王擎，劉超茜

(山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原 030000)

0 引言

肝豆?fàn)詈俗冃?hepatolenticular degeneration，HLD)又稱威爾遜病(Wilson's disease，WD)，為常染色體隱性遺傳性疾病，由于銅轉(zhuǎn)運蛋白(ATP7B)基因突變基因功能異常，導(dǎo)致銅排泄減少，過多的銅在肝、腦、腎等器官組織沉積而發(fā)病，臨床主要表現(xiàn)為肝硬化、錐體外系癥狀和(或)精神異常、角膜色素環(huán)(Kayser-Fleischer rings，K-F環(huán))等。肝臟表現(xiàn)在女性中更為常見，神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)在男性中更為常見[1]?，F(xiàn)將一例以頑固性腹水和繼發(fā)性脾功能亢進為主要特點的肝豆?fàn)詈俗冃圆±鰣髮?dǎo)，供臨床醫(yī)師分析討論。

1 病例資料

患者，男，36歲，2012年確診肝豆?fàn)詈俗冃浴Ｗ栽\斷明確至2020年12月共住院6次，多數(shù)因腹脹、腹腔積液就診，癥狀持續(xù)存在并逐漸加重，主要癥狀為反復(fù)發(fā)作的腹水和脾功能亢進，偶有上消化道出血等多種晚期肝病表現(xiàn)，病程長達8年余。

2012年1月因“雙眼視物模糊、言語不利、走路不穩(wěn)”門診就診。頭顱MRI示：雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、丘腦及腦干異常信號，伴中腦、橋腦萎縮，考慮代謝性腦病改變；銅3.01μmol/L；銅藍蛋白＜93.20mg/L；眼科會診：雙眼K-F環(huán)(+)。

2018年12月因“視物模糊6年，加重1月”入院?；颊咦允鼋谖匆?guī)律服藥。神經(jīng)內(nèi)科查體：遠近記憶力、理解力、判斷力、計算力稍下降；四肢肌力5級，肌張力適中，雙側(cè)感覺大致對等，共濟欠穩(wěn)準，腱反射(++)，雙側(cè)病理征(-)。白細胞3.5×109/L；血紅蛋白98g/L；血小板53×109/L；白蛋白35.82g/L等；腹部CT示：肝硬化伴脾大、腹水、食管下段管壁增厚；腹部彩超示：肝臟大小正常，被膜凹凸不平，邊緣不整齊，實質(zhì)回聲增粗欠均勻；膽囊壁粗糙；脾臟長徑約16.9cm。

2019年5月因“雙下肢水腫1周”入院。雙下肢凹陷性水腫，無腹脹腹圍增加、黃疸、肝掌及蜘蛛痣；白細胞3.3×109/L；血小板36×109/L，血紅蛋白76g/L；銅0.65μmol/L；白蛋白31.26g/L等。

2020年7月因“腹脹5日”入院。全腹張伴全身乏力、食欲減退；白細胞2.4×109/L；血小板26×109/L；白蛋白32.07g/L。

2020年10月“間斷腹脹3天，嘔血1天”入院。嘔吐約250mL鮮血伴頭暈、心慌及全身乏力；血小板18×109/L；血紅蛋白39g/L；白細胞3.68×109/L；鉀6.99mol/L，胃鏡示食管胃底靜脈曲張破裂，給予輸血及內(nèi)鏡下三明治法(聚桂醇＋組織膠＋聚桂醇)止血治療，過程順利。

2020年11月“進行性腹脹1月余”入院。銅藍蛋白＜98mg/L，腹部彩超：腹腔積液深約13.1cm。

2020年12月“腹脹、疲乏1月余”就診中醫(yī)科。白細胞2.8×109/L；血小板48×109/L；紅細胞2.97×1012/L；血紅蛋白88g/L；腹部彩超示：腹腔積液深約3.5cm。護予中藥湯劑肝、疏肝養(yǎng)血、和胃祛濕治療。出院診斷：鼓脹(氣滯水停證)；腹腔積液、脾大、脾功能亢進、凝血功能異常、低鉀血癥、低鈉血癥、低氯血癥、肝硬化失代償期、腦萎縮、肝豆?fàn)詈俗冃浴?/p>

2 討論

根據(jù)2008年《肝豆?fàn)詈俗冃缘脑\斷與治療指南》診斷及臨床分型標(biāo)準，本例患者錐體外系癥狀(+)；銅藍蛋白＜210mg/L；K-F環(huán)(+)3項陽性，且兼具肝硬化(肝型)和帕金森綜合征、運動障礙(腦型)特點，可診斷肝型、腦型肝豆?fàn)詈俗冃?。在最近兩次住院治療中，患者腹水發(fā)病間隔小于2周，利尿藥物難以控制并出現(xiàn)低鈉低氯血癥，單純利尿治療效果較前不能滿意，考慮為頑固性腹水。腹水患者對利尿劑治療反應(yīng)不滿意，這種情況被稱為頑固性腹水(refractory ascites，RA)，主要由腎臟低灌注和大量鈉潴留導(dǎo)致。在臨床中，將利尿藥物的治療反應(yīng)作為頑固型腹水的診斷依據(jù)仍有爭議。2012年美國肝病研究學(xué)會(AASLD)頑固型腹水診斷標(biāo)準：①限鹽及強化利尿藥物治療超過1周或治療性放腹水，治療效果不佳；②出現(xiàn)利尿治療相關(guān)并發(fā)癥或不良反應(yīng)[2]。2010年歐洲肝病學(xué)會(EASL)將治療性放腹水聯(lián)合白蛋白輸注作為頑固性腹水的一線治療，也是快速緩解癥狀的最佳方法，仍沿用至今。頑固性腹水的患者多存在利尿劑抵抗或利尿劑不耐受，當(dāng)經(jīng)驗性大劑量利尿劑效果不佳時可考慮使用縮血管活性藥物，如特利加壓素、鹽酸米多君，托伐普坦(血管加壓素V2受體拮抗劑)等[3]。非藥物治療方法目前包括：經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門靜脈分流術(shù)(TIPS)、無細胞腹水濃縮回輸、自動低流量腹水泵、肝移植與干細胞移植。頑固性腹水一經(jīng)確診，易合并感染、出血、腎功能不全等嚴重并發(fā)癥，患者5年存活率低[4]。

該患者的血細胞減少考慮主要由脾功能亢進導(dǎo)致，同時也不排除長期服用青霉胺帶來的骨髓抑制。對于升白藥物或調(diào)整青霉胺劑量不能糾正的白細胞和血小板減少，可更換其他驅(qū)銅藥物或行脾動脈栓塞、脾切除術(shù)[5]。目前患者已出現(xiàn)藥物治療效果差，向家屬交代病情后，家屬表示暫不考慮手術(shù)治療。

患者2018年就已進入肝硬化失代償期階段。此時的肝臟功能已不能滿足正常的生理需求，除了肝移植及對癥治療外，改善患者的生存質(zhì)量尤為重要。此階段絕大部分患者會出現(xiàn)營養(yǎng)不良，這種狀態(tài)增加了肝硬化并發(fā)癥的發(fā)生率及全因死亡率。如果沒有禁忌證，一般建議腸內(nèi)營養(yǎng)鼓勵口服攝入。美國腸內(nèi)腸外營養(yǎng)學(xué)會(ASPEN)及歐洲腸內(nèi)腸外營養(yǎng)學(xué)會(ESPEN)均建議晚期肝病患者改變飲食模式，如少食多餐、睡前加餐。張淑芹等[6]研究顯示，患者在睡前加餐能夠改善營養(yǎng)狀態(tài)，提升蛋白水平，減少并發(fā)癥。肝硬化失代償期患者適宜高蛋白飲食，蛋白質(zhì)攝入量＞1.5 g/kg·d-1，每日進食富含碳水化合物和脂肪的飲食4～6餐[7]，存在液體潴留的患者，建議鈉的攝入應(yīng)＜2～3g/d，同時補充多種維生素及微量元素[8]，口服益生菌有助腸道菌群平衡。本病例患者還需避免進食含銅量高的食物藥物及接觸銅制品等。

回顧治療過程，患者常無法耐受青霉胺的不良反應(yīng)病情稍有好轉(zhuǎn)便自行停藥，能否減少青霉胺的劑量或縮短時間提高患者依從性，是值得反思的問題。青霉胺雖為一線銅螯合劑，但其不良反應(yīng)可累及各個系統(tǒng)且發(fā)展較快，相比之下，鋅劑不良反應(yīng)少，主要為胃腸道反應(yīng)，發(fā)展較慢且易糾正，通過調(diào)整服藥時間可減少發(fā)生。作用機制是將游離的銅離子結(jié)合到金屬硫蛋白上，并將合成物從糞便排出體外，使機體達到銅負平衡，鋅劑作用緩慢，因此一般用于維持治療或無癥狀患者的初始治療。推薦成人治療劑量為鋅元素150～220mg/d，空腹口服一日三次可避免食物干擾吸收，如不耐受可調(diào)整為餐后服用。有研究表明，在青霉胺與鋅劑的療效比較中，青霉胺并沒有明顯的優(yōu)勢，鋅劑可以替代青霉胺作為一線治療方案，長期單純鋅劑療效是可靠的[9]，與青霉胺治療相比，鋅劑聯(lián)合四硫鉬酸銨或二巰基丁二酸可能是治療WD神經(jīng)癥狀的首選方法[10]，但為避免抵消鋅劑作用，鋅劑與銅螯合劑應(yīng)錯峰服用。同時也有研究指出，對于有肝臟表現(xiàn)的WD患者，青霉胺聯(lián)合鋅劑治療的死亡率顯著高于所有其他聯(lián)合治療類型，所以鋅劑和銅螯合劑聯(lián)合治療時應(yīng)密切觀察臨床及肝生化指標(biāo)[11]，即使單用鋅治療期間也需定期監(jiān)測肝生化水平，或在肝生化及銅水平穩(wěn)定狀態(tài)下考慮鋅替換治療，若經(jīng)鋅劑治療一段時間后肝功能仍不滿意，則應(yīng)考慮更換藥物[12]。停藥后的患者需定期隨訪，每半年一次。在停止治療后，至少檢測一次24h尿銅含量，并警惕臨床癥狀的復(fù)發(fā)甚至肝衰竭[13]。青霉胺的臨床應(yīng)用已長達40余年，目前在多數(shù)國家仍是首選，對于腦型WD患者，單純鋅劑治療或聯(lián)合鋅劑治療能否取代青霉胺作為一線治療的地位仍有待研究。

WD是少數(shù)能有效控制的遺傳病，但目前尚無根治的辦法需終身服藥，若能早期診斷，盡早給予規(guī)范治療及飲食控制，患者可長期保持無癥狀，生活質(zhì)量及壽命較正常人無明顯差異[14]。因此，臨床醫(yī)師應(yīng)注意結(jié)合臨床癥狀和實驗室檢查進行全面分析，減少誤診漏診，以提高肝豆?fàn)詈俗冃缘脑\治水平，改善患者預(yù)后。