病例對照研究，NEC 發(fā)生的危險因素來源于多方面，包括母親因素、患兒因素、人口學(xué)特征、治療因素等。有研究［4］系統(tǒng)綜述了NEC 發(fā)生的影響因素，包括產(chǎn)婦和產(chǎn)前因素（如種族、子癇前期、母體感染、胎膜早破、胎盤早剝、宮內(nèi)發(fā)育遲緩）、嬰兒相關(guān)因素（如胎齡小、低體質(zhì)量兒、小于胎齡兒）、產(chǎn)后因素［如表面活性物質(zhì)、低氧、動脈導(dǎo)管未閉（patentductusarteriosus，PDA）、膿毒癥、經(jīng)驗性應(yīng)用抗生素、重度貧血］、喂養(yǎng)因素（如早產(chǎn)兒配方奶、酸抑制劑的使用）。Samuels 等［5］通過系統(tǒng)評價顯示影響NEC預(yù)后的重要因素包括出生體質(zhì)量低、胎齡小、膿毒癥、種族、低血壓、輔助通氣、胎膜早破、剖宮產(chǎn)、肺表面活性物質(zhì)。

1.2 NEC發(fā)生的保護性因素

母乳喂養(yǎng)是預(yù)防NEC的金標(biāo)準［6］。有證據(jù)［7］指出在出生后28 d 母乳喂養(yǎng)＞50%且喂養(yǎng)量約為50 mL/（kg·d）是NEC 的最大保護因素。目前有研究［8］也發(fā)現(xiàn)母乳喂養(yǎng)促進方案的實施可減少NEC 的發(fā)病率。2 項meta 分析［9］顯示益生菌的應(yīng)用可預(yù)防NEC，尤其是益生菌制劑中包括雙歧桿菌時；但由于目前缺乏統(tǒng)一制劑、使用的益生菌種類不一致、對可能導(dǎo)致全身性膿毒癥的擔(dān)憂和證據(jù)質(zhì)量較低［10］等使得益生菌在其中的作用受到限制。目前尚缺乏益生菌使用的最佳劑量、療程等具體問題的研究，對部分菌種也存在爭議，并且大多研究采用安慰劑對照研究，較少研究報道益生菌的不良反應(yīng)，缺乏長期不良反應(yīng)的觀察性研究。有關(guān)NEC 發(fā)生的影響因素來源于多方面，使用風(fēng)險評分工具可將影響因素進行整合，便于及時發(fā)現(xiàn)NEC高危新生兒并進行有效干預(yù)。

2 NEC早期預(yù)警風(fēng)險評估

2.1 NEC風(fēng)險評估工具

美國研究者LaGamma［11］等于1985 年首先提出NEC風(fēng)險評估工具（NEC risk score，NRS），其形成和發(fā)展源于單中心回顧性研究數(shù)據(jù)，包括9 項指標(biāo)［出生體質(zhì)量、胎齡、出生后5 min 的阿普加評分（Apgar score，又稱Apgar 評分）、氧氣需求、機械通氣、低血壓、癲癇或腦室出血、PDA、臍靜脈置管］?？偡譃?0分。其中，出生體質(zhì)量≤1 500g為1分；出生體質(zhì)量＜1 000 g為2分；胎齡≤32 周、出生后5 min 的Apgar 評分≤5 分、氧氣需求、機械通氣、低血壓、癲癇或腦室出血、PDA、臍靜脈置管，符合條件時評分均為1 分。出生后24 h 評分＞6 分，或出生后3 d每天累積分數(shù)＞21分均被評估為高風(fēng)險。

1994 年，McKeown 研究團隊［12］就NRS 對NEC 發(fā)生風(fēng)險預(yù)測效能、嚴重NEC需手術(shù)或死亡的預(yù)測效能進行了驗證，研究發(fā)現(xiàn)NRS 并不能有效預(yù)測NEC，NEC 的患兒NRS 得分并未高于發(fā)生NEC 患兒得分；分析其中原因可能是呼吸疾病較為嚴重，而當(dāng)時肺表面活性物質(zhì)還未廣泛使用，并且該評估工具的內(nèi)容并未涉及喂養(yǎng)方面的評分條目，而喂養(yǎng)情況是影響NEC發(fā)生的重要因素。因此，NRS在臨床實用性和其預(yù)測效能還有待進一步研究。

2.2 eNEC?風(fēng)險評估工具

eNEC?評估工具作為質(zhì)量改進項目的一部分，由新生兒科護士團隊構(gòu)建而成，應(yīng)用于22 周胎齡至足月妊娠嬰幼兒。研究團隊通過系統(tǒng)檢索相關(guān)數(shù)據(jù)庫，目的為回答以下問題：①在早產(chǎn)兒人群中有哪些干預(yù)措施防止喂養(yǎng)不耐受和NEC 的發(fā)生？②哪些因素影響喂養(yǎng)不耐受和NEC 的發(fā)展？相關(guān)研究證據(jù)［13-15］表明，最終包括生物人口統(tǒng)計學(xué)資料（出生體質(zhì)量、胎齡、宮內(nèi)生長受限、小于胎齡兒）、母親因素［胎盤早剝、絨毛膜羊膜炎、舒張末期血流缺失或反向、吸煙、產(chǎn)前激素應(yīng)用不充分或未使用、毒品（非可卡因）的非法使用、非法使用可卡因、胎膜早破、延遲破膜等］、喂養(yǎng)（牛乳為基礎(chǔ)的配方奶、牛和人乳強化劑、母乳喂養(yǎng)降低風(fēng)險、贈捐母乳）、產(chǎn)后因素（缺血缺氧的發(fā)生、出生后5 min 的Apgar 評分＜7、長時復(fù)蘇、低血壓治療使用肌力性藥物、持續(xù)性代謝性酸中毒、呼吸窘迫、動脈導(dǎo)管未閉、先天性心臟病、膿毒癥、紅細胞增多癥）、治療因素（庫存紅細胞輸血治療、抗生素治療≥5 d）。

該工具在國外臨床應(yīng)用時，對于出生后1 個月內(nèi)患兒，每周評估1次。每周評估是否有危險因素的發(fā)生和出現(xiàn)，使得發(fā)展為NEC 的風(fēng)險增高，由于原有的危險因素?zé)o法消除，因此，該評分為累積分數(shù)，只增不減。該工具主要用于護理實踐范圍內(nèi)對NEC的發(fā)生風(fēng)險進行評估，已在臨床環(huán)境中被直接測試，具有較高的評分一致性，對提高護士對NEC 危險因素的認識有積極影響［16-17］；并且通過相關(guān)證據(jù)整合，將抗生素使用＞5 d 的患兒給予該條目的分數(shù)，避免得到大量的假陽性，但其評估內(nèi)容仍較多，且還需要更廣泛的驗證和統(tǒng)計分析。

2.3 GutCheckNEC風(fēng)險評估工具

GutCheckNEC是通過研究者整合了NEC 風(fēng)險和預(yù)防相關(guān)證據(jù)的風(fēng)險評估工具。35 名來自美國和其他4 個國家的專家組成的德爾菲研究，就GutCheckNEC的相關(guān)內(nèi)容達成共識，最終修訂為包括33個不同的危險因素［18］，再通過電子健康記錄數(shù)據(jù)庫，建立NEC 風(fēng)險預(yù)測模型并進行驗證，最終包括9 個風(fēng)險因素，即胎齡（≥32 周為0 分；28～32 周為8 分；＜28 周為9 分）、庫存紅細胞輸注史（8分）、所在病房NEC發(fā)生率（NICU NEC發(fā)生率＜2%為0分；2%～4.99%為9分；5%～7.99%為16分；8%～11.99%為19分；＞12%為23分）、晚發(fā)膿毒癥（4分）、多重感染（NEC 診斷前＞2 種，血培養(yǎng)或尿培養(yǎng)陽性）（2 分）、肌力藥物治療低血壓（4 分）、黑人或西班牙人種族（2 分）、院外出生狀態(tài)（3 分）和代謝性酸中毒（3 分）和2 個風(fēng)險降低因子，即第7 天、第14 天母乳喂養(yǎng)（-3 分）和益生菌（-5分），總分為0～58分；當(dāng)分界得分＞32分時，其敏感度和特異性較好［19］。該工具對手術(shù)NEC 和NEC 所導(dǎo)致的死亡有較好的預(yù)測能力，對內(nèi)科NEC 預(yù)測能力稍弱［20］。該風(fēng)險預(yù)測模型的開發(fā)經(jīng)過了較為嚴格的驗證，與NRS 的內(nèi)容相比，該風(fēng)險預(yù)測模型僅保留了胎齡和低血壓藥物治療。并且將病房NEC發(fā)病率作為其中一部分，且其風(fēng)險是嬰兒胎齡的3倍，這也是異于其他評估工具的內(nèi)容。未來可開發(fā)GutCheckNEC平臺，將其應(yīng)用于電子病歷中。

2.4 胎齡特異性的NEC評分系統(tǒng)

Battersby 等［21］通過回顧性數(shù)據(jù)分析，借助英國國家新生兒研究數(shù)據(jù)庫，經(jīng)過建模和驗?zāi)?個階段，將胎齡小于26 周分為第1 組，胎齡≥26 周且＜30 周為第2 組，胎齡≥30 周且＜37周為第3組，胎齡≥37周為第4組；基于臨床癥狀和放射性跡象，包括腹部變色（1 分）、腹部壓痛（1 分）、腹脹（1 分）、一種或多種腹腔積氣/固定腸袢和門靜脈積氣（1 分）、血便（2 分）、腸壁積氣征（3 分），總分為1～9 分。不同胎齡NEC 發(fā)生風(fēng)險截斷值不一樣：＜30 周評分≥2 分時具有高風(fēng)險；≥30 周且＜37 周患兒評分≥3 分時具有高風(fēng)險；≥37 周患兒評分≥4 分時具有高風(fēng)險，測得ROC曲線下面積為87%和80%。

該評估系統(tǒng)經(jīng)過較為嚴格的建模和驗?zāi)＿^程，評分操作簡單，主要關(guān)注于腹部體征和影像學(xué)檢查結(jié)果，但并沒有考慮相關(guān)危險因素，在指導(dǎo)相關(guān)預(yù)防措施時具有一定的局限性，且對于缺乏相關(guān)影像學(xué)檢查的患兒不適用。英國相關(guān)醫(yī)療機構(gòu)將該系統(tǒng)用于判斷嚴重的NEC 或需要手術(shù)情況［22］，比較2種護理途徑：持續(xù)喂奶（紅細胞輸注前、期間和之后）和不喂奶（紅細胞輸注前4 h、輸注期間和輸注后4 h），2組發(fā)生NEC和死亡率的差異性。

2.5 喂養(yǎng)不耐受及NEC風(fēng)險評分工具

美國研究者Naberhuis 等［16］通過系統(tǒng)檢索相關(guān)數(shù)據(jù)庫，開發(fā)了喂養(yǎng)不耐受早產(chǎn)兒NEC 評估工具。該工具包括出生時胎齡（32～36 周為1 分，28～31 周為2 分，＜28 周為3 分，選擇其中1 項）、出生體質(zhì)量（≥2 500 g 為0 分，1 500～2 499 g 為1 分，1 000～1 499 g 為2 分，＜1 000 g 為3 分，選擇其中1 項）、喂養(yǎng)物質(zhì)（親母為0 分，捐母為1 分，牛母乳強化劑為1 分，以牛乳為基礎(chǔ)的配方奶為2 分，選擇所有適用條目）、產(chǎn)后嬰兒因素［紅細胞輸注為1分，先天性心臟病或PDA為1分，紅細胞增多癥（血細胞比容＞60%）為2分，呼吸窘迫（輔助通氣＞24 h）為2 分，出生時缺氧/窒息為3 分，膿毒癥為3 分，抗生素使用≥5 d 為3 分，宮內(nèi)生長受限或小于胎齡兒為3 分，選擇所有適用條目］、圍生期母體因素［懷孕時吸煙為1 分，胎盤早剝?yōu)? 分，臨床絨毛膜羊膜炎為2 分，懷孕時非法吸毒為2分，早產(chǎn)胎膜早破為2分，延遲破膜（≥18 h）為2 分，產(chǎn)前激素治療不充分或未使用為3 分，嬰兒舒張末期血流缺失或反向為3 分，選擇所有適用條目］，總分為1～44 分；1～5 分表示患兒處于低風(fēng)險，6～8 分為中度風(fēng)險，≥9分為高風(fēng)險。

Mohamed 等［23］將該工具作為結(jié)局指標(biāo)的測量方法，比較腹部信息對喂養(yǎng)不耐受的評估效果。護士對該工具的使用持積極支持態(tài)度，但需要開展嚴格的工具使用的相關(guān)培訓(xùn)，需進一步研究該風(fēng)險評估的有效性和可行性，未來可將預(yù)防措施與評分相結(jié)合，使得更具個性化管理和臨床實用性。另外該量表所包含的評估內(nèi)容較多，如何將該工具評估內(nèi)容融入電子信息化資源，快速準確評估還需進一步研究探討，并且僅在少部分人群進行預(yù)測效能的驗證，其有效性還有待進一步研究。

2.6 NEC早期預(yù)警評分

由Fox 等［24］開發(fā)的NEC 早期預(yù)警評分（Neonatal NecrotizingEnterocolitisEarlyDetectionScore，NeoNEEDS）工具，分類包括行為（警覺/活動為0 分；警覺性降低但對刺激有適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)為1分；對刺激反應(yīng)較小為2分）、心血管（無酸堿失衡，毛細血管再充盈時間＜2 s，HR 和MAPs 穩(wěn)定為0 分；毛細血管再充盈時間為2～5 s 或MAP 降低超過基線10%為1 分；毛細血管再充盈時間＞5 s或HR＞160持續(xù)超過1 h或MAP不穩(wěn)定為2分）、呼吸（與當(dāng)前設(shè)置無變化為0 分；酸堿失衡超過基線值或RR＞60 持續(xù)1 h 或輔助呼吸肌的應(yīng)用或FiO2水平升高超過基線10%為1 分；RR 超過正常值20 次或呼吸支持水平增加為2 分）、腹部［軟，無腹脹、正常腸鳴音為0 分；輕微腹脹（＞基線1 cm）或腸鳴音減弱為1 分；腹脹（＞基線3 cm）或腹部壓痛或2 min無腸鳴音或皮膚變色或大便隱血陽性為2 分］和喂養(yǎng)耐受性（可耐受的量，無殘留，無嘔吐為0 分；嘔吐/殘留量超過10%，部分消化為1 分；嘔吐/殘留量超過喂養(yǎng)量的20%或變色，殘留或嘔吐為2分）。除此以外對存在以下危險因素時，分數(shù)各加1 分：①出生體質(zhì)量＜1 000 g 或胎齡＜28 周；②配方奶喂養(yǎng)。應(yīng)用過程中當(dāng)評分≥5分將觸發(fā)醫(yī)務(wù)人員考慮腹部X 線拍片，以評估和發(fā)現(xiàn)早期腸型異常與腸梗阻，記錄臨床治療過程［4］。在該評分系統(tǒng)中≥5 分預(yù)測早期NEC 的敏感性為74%，特異性為91%，陽性預(yù)測值為83%，陰性預(yù)測值為85%。研究發(fā)現(xiàn)［24］早期胃腸功能障礙（I 期NEC）的表現(xiàn)為心肺癥狀，包括周期性呼吸、呼吸頻率和呼吸暫停，胃潴留、嘔吐和血便增加與晚期NEC 和腹部拍片氣腫具有一致性，腹部擴張、腹部皮膚變色或腹部張力增大也是爆發(fā)性NEC 患兒腹部影像學(xué)表現(xiàn)的晚期征象。但心血管系統(tǒng)表現(xiàn)缺乏特異性，在早期預(yù)警中的作用還有待進一步研究。臨床應(yīng)用該評估工具時，NEC 嚴重度發(fā)生率降低［24］。

3 NEC 病情嚴重程度評估及手術(shù)指征選擇

3.1 Bell分期

國內(nèi)傳統(tǒng)根據(jù)Bell 分期選擇治療方式：Ⅰ期為可疑病變，主要表現(xiàn)為大便隱血、腹部擴張等癥狀，腹部X線無明顯特異性，可采取保守治療；Ⅱ期為明確病變，部分保守治療，部分手術(shù)治療；Ⅲ期為病變進展期，出現(xiàn)血壓降低及休克，Ⅱ期和Ⅲ期均出現(xiàn)腹部X 線特征，部分Ⅱ期和Ⅲ期需早期手術(shù)治療，但在手術(shù)指針的確定和手術(shù)時機的選擇上存在爭議［25］。因此，在應(yīng)用Bell 分期時，并不能明確哪些需要手術(shù)。相關(guān)研究學(xué)者［26］將其進行改良，分為ⅡA、ⅡB 2 個亞期。我國研究者［27］通過比較改良Bell 分期和7 項代謝紊亂評分（seven clinical metrics of metabolic derangement，MD7） 這2 個評價體系，評估NEC 適宜的手術(shù)干預(yù)時機，發(fā)現(xiàn)當(dāng)MD7發(fā)生頻數(shù)≥4、改良Bell 分期結(jié)果為ⅡB 期時應(yīng)積極采取手術(shù)治療。

3.2 NEC量表

Kessler 等［28］建立的NEC 量表包括胎齡、Bell 分期、血小板、乳酸4 項指標(biāo)，每項為2 分。胎齡越小、Bell 分期越高、血小板越低、乳酸越高，提示NEC病情越嚴重；總分＞4 分提示有手術(shù)風(fēng)險、預(yù)后不良。但目前有研究［29］顯示血小板參數(shù)與NEC無相關(guān)關(guān)系。Reisinger等［30］研究發(fā)現(xiàn)中度NEC 患兒尿SAA 水平明顯高于中度NEC，聯(lián)合應(yīng)用血小板計數(shù)可提高其預(yù)測的準確性。除此以外，相關(guān)meta 研究［31-32］發(fā)現(xiàn)糞便鈣防衛(wèi)蛋白和腸道脂肪酸作為NEC 生物標(biāo)志物，對NEC 的發(fā)生具有一定的預(yù)測效能。因此該量表所包含的指標(biāo)還需要進一步分析和研究。該量表包含的指標(biāo)僅有4項，評價不夠全面，評分難以拉開差距。

3.3 腹部X線量表

腹部X 線量表評分為0～10 分。其中，X線表現(xiàn)為正常充氣為0 分，輕度擴張為1 分，正常充氣伴隨球狀透明類似糞氣影或中度擴張為2 分，局部腸袢中度擴張為3 分，腸袢分離或局部腸間隙增厚為4 分，多發(fā)腸間隙增厚為5 分，腸壁積氣（或同時伴隨其他異常）為6 分，腸袢固定或持續(xù)擴張為7 分，高疑或肯定腸壁積氣為8 分，門靜脈積氣9 分，氣腹為10 分。對新生兒NEC 實施腹部X 線量表評分可以對患兒病情嚴重程度進行評估［33］，并且發(fā)現(xiàn)評分超過7分是手術(shù)重要指征［34］。

3.4 代謝紊亂評分量表

代謝紊亂評分（metabolic derangement，MD） 量表［35］包括血培養(yǎng)、酸中毒、未成熟中性粒細胞與中性粒細胞計數(shù)比值、粒細胞減少、低血壓、血小板減少和低鈉血癥等7項，每項為1分，總分≥3分提示腸壞死和預(yù)后不良。MD量表的多數(shù)指標(biāo)，如低血壓、酸中毒和血培養(yǎng)等，主要反映的是NEC 的全身炎癥的嚴重程度，缺乏對腸道的評估指標(biāo)。因此，相關(guān)研究者［36］在MD 量表7 項的基礎(chǔ)上，添加了腹部體征和影像學(xué)指標(biāo)，補充了對腸道病變程度的評估，提示評分≥3分的患兒65%需要手術(shù)；該工具有助于臨床選擇手術(shù)時機。因此，MD量表既可用于評估NEC病情嚴重程度，也可用于評估手術(shù)指征。

3.5 標(biāo)準化體格檢查評分

標(biāo)準化體格檢查評分（standardized physical exam score，PE-NEC）用于預(yù)測NEC 新生兒手術(shù)需求，包括7個部分：腸鳴音、毛細血管再灌注時間、腹壁紅腫、腹圍、變色、包塊和壓痛，總分為0～8分。新生兒NEC Bell分期≥2分，在診斷后48 h內(nèi)每隔12～24 h記錄體檢和實驗室數(shù)據(jù)。研究顯示［37］評分≥3分時敏感性為0.88，特異性為0.81；每增加1分，手術(shù)/死亡的概率增加5倍。與MD-7 評分［35］相比，PE-NEC 評分更能預(yù)測嬰幼兒手術(shù)需求和死亡。

3.6 Detroit量表

Munaco 等［36］在MD 量表的基礎(chǔ)上加入了腹壁紅腫、腹部包塊、氣腹、門脈積氣、腸袢固定及腸壁積氣6條項目，形成Detroit 量表。每項為1 分，總分≥3 分提示病情危重，建議手術(shù)。修文龍等［38］探討了不同評分量表（NEC、MD 與Detroit 量表）在早產(chǎn)兒NEC 危重程度、手術(shù)風(fēng)險及近期預(yù)后評估中的應(yīng)用價值，發(fā)現(xiàn)Detroit 量表預(yù)測手術(shù)、評估腸壞死和預(yù)估近期預(yù)后不良的應(yīng)用價值最高，但在評估腸壞死時應(yīng)用價值有限。

4 小結(jié)

歐美國家目前多采用建模的方法構(gòu)建相關(guān)評估工具，并將其納入電子病歷和數(shù)據(jù)庫中對NEC 發(fā)生的高危因素進行識別，如GutCheckNEC 評估工具和胎齡特異性的NEC 評分系統(tǒng)等。我國目前主要采用Bell 分期或結(jié)合其他量表對NEC 嚴重程度和手術(shù)時機進行判斷，較少進行危險因素的識別和電子信息化與數(shù)據(jù)庫的結(jié)合，缺乏相關(guān)工具的研究。建議未來對NEC 相關(guān)風(fēng)險評估量表預(yù)測效能做進一步科學(xué)研究和分析，促進信息化的同步發(fā)展，同時將預(yù)防干預(yù)措施與工具評分有效結(jié)合，早期識別NEC 發(fā)生的高危新生兒，及時干預(yù)，減輕病情嚴重程度，盡早有效識別需要手術(shù)的患兒，促進預(yù)后。