賀金剛，劉念洲

(重慶市巴南區(qū)人民醫(yī)院 肝膽胰外科，重慶 401320)

肝門部膽管癌(hilarcholangiocarcinoma，HCCA)也稱Klatskin瘤。主要是指發(fā)生在膽囊管開口以上的肝總管和左右肝管的黏膜上皮癌。在臨床上，根治性切除術(shù)被認(rèn)為是提高HCCA患者生存期的唯一途徑。但是，由于HCCA解剖位置的特殊性、復(fù)雜性，早期臨床癥狀缺乏特異性，大部分患者確診時(shí)已經(jīng)是中、晚期，可手術(shù)切除的比例為25%～35%[2]。隨著病情的進(jìn)展，梗阻性黃疸會進(jìn)行性加深，最終死于膽道膿毒癥、肝衰竭、惡病質(zhì)和營養(yǎng)不良等[3]。隨著各項(xiàng)技術(shù)的進(jìn)步，對于晚期肝門膽管癌患者，為了延緩病情，減少并發(fā)癥，延長生存時(shí)間，姑息性治療方式越來越多，主要包括引流(經(jīng)皮肝穿刺膽管引流術(shù)、膽道支架植入術(shù))、局部減瘤術(shù)(射頻消融術(shù)、光動力療法、放療、肝動脈化療栓塞術(shù))、全身治療(化療、靶向治療和免疫治療)等，但治療效果仍不佳，因此探索更合理的姑息治療方式顯得尤為重要，現(xiàn)將各種姑息治療方式做一簡單總結(jié)。

1 外科引流

1.1 經(jīng)皮肝穿刺膽管引流術(shù)1974年Molar和Stockm首次報(bào)道了采用經(jīng)皮肝穿刺膽管引流術(shù)(percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD)來緩解梗阻性黃疸，現(xiàn)已成為一種常用的減黃手段，該方式可在計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)或者超聲引導(dǎo)下行膽管穿刺，操作相對簡便，風(fēng)險(xiǎn)較低，能達(dá)到減輕黃疸的目的。但存在一定的不足，PTCD將膽汁外引流，改變了膽汁的生理通道，嚴(yán)重影響患者的消化功能和電解質(zhì)水平，且術(shù)后長期攜帶引流管，護(hù)理不方便，有引流管滑脫、引流管堵塞、膽道感染等風(fēng)險(xiǎn)，生活質(zhì)量較差。對于合并急性膽管炎的患者，很多學(xué)者推薦首先選擇PTCD，待炎癥控制后再選擇進(jìn)一步治療[4]。隨著肝門膽管癌病情進(jìn)展，往往會出現(xiàn)多支膽管梗阻，此時(shí)僅僅采用PTCD技術(shù)，則需要安置多根引流管，進(jìn)而給患者帶來極大的不便，如果將擴(kuò)張的膽管行短路手術(shù)是否可給患者帶來更多的益處，需要進(jìn)一步探索。

1.2 膽道支架植入術(shù)

1.2.1經(jīng)皮肝穿刺膽道支架植入術(shù) 這是一種常見的膽道內(nèi)引流技術(shù)，需要根據(jù)梗阻部位，預(yù)先設(shè)計(jì)穿刺及支架安置路線，在超聲或者CT下行膽管穿刺置管，然后在數(shù)字減影血管造影(digital substraction angiography，DSA)下完成支架植入。操作分步進(jìn)行，操作簡便，可重復(fù)性好，風(fēng)險(xiǎn)相對較低，并發(fā)癥較少，費(fèi)用較低，術(shù)后需攜帶外引流管3～7 d，期間間斷夾閉，若患者可耐受則持續(xù)夾閉24 h，確定支架完全復(fù)張且無移位后即可拔除引流管[5]。

1.2.2經(jīng)內(nèi)鏡膽道支架植入術(shù) 近年來，隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，內(nèi)鏡逆行胰膽管造影技術(shù)(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)因其創(chuàng)傷小、可重復(fù)性高等優(yōu)點(diǎn)，已經(jīng)廣泛運(yùn)用于肝門膽管癌的治療中，但ERCP技術(shù)要求高，目前能開展ERCP技術(shù)的單位大多為三甲醫(yī)院，大多二甲醫(yī)院尚不能開展此項(xiàng)技術(shù)，經(jīng)內(nèi)鏡膽道支架植入術(shù)可以恢復(fù)膽汁正常生理通道，維持膽汁生理功能。術(shù)后無需攜帶引流管，患者生活質(zhì)量較高[6]。

1.2.3超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下膽管內(nèi)引流術(shù) 超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下膽管內(nèi)引流術(shù)(endoscopic ultrasonography biliary drainage，EUS-BD)最早報(bào)道于1996年，通過超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)，行左肝管穿刺，再行支架植入，其成功率最高達(dá)到98%[7]。主要適用于以下幾種情況：(1)ERCP失敗者；(2)解剖結(jié)構(gòu)異常者；(3)腫瘤壓迫不能進(jìn)入膽管者；(4)有大量腹水不能經(jīng)皮穿刺者。因該項(xiàng)技術(shù)侵襲性小，且在ERCP失敗后可以立即進(jìn)行，可作為ERCP失敗后的二線方案[7]。

1.2.4小結(jié) 針對不同類型的肝門膽管癌，選擇的支架植入方式有所不同，龔敏等[8]報(bào)道，經(jīng)內(nèi)鏡逆行膽道支架置入術(shù)與經(jīng)皮肝穿刺膽道支架置入術(shù)對BismuthⅠ～Ⅲ型肝門部膽管癌效果均較好，Ⅳ型患者選擇后者更好。對生活質(zhì)量要求高的Bismuth Ⅳ型患者，在醫(yī)療技術(shù)條件允許的單位可選擇EUS-BD，對于不能開展EUS-BD的單位，可以選擇PTCD與ERCP相結(jié)合的方式安置內(nèi)引流支架。而在支架類別選擇上，各種研究和薈萃分析顯示，可自行擴(kuò)張的金屬支架(self-expandable metal support，SEMS)具有更好的通暢性、更少的并發(fā)癥和再干預(yù)[6]。對于不同分型的肝門膽管癌來講，選擇單側(cè)引流還是雙側(cè)引流，需根據(jù)不同類型而定，對于BismuthⅠ型患者直接置入單根支架越過狹窄段引流，療效顯著，操作簡單，并發(fā)癥較少。但對于BismuthⅡ型的患者來講，無論塑料支架還是金屬支架，其雙側(cè)引流的通暢期及生存期均較單側(cè)組長。BismuthⅢ、Ⅳ型患者的腫瘤位置較高，ERCP支架植入往往不容易成功，而PTCD更容易完成，故更傾向于經(jīng)皮肝穿刺膽道支架植入術(shù)，但患者生活質(zhì)量較經(jīng)內(nèi)鏡逆行膽道支架置入術(shù)差[9]。

這3種支架植入的方式都可以達(dá)到減黃的目的，將膽汁引流入胃腸道，還原消化道結(jié)構(gòu)，在提高梗阻性黃疸患者的消化功能、維持電解質(zhì)平衡和保持正常腸道菌群等方面起著至關(guān)重要的作用，另外該3種方式不用攜帶引流管，患者生活質(zhì)量較單純的PTCD要高，但也存在一些不足，單純的支架植入僅僅只能減輕黃疸，改善消化功能，但對腫瘤本身無治療作用。另外，還存在支架植入術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥及缺陷等情況，比如術(shù)后支架脫落、反復(fù)膽道感染、膽道再堵塞等。

2 局部減瘤手術(shù)

2.1 膽道射頻消融術(shù)膽道射頻消融術(shù)(radiofrequency ablation，RFA)分為經(jīng)皮膽道射頻消融和經(jīng)內(nèi)鏡下膽道射頻消融兩種方式，將射頻電極置入膽管狹窄處，利用高頻交流電產(chǎn)熱，局部加熱至60～100 ℃，使腫瘤組織在高溫下發(fā)生凋亡，使堵塞膽管的腫瘤細(xì)胞壞死、脫落，延緩腫瘤生長，從而達(dá)到膽管再通的目的，改善患者生活質(zhì)量，延長患者的壽命，該方式創(chuàng)傷小，患者耐受性好，是一種潛在的治療惡性膽道阻塞的有效方法[10-11]。但是膽道內(nèi)射頻消融一般不單獨(dú)進(jìn)行，因?yàn)橹蛔鱿?，膽管腫瘤壞死、脫落后會加重梗阻，進(jìn)而引起嚴(yán)重的膽管炎、敗血癥，甚至感染性休克，所以膽道內(nèi)射頻消融一般與支架植入聯(lián)合進(jìn)行治療[12]。方兆山等[13]對18例膽管癌患者進(jìn)行ERCP下膽道腔內(nèi)RFA，并常規(guī)放置膽道金屬支架，1 a的膽道通暢率為72.2%，優(yōu)于傳統(tǒng)的單純金屬支架置入。對于膽道消融后的支架選擇，分為塑料支架和金屬支架，對于一般器官功能可接受的患者，建議使用塑料支架，并間隔2～3個(gè)月更換1次，對于一般情況較差，器官功能迅速惡化的患者，建議進(jìn)行1次RFA后安置金屬支架[6]。Todd H. Baron等[14]在1個(gè)病例報(bào)道中提出，使用ERCP下射頻消融術(shù)可以使堵塞的支架再通，并延長了患者6個(gè)月的生存期。Wang等[15]經(jīng)過對照研究發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)管內(nèi)射頻消融聯(lián)合膽道支架置入術(shù)治療不可切除的惡性膽道梗阻是安全可行的，并可有效延長支架通暢時(shí)間。另外Wang[16]、Mizandar[17]、Halil[18]、李家平[19]等也研究發(fā)現(xiàn)，使用ERCP下射頻消融術(shù)，能量通過腔內(nèi)射頻消融導(dǎo)管進(jìn)入膽胰管系統(tǒng)，利用射頻熱效應(yīng)局部破壞惡性狹窄，延緩腫瘤進(jìn)展，延長患者生存期，提高患者生活質(zhì)量。

目前，相關(guān)文獻(xiàn)研究的范圍主要集中在臨床工作中驗(yàn)證膽道消融能延長支架的通暢性，提高患者生存期方面。但對膽道射頻消融的安全性，不同消融模式的對比，消融范圍的影像學(xué)評估，未見相關(guān)專題深入研究報(bào)道。另外，膽道消融的動物模型及基礎(chǔ)研究目前還需要進(jìn)一步深入探討，以確保膽道消融技術(shù)更安全、有效的在臨床應(yīng)用。

2.2 光動力療法光動力療法(photodynamic therapy，PDT)是一種新型的惡性腫瘤的姑息治療方法，其原理是：靜脈注射的光敏藥物，在腫瘤組織中聚集濃度大大高于周圍組織，用特定波長的光照射時(shí)，光敏劑發(fā)生光化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生氧自由基，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞壞死，而周圍正常組織受損很小或幾乎不受損傷。一項(xiàng)關(guān)于單純的支架植入和支架植入+PDT治療的研究發(fā)現(xiàn)，前者平均生存時(shí)間為98 d，后者平均生存時(shí)間為493 d，表明PDT可明顯延長患者生存時(shí)間[20]。Ortner等[6]通過對照試驗(yàn)，也得出了同樣的結(jié)論。這種靜脈注射光敏劑的治療方式，為了盡量避免光毒性的不良反應(yīng)，患者在4～6周內(nèi)需避免陽光直射。多篇文章報(bào)道，PDT治療可以延緩腫瘤生長，延長膽道通暢時(shí)間，提高患者生存質(zhì)量。其中一項(xiàng)最新的載有光敏藥物的金屬支架聯(lián)合PDT治療的研究表明，其最大腫瘤壞死深度為7.5 mm，且其光敏劑活性可持續(xù)2個(gè)月以上，并可在最大程度上減少不良反應(yīng)的發(fā)生[12]。但由于目前光敏藥物價(jià)格昂貴，治療成本高，很難在臨床中廣泛運(yùn)用[21]。ERCP引導(dǎo)的射頻消融術(shù)和光動力療法在治療不可切除的膽管癌時(shí)具有相當(dāng)?shù)纳媛?，Daniel S. Strand等[22]將RFA和PDT治療做了一項(xiàng)對照研究，兩種治療均在ERCP條件下進(jìn)行，結(jié)果顯示，RFA組(n=16)和PDT組(n=32)平均生存時(shí)間分別為9.6個(gè)月和7.5個(gè)月(P=0.799)。RFA組每月平均安置支架數(shù)量較少，但發(fā)生支架堵塞和膽管炎比率較PDT組高[23]。上述文獻(xiàn)顯示，光動力療法在延緩腫瘤生長、延長膽道通暢時(shí)間以及提高患者生存質(zhì)量上有很重要的作用，但仍存在諸多不足，比如注射光敏劑后需避免陽光直射，光敏劑價(jià)格昂貴，部分人存在光敏反應(yīng)等，這些問題如果未能進(jìn)一步改善，則該項(xiàng)技術(shù)就不能廣泛在臨床開展。A Schmidt等[24]認(rèn)為，從近期療效來看，RFA具有簡單易行、不良反應(yīng)發(fā)生率適中等優(yōu)點(diǎn)，價(jià)格較PDT便宜，可作為PDT姑息性治療惡性膽道梗阻的替代治療手段。

2.3 放療由于肝門膽管癌位置的特殊性，周圍重要器官多，傳統(tǒng)的外放射治療，因定位欠精準(zhǔn)，靶器官劑量難以控制，且容易引起周圍器官損傷，并發(fā)癥較多。隨著放射治療技術(shù)的飛速發(fā)展，精準(zhǔn)放療逐漸占據(jù)主導(dǎo)地位，比如立體定向放射治療( X-刀、伽瑪?shù)?、三維適形放射治療、調(diào)強(qiáng)放射治療(intensity modulated radiation therapy，IMRT)、放射性粒子植入等。鄭愛青等[25]對48例局部晚期膽管癌用立體定向三維適形放射治療，癥狀緩解率達(dá)94.6%(包括黃疸癥狀緩解和疼痛癥狀緩解)，所有患者局部復(fù)發(fā)的中位時(shí)間是10個(gè)月，中位總生存期是12個(gè)月。另外一些機(jī)構(gòu)采用IMRT治療局部晚期膽管癌，其總有效率高達(dá)70.9%～100%，中位生存期15個(gè)月左右，IMRT治療肝外膽管癌可以有效地降低周圍重要器官的放射劑量，減少急慢性放射損傷的發(fā)生。顯示立體定向適形放療技術(shù)治療局部晚期肝門部膽管癌的有效性。孟三彥等[26]對30例晚期肝門膽管癌實(shí)施立體定向放射治療，期間聯(lián)合吉西他濱單藥化療，中位無進(jìn)展生存期18個(gè)月，中位生存時(shí)24個(gè)月，1 a和2 a生存率分別為70%和50%，表明了立體定向放射治療聯(lián)合化療治療無法切除、局部晚期肝門膽管癌有一定的療效，耐受性好。另外一項(xiàng)關(guān)于單純支架植入和支架植入聯(lián)合放療的研究顯示，支架植入聯(lián)合Ir-192放療，平均生存時(shí)間為388 d，而單純支架植入為298 d[27]。符譽(yù)等[28]對68例晚期肝門膽管癌行對照試驗(yàn)，分為單純支架植入和支架植入聯(lián)合125I粒子植入兩個(gè)組，其中位生存時(shí)間分別為13個(gè)月和20個(gè)月，支架植入聯(lián)合125I粒子植入組生存時(shí)間明顯延長，說明125I粒子腔內(nèi)照射治療能顯著延長患者的生存周期。

隨著各項(xiàng)放療技術(shù)的進(jìn)步，傳統(tǒng)的體外放射治療在肝門膽管癌的運(yùn)用中將逐漸被淘汰，而立體定向放射治療、放射性粒子植入治療等精準(zhǔn)放療方式將越來越被重視。但到底哪一種放療方式使患者的獲益最大，并發(fā)癥最少，目前尚無大數(shù)據(jù)支持，無橫向?qū)Ρ妊芯?，需要進(jìn)一步研究對比。

2.4 肝動脈化療栓塞術(shù)肝動脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是被公認(rèn)的對原發(fā)性肝癌的有效治療方式之一，但在肝門膽管癌中，其療效尚未明確。肝動脈化療栓塞能夠增加化療藥的局部血藥濃度從而殺死腫瘤細(xì)胞，同時(shí)對肝組織損傷小，可減少全身副作用[29]。肝門膽管癌的供血同原發(fā)性肝細(xì)胞癌一樣來源于肝動脈，但由于膽管癌供血血管纖細(xì)，通常肝總動脈造影很難顯示腫瘤所在部位，只有超選擇肝段動脈造影才能將腫瘤顯示清楚，肝門部膽管癌的供血血管多數(shù)為肝左內(nèi)支(S4)，少數(shù)為肝右后上段(S7)，王徽等[30]研究顯示，12例肝門膽管癌患者PTCD治療后，在局麻下行超選擇肝段動脈灌注化療及栓塞術(shù)，有效率達(dá)75%，無嚴(yán)重并發(fā)癥。其6～12個(gè)月生存率為91.7%，12～24個(gè)月生存率為58.3%。近期一項(xiàng)針對晚期肝內(nèi)膽管癌的研究發(fā)現(xiàn)，接受TACE治療的患者平均存活12.2個(gè)月，接受支持性治療的患者僅存活3.3個(gè)月(P<0.001)[1]。Hoffmann等[31]研究顯示，對34例不能切除的肝內(nèi)膽管癌患者進(jìn)行了釔90放射性栓塞治療，其中12例出現(xiàn)部分不良反應(yīng)，17例病情穩(wěn)定，5例在3個(gè)月時(shí)病情惡化，平均生存率為22個(gè)月。這些均提示TACE在延長患者生存期方面有一定的作用。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，載藥微球研制成功，相信未來的TACE會給肝門膽管癌患者帶來更多好處。

3 全身治療

3.1 化療化療是晚期肝門膽管癌一種常見的輔助治療方法，常常與放療相結(jié)合。全身化療藥物包括吉西他濱、鉑類、氟尿嘧啶類等，化療方案多是以吉西他濱為基礎(chǔ)的單藥或者聯(lián)合用藥方案[1]。有研究報(bào)道，對于不可切除的膽管癌化療，吉西他濱和順鉑聯(lián)合方案的中位生存期明顯高于單用吉西他濱(11.7個(gè)月比8.7個(gè)月)，并將吉西他濱和順鉑作為不可切除的膽管癌的標(biāo)準(zhǔn)輔助化療方案[32]。Ben-Josef等[33]的一項(xiàng)二期臨床研究表明，在放療后，給予吉西他濱和卡培他濱輔助化療12周，有很好的臨床效果。隨著科學(xué)技術(shù)不斷進(jìn)步，精準(zhǔn)治療理念隨之產(chǎn)生。有研究嘗試著取腫瘤組織建立免疫缺陷小鼠膽道腫瘤人源腫瘤動物模型(PDX)，進(jìn)而通過藥敏篩選化療藥，并且取得了較好的結(jié)果，這讓晚期肝門膽管癌患者甚至其他腫瘤患者看到了希望[34]。

3.2 靶向治療和免疫治療近年來，隨著腫瘤靶向藥物的迅猛發(fā)展，靶向藥物也逐漸運(yùn)用到肝門膽管癌的輔助治療中，目前靶向藥物治療主要包括靶向腫瘤微環(huán)境的治療、靶向腫瘤細(xì)胞的治療以及靶向信號通路的治療。靶向腫瘤微環(huán)境的治療藥物包括多激酶抑制劑索拉菲尼、COX-2抑制劑塞來考昔等，有研究表明索拉菲尼可延長患者的無病進(jìn)展生存期[32]。靶向腫瘤細(xì)胞藥物包括表皮生長因子受體抑制劑、血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑等，埃羅替尼，是唯一一種開展過Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)的治療膽管癌的靶向腫瘤細(xì)胞藥物，Philip等[35]對42例晚期膽管癌患者行埃羅替尼治療，6個(gè)月無病進(jìn)展生存率為17%，聯(lián)合貝伐珠單抗的Ⅱ期臨床研究顯示，聯(lián)合用藥可延長無病進(jìn)展生存期，但對總體生存期無意義。Renuka等[36]也報(bào)道，吉西他濱+卡培他濱再聯(lián)合貝伐珠單抗的多中心Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示其平均無進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)為8.1個(gè)月，總生存期(overall survival，OS)為11.3個(gè)月，與吉西他濱聯(lián)合卡培他濱化療的OS比較無差異，表明貝伐珠單抗并不能延長生存期。有報(bào)道稱膽管癌的腫瘤靶點(diǎn)存在著突變，比如FGFR2和NTRK融合，IDH1和BRAF靶向突變等，這給各種靶向藥物的治療增加了難度[37]。免疫治療一直是各類腫瘤治療的熱點(diǎn)，大家熟知的PD-1及其配體PD-L1抑制劑在原發(fā)性肝癌中效果較好，但膽管癌目前尚未發(fā)現(xiàn)較好的免疫治療藥物。Gani等[38]發(fā)現(xiàn)，PD-L1在膽管癌中高表達(dá)。有研究在一項(xiàng)評估Pembrolizumab單藥治療晚期膽道癌的Ⅰ期臨床研究表明，24例晚期膽管癌入組，Pembrolizumab單藥治療后，總有效率(overall response rate，ORR)為17%，且有較好的治療耐受性[39]。另外一研究報(bào)道了1例晚期膽管癌伴肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的患者，經(jīng)過FOLFOX+帕尼單抗治療后行手術(shù)切除，術(shù)后短期內(nèi)再次肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，此時(shí)換用PD-1抑制劑治療，4個(gè)療程后獲得部分緩解，經(jīng)PD-1抑制劑治療后13個(gè)月處于穩(wěn)定狀態(tài)，但僅為個(gè)別報(bào)道，PD-1及其配體PD-L1抑制劑在膽管癌中的治療價(jià)值需要更多的臨床數(shù)據(jù)來支持[34]。

4 總結(jié)

綜上所述，肝門膽管癌的姑息治療多種多樣，往往單一治療方式效果不佳，建議根據(jù)實(shí)際條件選擇多種方式聯(lián)合治療。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，載藥微球、載光敏劑支架的出現(xiàn)，精準(zhǔn)放療的普及，PD-1及其配體PD-L1高表達(dá)的發(fā)現(xiàn)，晚期肝門膽管癌患者的生存期進(jìn)一步延長、生活質(zhì)量進(jìn)一步提高將成為可能。