胡文成，朱弘一，林俊卿，鄭憲友

上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院骨科，上海 200233

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是一種常見的退行性疾病，其主要臨床癥狀為關(guān)節(jié)疼痛與活動(dòng)障礙。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)60歲以上的人群中OA患病率可達(dá)50%，75歲以上的人群中高達(dá)80%，同時(shí)該病致殘率可達(dá)53%［1］。有研究者［2］預(yù)測(cè)，世界范圍內(nèi)的OA患者將在未來(lái)幾十年內(nèi)持續(xù)增加。該疾病不僅嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，而且極大地增加了社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。然而，OA復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全清楚，主要涉及炎癥成分增加、機(jī)械超負(fù)荷、代謝改變和細(xì)胞衰老等［3］。近年來(lái)，大量研究對(duì)細(xì)胞周基質(zhì)（pericellular matrix，PCM）的組成與功能進(jìn)行闡述，PCM對(duì)OA發(fā)生發(fā)展的作用也被揭示。PCM的重塑可能是OA的起始或進(jìn)行性因素；PCM與軟骨細(xì)胞共同組成軟骨單位（chondron），在OA的發(fā)生發(fā)展中可能發(fā)揮著重要的作用。本文總結(jié)了PCM的組成與功能，并對(duì)PCM介導(dǎo)OA發(fā)生發(fā)展的最新研究進(jìn)行綜述。

1 PCM的組成與功能

1.1 PCM的結(jié)構(gòu)與成分

在軟骨細(xì)胞外基質(zhì)中，軟骨細(xì)胞被一個(gè)狹窄的基質(zhì)區(qū)域包圍。這個(gè)獨(dú)特的區(qū)域有2～4μm厚，被稱為PCM［4］。PCM與封閉的軟骨細(xì)胞一起被稱為軟骨單位［5］。軟骨單位有球形、成簇等多種形態(tài)，其大小和結(jié)構(gòu)因年齡、部位和疾病狀態(tài)的不同而各異。如在OA患者的關(guān)節(jié)軟骨中，可以觀察到軟骨單位的面積大大增加［6］。

PCM存在于成人幾乎所有的軟骨中，其分子組成與其他細(xì)胞外基質(zhì)類似，但含有更高濃度的蛋白多糖［蛋白聚糖、透明質(zhì)酸糖胺多糖、核心蛋白多糖、基底膜蛋白多糖（perlecan）等］和排列整齊的膠原纖維（包含Ⅱ、Ⅵ、Ⅸ型膠原蛋白等）；PCM區(qū)別于其他細(xì)胞外基質(zhì)最大的特征就是Ⅵ型膠原蛋白的存在［6］。網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的Ⅵ型膠原蛋白可以將軟骨細(xì)胞錨定在PCM中，從而調(diào)控軟骨細(xì)胞與基質(zhì)蛋白的相互作用。除了Ⅵ型膠原蛋白外，其他的大分子物質(zhì)如基底膜蛋白多糖，也是PCM的特征性成分［7］?；啄さ鞍锥嗵鞘且环N大型硫酸乙酰肝素蛋白多糖［8］，僅存在于正常關(guān)節(jié)軟骨的PCM中。研究［9］發(fā)現(xiàn)，基底膜蛋白多糖在PCM的生物力學(xué)特性中起到了關(guān)鍵作用。除此之外，Ⅸ型膠原蛋白［10］、Ⅲ型膠原蛋白［11］、二甘聚糖［12］及原纖維蛋白-1［13］等也是PCM的關(guān)鍵成分，它們?cè)赑CM結(jié)構(gòu)的完整性及生物力學(xué)、生物學(xué)功能中都扮演著重要的角色。

1.2 PCM的功能

PCM的生物力學(xué)功能和生物學(xué)功能已被廣泛研究，主要以軟骨單位的形式表現(xiàn)出來(lái)［7］。PCM不僅對(duì)軟骨細(xì)胞所受到的機(jī)械負(fù)荷具有緩沖與保護(hù)作用，同時(shí)也參與調(diào)控軟骨細(xì)胞感受到的物理和生化等信號(hào)。

1.2.1 生物力學(xué)功能 PCM緊密包繞著軟骨細(xì)胞，可緩沖軟骨細(xì)胞所受到的機(jī)械負(fù)荷，起到一定的保護(hù)作用。實(shí)驗(yàn)研究表明，正因?yàn)檐浌菃挝坏拇嬖?，軟骨?xì)胞變形的幅度比預(yù)期要小得多。軟骨單位被認(rèn)為可以保護(hù)軟骨細(xì)胞免受大的形變。Han等［8］研究發(fā)現(xiàn)，缺乏PCM的淺層軟骨細(xì)胞相對(duì)較硬，可以防止過(guò)度變形；而中深層軟骨細(xì)胞則較軟，但由于PCM的存在，可以在一定程度上限制這些區(qū)域的細(xì)胞變形。也就是說(shuō)，PCM的結(jié)構(gòu)微環(huán)境可以增加原位軟骨細(xì)胞的功能硬度。與關(guān)節(jié)軟骨類似，椎間盤中也存在富含Ⅵ型膠原蛋白的PCM。Hofmann等［9］研究了軟骨細(xì)胞在機(jī)械過(guò)載后的存活率以及PCM結(jié)構(gòu)完整性與臨床退變的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)椎間盤退行性病變中的PCM結(jié)構(gòu)損傷與軟骨細(xì)胞聚集相關(guān)，同時(shí)機(jī)械過(guò)載引起的細(xì)胞死亡顯著增加，且死亡細(xì)胞中PCM的完整性顯著低于活細(xì)胞。也就是說(shuō)，機(jī)械過(guò)載引起的軟骨細(xì)胞聚集和死亡與PCM結(jié)構(gòu)的損傷緊密相關(guān)。這表明完整的PCM對(duì)機(jī)械過(guò)載具有保護(hù)作用，PCM結(jié)構(gòu)的損傷也促進(jìn)了機(jī)械負(fù)荷下的軟骨細(xì)胞死亡。總而言之，軟骨PCM因其特殊的結(jié)構(gòu)與成分，可增加軟骨細(xì)胞的剛度，緩沖軟骨細(xì)胞所受的機(jī)械負(fù)荷，發(fā)揮其生物力學(xué)功能來(lái)保護(hù)軟骨細(xì)胞。

1.2.2 生物學(xué)功能 PCM的生物學(xué)功能體現(xiàn)在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、參與代謝、調(diào)節(jié)生長(zhǎng)發(fā)育及細(xì)胞凋亡等多方面。由于PCM完全包圍著軟骨細(xì)胞，且所有與軟骨細(xì)胞表面相互作用的分子必須穿過(guò)細(xì)胞周圍環(huán)境，因此軟骨細(xì)胞感知到的任何信號(hào)，無(wú)論是生化的還是生物、物理的，都會(huì)受到PCM的影響。雖然PCM的作用尚不完全清楚，但有研究者［4］認(rèn)為PCM是軟骨細(xì)胞力學(xué)和生化信號(hào)的“過(guò)濾器”，PCM獨(dú)特的超微結(jié)構(gòu)特別是大量的Ⅵ型膠原蛋白，是機(jī)械信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中細(xì)胞-基質(zhì)相互作用的主要成分［10］。除了感知信號(hào)，PCM還參與骨與軟骨細(xì)胞的代謝過(guò)程。研究［11］表明，機(jī)械負(fù)荷誘導(dǎo)的細(xì)胞變形會(huì)影響軟骨細(xì)胞的代謝，進(jìn)而引起新生軟骨結(jié)構(gòu)和成分的變化。此外，PCM的主要成分之一基底膜蛋白多糖，被認(rèn)為是調(diào)控骨代謝的關(guān)鍵成分，特異性敲除基底膜蛋白多糖基因的C1532Yneo小鼠，其基底膜蛋白多糖表達(dá)的降低與骨骼形成的減少相一致［12-13］。在細(xì)胞生長(zhǎng)與凋亡方面，大量研究［6，14］證明PCM在調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖及凋亡過(guò)程中都扮演著重要角色；在OA發(fā)生時(shí)，可觀察到軟骨單位的面積大大增加，軟骨細(xì)胞增殖的發(fā)生率也有所增加。PCM是軟骨細(xì)胞的天然微環(huán)境，可保護(hù)軟骨細(xì)胞免于凋亡；其主要的功能成分Ⅵ型膠原蛋白，也被證明有助于軟骨細(xì)胞的存活［15］。

2 PCM重塑與OA

2.1 PCM重塑誘發(fā)OA

早在2000年，就有研究者發(fā)現(xiàn)PCM與OA存在一定的聯(lián)系。近年來(lái)隨著OA研究的進(jìn)展，PCM可作為起始或進(jìn)行性因素介導(dǎo)OA的發(fā)生發(fā)展這一觀點(diǎn)也逐漸被學(xué)者認(rèn)可。研究［16］提示OA早期就會(huì)出現(xiàn)PCM結(jié)構(gòu)和成分的變化，其甚至早于軟骨細(xì)胞的增殖和細(xì)胞簇的形成。在OA發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，軟骨細(xì)胞的空間排列由單串變?yōu)殡p串，然后進(jìn)展為小的細(xì)胞簇，最后形成大的細(xì)胞簇［17-18］。對(duì)OA軟骨細(xì)胞重排過(guò)程中的PCM剛度進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，PCM的剛度隨單雙串、雙串、小簇和大簇的發(fā)展而顯著降低［19］。這些發(fā)現(xiàn)證實(shí)了在OA早期病程中，PCM會(huì)發(fā)生空間的重排。除此之外，PCM最主要的2種成分——Ⅵ型膠原蛋白和基底膜蛋白多糖，也會(huì)發(fā)生進(jìn)行性降解。Danalache等［19］通過(guò)對(duì)PCM進(jìn)行染色以及酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)最初致密的Ⅵ型膠原蛋白和基底膜蛋白多糖染色逐漸減弱，蛋白質(zhì)含量也隨著空間排列的進(jìn)展顯著降低，大細(xì)胞簇中2種蛋白質(zhì)的含量降至最低。除此之外，Danalache等［20］還利用免疫組織化學(xué)方法（免疫組化法）對(duì)PCM降解的5種主要成分（Ⅵ型膠原、基底膜蛋白多糖、Ⅲ型膠原、二甘聚糖和原纖維蛋白-1）進(jìn)行定性分析發(fā)現(xiàn)，PCM的這些結(jié)構(gòu)與成分均隨著空間細(xì)胞重排被逐漸破壞，也在熒光顯微鏡下觀察到Ⅵ型膠原蛋白、基底膜蛋白多糖和二甘聚糖的細(xì)胞周圍信號(hào)丟失。以上提示PCM的生化改變和軟骨細(xì)胞重排是與OA高度相關(guān)的特征，軟骨細(xì)胞結(jié)構(gòu)的改變和主要成分的降解大大降低了PCM的剛度。PCM生物力學(xué)保護(hù)能力的下降，可能是引發(fā)OA的關(guān)鍵因素之一。

2.2 PCM重塑加速OA進(jìn)展

在OA病理狀態(tài)下，PCM重塑不僅可以反映疾病狀態(tài)，而且還可以影響其調(diào)節(jié)功能，從而影響軟骨細(xì)胞的活性。因此，對(duì)伴有OA的PCM重塑的進(jìn)一步研究可為了解該病病因和發(fā)病機(jī)制提供新的思路。OA的這些PCM成分的變化，一方面通過(guò)影響力感受器對(duì)機(jī)械信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，另一方面通過(guò)影響轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transforming growth factor，TGF-β）和表皮生長(zhǎng)因子（epidermal growth factor，EGF）等的表達(dá)，進(jìn)一步加速OA的進(jìn)展。

2.2.1 影響軟骨細(xì)胞的機(jī)械信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 參與機(jī)械信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是PCM重要的生物學(xué)功能，病理狀態(tài)下PCM重塑可影響軟骨細(xì)胞的機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程。OA的這些PCM成分的變化會(huì)顯著影響軟骨細(xì)胞膜上力感受器對(duì)機(jī)械信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而激活下游的Wnt、Hedgehog等胞內(nèi)信號(hào)通路，進(jìn)一步加快與加重OA病理學(xué)改變。

（1）通過(guò)力感受器影響機(jī)械信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) PCM可將關(guān)節(jié)軟骨受到的機(jī)械信號(hào)傳至軟骨細(xì)胞，這一過(guò)程可以通過(guò)軟骨細(xì)胞膜上的一系列力感受器來(lái)實(shí)現(xiàn)。為了識(shí)別并響應(yīng)機(jī)械刺激，軟骨細(xì)胞使用一系列力感受器將來(lái)自細(xì)胞外基質(zhì)和PCM的機(jī)械刺激轉(zhuǎn)換為細(xì)胞內(nèi)生化信號(hào)，這些感受器主要包括軟骨細(xì)胞膜上的初級(jí)纖毛與離子通道等。

由于PCM成分改變所造成的自身機(jī)械特性的變化，可能進(jìn)一步影響初級(jí)纖毛對(duì)機(jī)械信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。初級(jí)纖毛是從細(xì)胞表面伸入細(xì)胞外環(huán)境的細(xì)胞骨架細(xì)胞器，也被認(rèn)為是幾種細(xì)胞類型中至關(guān)重要的機(jī)械感受器。軟骨細(xì)胞初級(jí)纖毛對(duì)機(jī)械變化十分敏感。OA時(shí)PCM重塑降低了其對(duì)軟骨細(xì)胞應(yīng)力的緩沖作用，初級(jí)纖毛直接感受到來(lái)自PCM的高滲環(huán)境及周期性拉伸應(yīng)變，長(zhǎng)度明顯變短［21］。由于缺乏纖毛的軟骨細(xì)胞不能以具有完整纖毛的軟骨細(xì)胞的方式對(duì)機(jī)械應(yīng)力做出響應(yīng)，OA時(shí)初級(jí)纖毛缺乏足夠的長(zhǎng)度來(lái)產(chǎn)生有效的應(yīng)變能力，從而引起大量軟骨細(xì)胞死亡；這也與實(shí)驗(yàn)［22］觀察到的OA時(shí)軟骨細(xì)胞發(fā)生過(guò)度形變與死亡相一致。臨床研究［23］發(fā)現(xiàn)，來(lái)自O(shè)A軟骨的軟骨細(xì)胞上纖毛特征與來(lái)自健康軟骨的軟骨細(xì)胞纖毛不同。這些證據(jù)都詮釋了初級(jí)纖毛在機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的重要地位，OA時(shí)PCM的成分變化使得初級(jí)纖毛長(zhǎng)度縮短，影響其將機(jī)械信號(hào)轉(zhuǎn)換為生化信號(hào)。

OA時(shí)PCM的形變，可以影響細(xì)胞膜上離子通道對(duì)機(jī)械信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。目前大多數(shù)通道研究主要集中在Ca2+通道上。除靜水壓、滲透壓、機(jī)械應(yīng)力和電流外，細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的變化是對(duì)物理刺激最基本的分子響應(yīng)，而這些都可以由PCM形變引起。瞬時(shí)感受器電位離子通道香草素亞族受體4（transient receptor potential vanilloid 4，TRPV4）是軟骨細(xì)胞膜上Ca2+通道中的一種。Zelenski等［24］建立Ⅵ型膠原蛋白缺乏的小鼠模型，使用共聚焦激光掃描顯微鏡對(duì)TRPV4介導(dǎo)的Ca2+信號(hào)和滲透誘導(dǎo)的細(xì)胞腫脹進(jìn)行檢測(cè)，同時(shí)利用免疫熒光引導(dǎo)的原子力顯微鏡來(lái)繪制PCM機(jī)械性能圖；結(jié)果顯示，低滲誘導(dǎo)、TRPV4介導(dǎo)的Ca2+信號(hào)在Ⅵ型膠原蛋白缺乏的小鼠模型中有所增加，且此小鼠模型中滲透誘導(dǎo)的細(xì)胞腫脹明顯增加，PCM彈性模量相對(duì)野生型對(duì)照組明顯下降；提示Ⅵ型膠原的敲除不僅改變了PCM的機(jī)械性能，而且還增加了細(xì)胞腫脹程度和滲透誘導(dǎo)的TRPV4信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了PCM作為機(jī)械信號(hào)和物理化學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)者的作用，同時(shí)也提示了OA時(shí)PCM發(fā)生的重塑，如Ⅵ型膠原蛋白的降解，可以加強(qiáng)通過(guò)TRPV4或其他離子通道的機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程。

（2）調(diào)控信號(hào)通路加重OA病理學(xué)變化 經(jīng)典的Wnt信號(hào)通路即Wnt/β-catenin信號(hào)通路，是一種獨(dú)特的調(diào)節(jié)OA發(fā)生發(fā)展的信號(hào)通路。研究［25-26］證明某些Wnt核心通路成分通過(guò)與鞭毛內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（intraflagellar transport protein 88，IFT 88）結(jié)合定位于初級(jí)纖毛上，初級(jí)纖毛可參與Wnt/β-catenin信號(hào)通路。大量的研究［27-28］已經(jīng)證實(shí)Wnt/β-catenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的介質(zhì)和下游效應(yīng)器，如Wnt7b及雷帕霉素靶蛋白復(fù)合體（mammalian target of rapamycin complex，mTORC）等在OA時(shí)明顯增加，其通過(guò)直接影響骨、軟骨和滑膜組織促進(jìn)OA病理發(fā)展。此外，Zhou等［29］發(fā)現(xiàn)阻止β-catenin的降解可導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞核內(nèi)β-catenin蛋白水平升高，導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨進(jìn)行性丟失和骨贅形成的OA樣表型。換言之，OA時(shí)PCM機(jī)械特性的改變，使得軟骨細(xì)胞受到過(guò)多的機(jī)械負(fù)荷，導(dǎo)致初級(jí)纖毛介導(dǎo)的Wnt/β-catenin信號(hào)通路的過(guò)度激活，通過(guò)上調(diào)β-catenin及其他下游效應(yīng)器的表達(dá)，加速關(guān)節(jié)軟骨的丟失及骨贅形成，加快OA的病理學(xué)進(jìn)展。

Hedgehog信號(hào)通路在胚胎發(fā)育和成年組織的穩(wěn)態(tài)（例如軟骨）中發(fā)揮重要作用，大量研究［30-31］表明其在OA患者的肢體發(fā)育、軟骨細(xì)胞分化和關(guān)節(jié)軟骨退變的調(diào)節(jié)中同樣起著重要作用。Indian Hedgehog（IHH）信號(hào)分子是骨骼發(fā)育的關(guān)鍵調(diào)控因子［32］。有報(bào)道［23］稱機(jī)械應(yīng)力會(huì)上調(diào)IHH的表達(dá)并激活Hedgehog信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而加重小鼠關(guān)節(jié)軟骨的退變過(guò)程。同樣，OA引起的PCM重塑，上調(diào)了初級(jí)纖毛介導(dǎo)的Hedgehog信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)，通過(guò)IHH的過(guò)度表達(dá)，從而破壞軟骨穩(wěn)態(tài)，加速關(guān)節(jié)軟骨的退變，加重OA的病理學(xué)改變。

有趣的是，Hedgehog信號(hào)通路與Wnt/β-catenin信號(hào)通路關(guān)系密切。有研究［31］提示β-catenin的激活似乎可以減弱Hedgehog誘導(dǎo)或手術(shù)誘導(dǎo)的OA小鼠關(guān)節(jié)軟骨退變效應(yīng)，同樣Hedgehog也可抑制選擇性β-catenin靶基因的表達(dá)，用以調(diào)控關(guān)節(jié)軟骨的發(fā)育和疾病。但這2種信號(hào)通路，在OA中究竟以何種途徑發(fā)揮主要效應(yīng)，有待更深一步的研究。

2.2.2 觸發(fā)生長(zhǎng)因子釋放 OA可以看作是合成代謝和分解代謝過(guò)程的不平衡造成的結(jié)果，最終表現(xiàn)為細(xì)胞外基質(zhì)的降解以及PCM的重塑。眾多研究提示PCM的重塑可能通過(guò)調(diào)控生長(zhǎng)因子的表達(dá)與釋放，參與OA的發(fā)生發(fā)展。例如TGF-β和EGF等，不僅可以影響軟骨細(xì)胞的成骨潛能，也在OA的病程進(jìn)展中發(fā)揮一定的作用。

（1）TGF-β TGF-β是一種多效性細(xì)胞因子，在調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)內(nèi)穩(wěn)態(tài)和疾病中起重要作用。在PCM中，TGF通常被PCM中的原纖維蛋白螯合。健康關(guān)節(jié)和OA關(guān)節(jié)中的TGF-β活性差異很大，健康關(guān)節(jié)中TGF-β活性低，OA關(guān)節(jié)中TGF-β活性高，導(dǎo)致關(guān)節(jié)細(xì)胞中不同信號(hào)通路的激活。OA時(shí)PCM的重塑，可增加TGF-β的釋放，高水平活性的TGF-β和軟骨細(xì)胞信號(hào)通路改變的共同刺激，加重了OA關(guān)節(jié)的特征性病理變化，如軟骨損傷、骨贅形成和滑膜纖維化等［33］。這提示PCM引起的TGF-β活性增加，可能是促進(jìn)OA關(guān)節(jié)病理學(xué)發(fā)展的驅(qū)動(dòng)力。

（2）EGF EGF/表皮生長(zhǎng)因子受體（EGF receptor，EGFR）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)對(duì)組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)具有重要意義。EGFR信號(hào)是表層軟骨發(fā)育過(guò)程中軟骨基質(zhì)降解的重要調(diào)節(jié)因素。免疫染色顯示，EGFR在健康軟骨的表層具有較高的活性，但在OA發(fā)生時(shí)活性卻大大降低。在OA模型小鼠中可觀察到，EGFR活性的降低不僅可促進(jìn)軟骨細(xì)胞的凋亡，還會(huì)加速蛋白聚糖的降解［34］。Jia等［35］通過(guò)構(gòu)建敲除軟骨特異性EGFR的條件性基因敲除（conditional gene knockout，CKO）小鼠模型，并在小鼠出生后3個(gè)月時(shí)手術(shù)誘導(dǎo)OA后，發(fā)現(xiàn)CKO小鼠很快發(fā)展出最嚴(yán)重的OA表型，包括軟骨完全喪失、軟骨下骨板增厚和關(guān)節(jié)疼痛加劇。同時(shí)發(fā)現(xiàn)EGFR的缺乏嚴(yán)重破壞了關(guān)節(jié)軟骨中的膠原纖維，顯著降低了PCM的彈性模量。這些開創(chuàng)性的試驗(yàn)證實(shí)了EGFR信號(hào)是關(guān)節(jié)軟骨的穩(wěn)態(tài)和OA發(fā)生過(guò)程中重要的調(diào)節(jié)因子，OA時(shí)EGFR表達(dá)的降低，與PCM剛度的下降相關(guān)，從而進(jìn)一步促進(jìn)了晚期OA的退行與再生效應(yīng)［36］。

值得注意的是，關(guān)于EFGR信號(hào)在OA中的作用的研究，結(jié)果似乎并不完全一致：在某些情況下，EGFR信號(hào)的失活被證明可以保護(hù)關(guān)節(jié)免受手術(shù)誘導(dǎo)的OA的影響［37］。EGFR信號(hào)通路在OA中具體發(fā)揮著怎樣的作用，有待進(jìn)一步研究。

（3）其他生長(zhǎng)因子 除了TGF-β和EGF以外，一些其他的細(xì)胞生長(zhǎng)因子例如成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）也被證明與OA的發(fā)展關(guān)系密切。有報(bào)道［38］稱在軟骨基質(zhì)負(fù)載和（或）損傷過(guò)程中，堿性FGF（basic FGF，bFGF）的過(guò)度釋放可能導(dǎo)致OA的發(fā)生或發(fā)展；此外，Yao等［39］發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF18通過(guò)磷脂酰肌醇3激酶（phosphoin ositide 3-kinase，PI3K）-AKT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，恢復(fù)線粒體功能，減少活性氧的產(chǎn)生，從而在細(xì)胞水平上證明了FGF18的抗OA作用，也提示了其在治療早期OA的潛在應(yīng)用價(jià)值。這些研究揭示了FGF在OA中扮演了重要角色。然而其與PCM究竟有何聯(lián)系，目前的研究尚未涉及。是否還有其他的生長(zhǎng)因子作為PCM加速OA進(jìn)展的介質(zhì)，仍需進(jìn)一步探索。

3 結(jié)語(yǔ)

PCM的主要結(jié)構(gòu)與功能目前研究得較為透徹，PCM可作為起始或進(jìn)行性因素影響OA發(fā)生發(fā)展的觀點(diǎn)也得到越來(lái)越多的證實(shí)。大量研究提示PCM的重塑不僅可以通過(guò)減弱軟骨細(xì)胞的保護(hù)作用誘發(fā)OA，而且可以通過(guò)影響力感受器介導(dǎo)的機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和調(diào)控生長(zhǎng)因子釋放加速OA進(jìn)展、加重OA病理學(xué)改變。

目前的研究大多局限于基礎(chǔ)水平，PCM與OA疾病關(guān)系的臨床轉(zhuǎn)化問題亟待解決。將空間細(xì)胞組織用作基于圖像的生物標(biāo)志物，在細(xì)胞水平上進(jìn)行局部組織變性的檢測(cè)，可為OA的診斷提供新的思路。此外，OA軟骨單位表現(xiàn)出組織工程與mRNA表達(dá)的優(yōu)越性，植入自體軟骨單位治療OA具有較大的潛能。同時(shí)，靶向PCM的藥物研究，在OA的治療中具有廣泛的前景。這些針對(duì)OA診斷與治療的新技術(shù)，具有極大的潛在臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值。

鑒于PCM在OA發(fā)生發(fā)展中的關(guān)鍵作用，對(duì)伴有OA的PCM重塑及其下游促OA發(fā)展途徑的進(jìn)一步研究，可為了解該病發(fā)病機(jī)制與診斷治療提供新的思路。

參·考·文·獻(xiàn)

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