李靜威，王俐文，蔣玲曦，詹 茜，陳 皓，沈柏用

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院普外科胰腺疾病診療中心，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院胰腺疾病研究所，上海 200025

胰腺癌是一種惡性程度較高的腫瘤，早期診斷較為困難。傳統(tǒng)的手術(shù)治療、放射治療（放療）、化學(xué)治療（化療）對(duì)于胰腺癌的效果有限，缺乏有效的治療手段導(dǎo)致胰腺癌的預(yù)后極差。近年來(lái)，免疫治療逐漸應(yīng)用于多種類型腫瘤的治療，然而其應(yīng)用于胰腺癌的臨床試驗(yàn)卻沒(méi)有達(dá)到預(yù)期的療效［1］。免疫治療失敗的主要原因之一是胰腺癌的腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）具有免疫抑制性。對(duì)于胰腺癌免疫抑制性TME的組成成分以及各自的功能，研究者進(jìn)行了細(xì)致且深入的探索，這些成果將為胰腺癌免疫治療的開(kāi)展提供新的思路。

1胰腺癌的TME

由于胰腺癌患者在疾病早期缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，早期診斷相當(dāng)困難，大部分患者確診時(shí)已到中晚期，已不再具備手術(shù)切除的條件。由于缺乏有效的治療手段，胰腺癌發(fā)展迅速，易復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差。全球胰腺癌患者總體5年生存率<6%，行根治性手術(shù)后的患者5年生存率<25%［2-3］。導(dǎo)致這一現(xiàn)象的主要因素之一是其TME間質(zhì)含量豐富［4］。大量的間質(zhì)成分一方面使得藥物難以滲透至腫瘤內(nèi)部，另一方面塑造了免疫抑制的TME。

TME是腫瘤組織的重要組成部分，包含腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）及多種可溶性分子，在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中起到重要作用［5］。胰腺癌TME中，腫瘤細(xì)胞僅占一小部分，其余大部分由基質(zhì)成分構(gòu)成，其中包含多種免疫抑制性細(xì)胞，如髓系來(lái)源抑制細(xì)胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumorassociated macrophages，TAMs）、調(diào) 節(jié) 性T細(xì) 胞（regulatory T cells，Treg）、胰腺星狀細(xì)胞（pancreatic stellate cells，PSCs）和腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（cancerassociated fribroblasts，CAFs）等，而抗腫瘤免疫細(xì)胞如自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞等則浸潤(rùn)較少［6］。因而，胰腺癌TME表現(xiàn)為高度免疫抑制性，同時(shí)豐富緊密的ECM及可溶性分子對(duì)于抑制抗腫瘤免疫也發(fā)揮重要作用。

胰腺癌腫瘤細(xì)胞主要通過(guò)2種途徑與TME中的其他細(xì)胞相互作用：接觸依賴性機(jī)制是指細(xì)胞與細(xì)胞的直接接觸或者細(xì)胞與ECM的直接接觸引起的相互作用；非接觸依賴性機(jī)制是通過(guò)分泌可溶性分子進(jìn)而影響其他成分。胰腺癌細(xì)胞不僅能夠募集各種免疫抑制性細(xì)胞，也能通過(guò)表達(dá)和分泌免疫抑制性分子促使腫瘤局部的具有抗腫瘤功能的炎癥細(xì)胞再極化為免疫抑制性細(xì)胞，促進(jìn)免疫抑制性TME的形成，從而保護(hù)胰腺腫瘤免受免疫監(jiān)視，減少抗腫瘤免疫應(yīng)答，并“馴化”機(jī)體免疫系統(tǒng)使其促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、侵襲、轉(zhuǎn)移［7］。

胰腺癌的進(jìn)展能夠影響TME中的成分。在正常胰腺組織存在部分免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)，而CAFs稀少。在胰腺炎和胰腺上皮內(nèi)瘤變組織中，中性粒細(xì)胞和M1型巨噬細(xì)胞高度浸潤(rùn)，其余的免疫細(xì)胞則呈現(xiàn)低度浸潤(rùn)狀態(tài)。而單細(xì)胞測(cè)序分析結(jié)果顯示在胰腺癌組織中，分選出的大部分細(xì)胞為免疫細(xì)胞，其中髓系細(xì)胞（包括MDSCs、TAMs等）占36.7%，T細(xì)胞和NK細(xì)胞占30.5%，CAFs占6.2%；TME中含量豐富的M2型TAMs、MDSCs、Treg、Th2型T細(xì)胞均提示胰腺癌的不良預(yù)后［6，8］。

胰腺癌的TME可以影響傳統(tǒng)的化療效果。胰腺癌的TME與多種化療方法的耐藥性有關(guān)，這種現(xiàn)象稱為環(huán)境介導(dǎo)的耐藥性［9］。TME中致密的ECM能夠壓縮腫瘤組織中的血管，影響化療藥物的進(jìn)入和分布；而CAFs、中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)情況也與胰腺癌的耐藥性呈正相關(guān)，如CAFs可以通過(guò)SDF1A/CXCR4和mTOR/4E-BP1等途徑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的耐藥性［10-11］。針對(duì)胰腺癌的化療也可以對(duì)TME的成分進(jìn)行重塑。與沒(méi)有接受化療的胰腺癌患者以及健康人相比，化療后的胰腺癌患者中促M(fèi)DSCs型細(xì)胞分子的含量升高，提示腫瘤組織對(duì)MDSCs的招募增強(qiáng)。在小鼠胰腺癌模型中，吉西他濱在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分泌Th2型細(xì)胞因子，促進(jìn)TAMs極化為M2型，并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分泌粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte macrophage-colony stimutaing factor，GM-CSF）招募MDSCs，MDSCs和M2型TAMs則可以限制吉西他濱的療效［12］。

腫瘤的免疫治療在近幾年有重大進(jìn)展。胰腺癌TME中的具有免疫抑制作用的細(xì)胞和分子為免疫治療提供了可能的靶點(diǎn)［13］。

2 TME中各種免疫抑制性細(xì)胞

2.1 CAFs和PSCs

2.1.1 CAFs CAFs被定義為腫瘤組織中一群成纖維性、非增生性、非血管性、非內(nèi)皮性和非免疫性細(xì)胞，來(lái)源廣泛，包括靜止的PSCs、靜止的成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞，脂肪細(xì)胞、骨髓來(lái)源的間質(zhì)細(xì)胞等；常用的細(xì)胞標(biāo)志物為成纖維特異性蛋白1和α平滑肌蛋白等［11］。靜止的成纖維細(xì)胞在生理狀態(tài)下位于胰腺結(jié)締組織中，能夠產(chǎn)生生理性的ECM。在腫瘤發(fā)生早期，腫瘤細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、音猬蛋白（sonic hedgehog，SHH）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等能夠誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞的浸潤(rùn)和激活。當(dāng)CAFs被激活后，一方面通過(guò)分泌小分子如血小板衍生生長(zhǎng)因子（platelet derived growth factor，PDGF）和基質(zhì)細(xì)胞衍生分子-1（stromal cell-derived factor-1，SDF-1）等促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，另一方面產(chǎn)生過(guò)量的基質(zhì)成分如膠原蛋白，形成基質(zhì)屏障，阻止抗腫瘤藥物和免疫細(xì)胞進(jìn)入腫瘤組織發(fā)揮作用，從而形成促腫瘤的TME［13］。

近期研究表明，CAFs對(duì)于胰腺癌免疫抑制性TME的形成有著重要作用。CAFs通過(guò)分泌CXCL12吸引CXCR4+T細(xì)胞，使其遷移至遠(yuǎn)離腫瘤細(xì)胞的基質(zhì)成分中，同時(shí)分泌CCL5、CCL2和CCL17募集單核細(xì)胞和Treg，促進(jìn)局部免疫抑制性微環(huán)境的形成［13］。在小鼠胰腺癌模型中清除CAFs后，可以增強(qiáng)細(xì)胞毒性T細(xì)胞的抗腫瘤能力，改善免疫治療的效果，表明CAFs及其分泌的細(xì)胞因子是抑制胰腺癌抗腫瘤免疫應(yīng)答的重要因素［14］。此外，Hartmann等［15］通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織CAFs分泌的膠原蛋白可以通過(guò)接觸性機(jī)制引導(dǎo)T細(xì)胞的遷移，密度增加的膠原蛋白網(wǎng)絡(luò)可以形成一種物理屏障阻斷活化T細(xì)胞的進(jìn)入，抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫。CAFs同樣可以直接接觸T細(xì)胞而抑制其功能。有研究［8］在KPC小鼠（一種胰腺癌轉(zhuǎn)基因小鼠）的胰腺癌組織中發(fā)現(xiàn)CAFs的一個(gè)亞群apCAF，能夠表達(dá)主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC）-Ⅱ類分子，但不表達(dá)共刺激受體，造成CD4+T細(xì)胞失活或轉(zhuǎn)化為Treg。盡管CAFs發(fā)揮免疫抑制作用，但如果僅清除α平滑肌蛋白陽(yáng)性的細(xì)胞，將會(huì)促進(jìn)小鼠胰腺癌的發(fā)展和侵襲，使小鼠成活率降低，可能的原因是緊密的基質(zhì)成分同樣可以抑制腫瘤細(xì)胞向外侵襲［16］。因而，靶向CAFs的治療仍需要進(jìn)一步探索。

2.1.2 PSCs PSCs是胰腺組織中的一種成纖維樣細(xì)胞，能夠分泌ECM成分和多種細(xì)胞因子，是胰腺癌患者CAFs的重要來(lái)源之一［17］。在胰腺生理組織中，PSCs數(shù)量稀少，主要位于胰腺腺泡旁。當(dāng)發(fā)生胰腺腫瘤時(shí)，靜止的PSCs可以被細(xì)胞因子如白介素（interleukin，IL）-1、IL-6、TGF-β等激活，進(jìn)而分泌許多可溶性細(xì)胞因子如TGF-β、IL-10、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1），與腫瘤組織中的免疫細(xì)胞相互作用，導(dǎo)致免疫抑制性細(xì)胞的增多；同時(shí)能夠減少抗腫瘤免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)，進(jìn)而促進(jìn)免疫抑制性TME的形成［18］。PSCs可以分泌IL-6，促進(jìn)MDSCs的分化和遷移；同時(shí)PSCs來(lái)源的CXCL12可以募集MDSCs至腫瘤部位［19］。此外，IL-6和CXCL12也可以促進(jìn)Treg在TME的浸潤(rùn)。PSCs也可以分泌半乳凝集素-1，一方面促進(jìn)胰腺癌組織中CD4+和CD8+T細(xì)胞的凋亡，另一方面促進(jìn)Th2型細(xì)胞因子如IL-4和IL-5的分泌，減少Th1型細(xì)胞因子如IL-2和γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）的分泌［12，20］。而PSCs來(lái)源的IL-10則可以誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2型分化，其分泌的VEGF可以促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞在腫瘤組織中的浸潤(rùn)［21］。在小鼠胰腺癌模型中，通過(guò)抑制PSCs分泌基質(zhì)，使其恢復(fù)靜息狀態(tài)，能夠增加化療藥物在TME中的轉(zhuǎn)運(yùn)效率，提高胰腺癌的化療效果［22］。

2.2 MDSCs

MDSCs是一類髓系來(lái)源的未成熟的具有免疫抑制功能的細(xì)胞群，根據(jù)表型和功能不同可以分為粒系MDSCs和單核系MDSCs［23］。在正常的胰腺組織中難以發(fā)現(xiàn)MDSCs的存在。在炎癥、創(chuàng)傷、腫瘤等病理情況下，位于骨髓的原始細(xì)胞分化受阻形成MDSCs［24］。在胰腺上皮內(nèi)瘤變和慢性胰腺炎等狀態(tài)中，胰腺周圍及脾臟中浸潤(rùn)的MDSCs數(shù)量顯著增多［25］。在胰腺癌患者尤其是進(jìn)展期患者中，腫瘤組織中的腫瘤細(xì)胞和炎癥細(xì)胞能夠募集并激活以粒系為主的MDSCs，導(dǎo)致骨髓、外周血以及TME中的MDSCs的數(shù)量明顯增多［26-27］。MDSCs的免疫抑制功能由以下多種途徑介導(dǎo)。①產(chǎn)生活性氧（reactive oxygen species，ROS）自由基抑制免疫。腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)分泌細(xì)胞因子如TGF-β、IL-10、IL-6等誘導(dǎo)MDSCs生成ROS，同時(shí)T細(xì)胞與MDSCs的接觸也會(huì)增加ROS的產(chǎn)生，增多的ROS可以誘導(dǎo)TME中免疫細(xì)胞的氧化應(yīng)激，影響其抗腫瘤能力［28］。②高表達(dá)精氨酸酶和一氧化氮合成誘導(dǎo)酶，抑制T細(xì)胞增殖并促使其凋亡。精氨酸酶消耗了環(huán)境中的非必需氨基酸，通過(guò)降低CD3和CDK4等表達(dá)導(dǎo)致T細(xì)胞的增殖受阻；增多的一氧化氮可以通過(guò)抑制JAK3和STAT5信號(hào)通路，減少M(fèi)HC-Ⅱ類分子表達(dá)等方式影響T細(xì)胞功能，并誘導(dǎo)其凋亡［28］。③產(chǎn)生過(guò)氧亞硝酸鹽誘導(dǎo)T細(xì)胞無(wú)能。MDSCs通過(guò)與T細(xì)胞接觸能夠產(chǎn)生過(guò)氧亞硝酸鹽，導(dǎo)致TCR和CD8分子硝化，使其對(duì)特定腫瘤抗原失去特異性識(shí)別和結(jié)合的能力［28］。④誘導(dǎo)Treg分化。在IFN-γ誘導(dǎo)下，MDSCs可以分泌IL-10、TGF-β誘導(dǎo)Treg的分化［29］。⑤增加程序性死亡受體-配體1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）的表達(dá)?；罨腡細(xì)胞和MDSCs接觸后分泌IL-10，導(dǎo)致MDSCs的STAT3磷酸化，進(jìn)而促進(jìn)PD-L1分子的表達(dá)，抑制T細(xì)胞功能。⑥降低L-選擇素的表達(dá)，影響T細(xì)胞歸巢功能。MDSCs可以下調(diào)T細(xì)胞表面的L-選擇素，影響其歸巢和趨化能力，抑制其激活。Porembka等［26］發(fā)現(xiàn)減少小鼠胰腺癌的TME中MDSCs的數(shù)量可以促進(jìn)T細(xì)胞浸潤(rùn)于TME、抑制腫瘤生長(zhǎng)、延長(zhǎng)中位生存時(shí)間，認(rèn)為MDSCs可以作為胰腺癌免疫治療的潛在靶點(diǎn)。

2.3 TAMs

巨噬細(xì)胞是腫瘤組織中免疫浸潤(rùn)的重要組成成分，在機(jī)體的天然免疫反應(yīng)中有重要作用。根據(jù)誘導(dǎo)條件的不同，巨噬細(xì)胞可以極化為經(jīng)典激活的M1型巨噬細(xì)胞和替代激活的M2型巨噬細(xì)胞。在腫瘤組織中浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞稱為TAMs，大部分通過(guò)腫瘤細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子和趨化因子從外周血募集并完成極化，在進(jìn)展期腫瘤中主要表現(xiàn)為M2型巨噬細(xì)胞表型［30］。在胰腺癌組織中，可以觀察到數(shù)量豐富的M2型TAMs，其數(shù)量與腫瘤的TNM分期相關(guān)，可用于評(píng)估患者預(yù)后和腫瘤的進(jìn)展情況［31］。TAMs可以通過(guò)多種方式增強(qiáng)TME的免疫抑制性。在小鼠的肝細(xì)胞癌模型中，TAMs可以自分泌TNF-α和IL-10進(jìn)而促進(jìn)PD-L1的高表達(dá)，從而抑制抗腫瘤T細(xì)胞的功能［32］。在小鼠惡性胸腔積液模型中，TAMs來(lái)源的TGF-β一方面可以促使TAMs自身分泌CCL22進(jìn)而募集Treg浸潤(rùn)于TME中，后者可以分泌IL-8進(jìn)一步促使TAMs分泌TGF-β，進(jìn)而增強(qiáng)TME的免疫抑制性；另一方面TGF-β可以促進(jìn)CD8+T細(xì)胞表面程序性死亡受體-1（programmed cell death protein-1，PD-1）、細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）等抑制性分子的表達(dá)，減少顆粒酶和IFN-γ的產(chǎn)生，抑制其抗腫瘤能力［33-34］。此外，TAMs還可以分泌CCL17、CCL18等趨化因子募集Treg，同時(shí)分泌前列腺素E2、IL-10等誘導(dǎo)Treg的分化，進(jìn)而促進(jìn)TME中的免疫抑制［30］。Zhang等［35］發(fā)現(xiàn)，在體外實(shí)驗(yàn)中TAMs可以通過(guò)表皮生長(zhǎng)因子受體/絲裂原活化蛋白激酶途徑上調(diào)胰腺癌腫瘤細(xì)胞表面B7-H4分子的表達(dá)，減弱T細(xì)胞殺傷效應(yīng)。胰腺癌TME中的TAMs可以作為免疫治療的潛在靶點(diǎn)。Kaneda等［36］發(fā)現(xiàn)，在小鼠胰腺癌模型中，抑制PI3Kγ能夠抑制M2型TAMs的極化，恢復(fù)T細(xì)胞的抗腫瘤功能，提高胰腺癌小鼠模型對(duì)于化療的反應(yīng)性。

2.4 Treg

Treg被定義為一群CD3+CD8+Foxp3+的T細(xì)胞，在生理狀態(tài)下發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)、誘導(dǎo)免疫耐受等作用。在機(jī)體發(fā)生腫瘤等病理情況時(shí)，Treg發(fā)揮的作用較為復(fù)雜。正常胰腺組織中Treg含量極少，而在胰腺癌癌前病變和胰腺癌組織中均能發(fā)現(xiàn)Treg。胰腺癌患者外周血Treg細(xì)胞數(shù)量與胰腺癌的分期密切相關(guān)，可以作為評(píng)估胰腺癌預(yù)后和療效的指標(biāo)［37］。腫瘤組織可以通過(guò)多種方式增加TME中Treg的浸潤(rùn)：腫瘤細(xì)胞來(lái)源的多種趨化因子如CCL5、CCL17、CCL22能夠募集Treg，TME中的血管內(nèi)皮細(xì)胞能夠促進(jìn)Treg的黏附和聚集，TME中的其他免疫抑制細(xì)胞可以分泌TGF-β誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞向Treg轉(zhuǎn)化［38］。Treg在胰腺癌TME中主要發(fā)揮抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)的作用。Treg能夠高表達(dá)CTLA-4、PD-1等免疫抑制性分子，通過(guò)細(xì)胞間接觸抑制T細(xì)胞的作用，并且可以釋放顆粒酶和穿孔素直接誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞死亡［39］。Treg與TME中的抗原提呈細(xì)胞相互接觸后，能夠下調(diào)其表面的CD80/CD86分子的表達(dá)，間接增加CD8+T表面PD-1和T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白3（T-cell immunoglobulin mucin 3，TIM-3）等抑制性受體的表達(dá)，減少細(xì)胞因子和顆粒酶的釋放，降低其殺傷腫瘤細(xì)胞的能力并促進(jìn)其凋亡［40-41］；Treg也可以通過(guò)細(xì)胞接觸和分泌IL-10、TGF-β抑制NK細(xì)胞、自然殺傷T（natural killer T，NKT）細(xì)胞以及CD8+T細(xì)胞的功能［42］。研究人員在針對(duì)Treg的免疫治療上做出了許多嘗試，Treg抑制劑和其他藥物的聯(lián)合治療方案在動(dòng)物模型上已有一定的成效。Soares等［43］發(fā)現(xiàn)在小鼠胰腺癌模型中，聯(lián)合使用TGF-β阻斷抗體和GMCSF基因修飾的腫瘤疫苗GVAX可以減少TME中Treg的浸潤(rùn)，顯著增加抗腫瘤特異性CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)，并增加IFN-γ的分泌，延長(zhǎng)胰腺癌小鼠的生存時(shí)間。利用靶向Treg的CD25單克隆抗體、糖皮質(zhì)激素誘發(fā)型腫瘤壞死因子受體抗體均能減少小鼠胰腺癌TME中Treg的浸潤(rùn)，抑制Treg的功能，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)，延長(zhǎng)小鼠的生存時(shí)間［38］。

2.5 TME中其他免疫抑制性細(xì)胞

在胰腺癌TME中，除了上述細(xì)胞，還有一些細(xì)胞也發(fā)揮著免疫抑制作用。胰腺癌患者的樹(shù)突狀細(xì)胞通過(guò)表達(dá)吲哚胺2，3-雙加氧酶抑制T細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng)，誘導(dǎo)對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫耐受［41］。胰腺癌TME中浸潤(rùn)的B細(xì)胞可以通過(guò)Bruton酪氨酸激酶途徑抑制抗腫瘤T細(xì)胞的應(yīng)答［44］。Daley等［45］觀察到胰腺癌TME存在激活的γδT細(xì)胞，能夠表達(dá)PD-L1和半乳糖凝集素-9，進(jìn)而抑制αβT細(xì)胞的激活，導(dǎo)致免疫抑制。胰腺癌TME中血管內(nèi)皮細(xì)胞能夠表達(dá)Fas，選擇性誘導(dǎo)遷移而來(lái)的CD8+T細(xì)胞的凋亡，并且可以促進(jìn)單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的滲出以補(bǔ)充TME中的免疫抑制細(xì)胞［5］。

3 TME中的免疫抑制性分子

3.1 可溶性分子

在胰腺癌TME中存在大量的可溶性免疫抑制分子。①TGF-β：TGF-β主要由Treg、MDSCs等產(chǎn)生，可以促使Th2型T細(xì)胞、Treg、M2型巨噬細(xì)胞、N2型中性粒細(xì)胞分化，抑制CD8+T細(xì)胞的活化與增殖。②吲哚胺2，3-雙加氧酶：來(lái)自TAMs、胰腺癌細(xì)胞及樹(shù)突狀細(xì)胞等，能夠?qū)⑸彼岱纸?；缺乏色氨酸?huì)導(dǎo)致效應(yīng)T細(xì)胞的活化和增殖受到抑制［46］。③IL-10：IL-10主要來(lái)自Treg，能夠抑制樹(shù)突狀細(xì)胞對(duì)腫瘤抗原的提呈以及NK細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞的殺傷效應(yīng)［47］。④SDF-1：由胰腺癌的TME中的基質(zhì)細(xì)胞如PSCs等產(chǎn)生，通過(guò)SDF-1/CXCR4、SDF-1/CXCR7等途徑促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，同時(shí)也影響著TAMs向TME的募集過(guò)程。⑤IL-6：主要由TAMs、PSCs、Th2細(xì)胞等產(chǎn)生，可以通過(guò)JAK/STAT3途徑激活MDSCs并誘導(dǎo)TAMs的極化，促進(jìn)腫瘤上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的形成［48］。此外，肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子、IL-8等其他可溶性分子均在胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展和免疫抑制性TME的維持中有重要作用［48］。

3.2 免疫檢查點(diǎn)受體

胰腺癌TME細(xì)胞表達(dá)抑制性共刺激分子，即免疫檢查點(diǎn)。①PD-1和PD-L1：PD-1表達(dá)于活化的T細(xì)胞，PDL1表達(dá)于腫瘤細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、Treg等，兩者結(jié)合可以減弱T細(xì)胞的殺傷效果，抑制抗腫瘤免疫；在胰腺癌患者中，PD-L1表達(dá)升高預(yù)示著患者的預(yù)后不良［49］。②CTLA-4和CD28：CTLA-4可以競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合CD28，阻斷抗原提呈細(xì)胞和T細(xì)胞相互作用，抑制T細(xì)胞的激活，并且能夠促進(jìn)Treg的免疫抑制作用。在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥治療如伊匹單抗、派姆單抗不能對(duì)胰腺癌產(chǎn)生較好的療效；但聯(lián)合使用不同原理的免疫治療或?qū)⒚庖咧委熀突熃Y(jié)合，可獲得較好的療效［1，50］。

4 總結(jié)和展望

研究者對(duì)于胰腺癌的免疫治療已經(jīng)有了諸多嘗試，但胰腺癌TME的特殊結(jié)構(gòu)和性質(zhì)對(duì)胰腺癌的治療造成了諸多阻礙。CAFs產(chǎn)生的豐富而緊密的ECM能夠阻礙藥物的進(jìn)入和抗腫瘤免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)，諸多免疫抑制細(xì)胞和分子的存在抑制了機(jī)體的抗腫瘤免疫。對(duì)于胰腺癌的治療而言，單一的免疫治療效果有限，因此聯(lián)合免疫治療或免疫治療聯(lián)合放療、化療等方法能夠?yàn)橹委熖峁┬碌乃悸?。針?duì)TME中免疫抑制性細(xì)胞和分子的廣泛研究，將提供更多的免疫治療的潛在靶點(diǎn)和分子生物學(xué)證據(jù)。

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