李懷楠，張東威

（1.內(nèi)蒙古民族大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 通遼；2.內(nèi)蒙古民族大學(xué)附屬醫(yī)院，內(nèi)蒙古 通遼）

0 引言

腦卒中，是一組由于多種因素引起腦血流不足所導(dǎo)致的急性神經(jīng)功能障礙的疾病，大多數(shù)持續(xù)時(shí)間超過(guò)24 h，一般被分為缺血型和出血型。缺血性腦卒中為局灶性腦組織缺血壞死導(dǎo)致的神經(jīng)功能惡化，占全球腦卒中發(fā)病的80%以上[1]，占我國(guó)卒中發(fā)病率的3/5 以上[2]。全球疾病負(fù)擔(dān)研究（Global Burden of Disease Study,GBD）顯示，我國(guó)總體卒中終生發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)約為40%，居世界首位，即一生中每5 個(gè)人中便會(huì)有2個(gè)人卒中發(fā)病。卒中也是導(dǎo)致壽命損失年的首位疾病[3]。目前rt-PA 是唯一被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMEA）批準(zhǔn)的可用于缺血性腦卒中的溶栓藥物，然而，由于高成本，極短的治療窗（＜4.5 h）和時(shí)間窗外明顯的出血風(fēng)險(xiǎn)，僅有＜2% 的患者能夠受益于這種藥物。與rt-PA 相比，尿激酶由于缺乏對(duì)纖維蛋白的特異性且出血風(fēng)險(xiǎn)較rt-PA 高，在世界腦卒中醫(yī)學(xué)中受到的關(guān)注相對(duì)較少[4]。盡管如此，有限數(shù)量的研究報(bào)告了尿激酶與rt-PA 治療相似的再通和神經(jīng)功能的顯著改善。此外，由于尿激酶明顯比rt-PA 便宜，它在許多發(fā)展中國(guó)家被廣泛用作急性缺血性中風(fēng)的主要溶栓劑。因此，迫切需要進(jìn)一步的研究來(lái)揭示尿激酶的有效性和安全性,以便未來(lái)在臨床使用和推廣。

1 尿激酶

Macfarlane 和Pilling 最早于1947年發(fā)現(xiàn)了尿液中的纖溶活性[5]。1951年，Williams 證明了這種活性是由一種纖溶酶原激活劑引起的，即尿激酶[6]。20 世紀(jì)70年代，研究人員在人類(lèi)細(xì)胞的條件培養(yǎng)基中發(fā)現(xiàn)了[7]。uPA 通過(guò)與其表面受體（Urokinase Plasminogen Activator Receptor,UPAR）結(jié)合，將纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶。最新研究表明，可溶性u(píng)PAR 是預(yù)測(cè)缺血性卒中5年后死亡率的一個(gè)重要獨(dú)立因子，表明這種特殊受體和uPA 整體活性在缺血性血管事件中的重要性[8]。與rt-PA 相比，uPA 不需要纖維蛋白作為輔助因子，對(duì)纖溶酶原的影響也較低，在循環(huán)中可被纖溶酶原激活物抑制劑迅速中和[9]。

2 尿激酶與神經(jīng)修復(fù)

對(duì)大腦中動(dòng)脈閉塞后的小鼠立即動(dòng)脈內(nèi)注射重組uPA，其應(yīng)用神經(jīng)功能完全恢復(fù)，證實(shí)了uPA-uPAR 途徑神經(jīng)修復(fù)中的關(guān)鍵作用[10]。除此之外，將缺血腦突觸恢復(fù)歸因于神經(jīng)元uPA 和星形細(xì)胞uPAR 之間的串?dāng)_，進(jìn)一步證實(shí)了uPAuPAR 途徑的修復(fù)作用[11]。與uPA 相似，在缺血性卒中動(dòng)物模型中靜脈注射重組uPA 前體也顯著改善了神經(jīng)功能，與rt-PA 產(chǎn)生的效果相當(dāng)[12]。然而與其修復(fù)作用相反，缺血性卒中的模擬實(shí)驗(yàn)中，uPA 活性的增加似乎損害了體外血腦屏障（BBB）的完整性和功能，由于BBB 的破壞是腦卒中患者第1 周內(nèi)死亡的主要原因，其與uPA-uPAR 系統(tǒng)的關(guān)聯(lián)具有重要的臨床意義[13-14]。

3 臨床試驗(yàn)

一項(xiàng)日本發(fā)起的對(duì)大腦中動(dòng)脈血栓進(jìn)行局部纖溶干預(yù)的試驗(yàn)證明，與對(duì)照組相比，uPA 治療組的改良Rankin 評(píng)分（mRS）結(jié)果更好[15]。此外，一項(xiàng)最近的單中心前瞻性研究顯示，動(dòng)脈內(nèi)注射uPA 對(duì)小分支閉塞患者也有巨大的優(yōu)勢(shì)，這項(xiàng)研究非常重要，因?yàn)橹罢J(rèn)為動(dòng)脈內(nèi)再灌注僅對(duì)大血管閉塞有效[16]。國(guó)外一項(xiàng)關(guān)于尿激酶的Meta 分析也證實(shí)了動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用uPA 在缺血性腦卒中治療中是安全和有效的，雖然其增加了癥狀性腦出血的幾率[17]。

4 pro-uPA 與rt-PA

許多證據(jù)表明pro-uPA 和tPA 在溶栓作用上可能是互補(bǔ)和協(xié)同的[18]。pro-uPA 與rt-PA 在溶栓過(guò)程中的作用并不相同，其中tPA 扮演發(fā)起者的身份在溶栓起始發(fā)揮作用，而pro-uPA 則在后期發(fā)揮作用。血栓形成之后，纖溶酶原在tPA 作用下轉(zhuǎn)化為纖溶酶促進(jìn)纖維蛋白溶解，隨后在其降解的纖維蛋白上形成兩個(gè)新的纖溶酶原結(jié)合位點(diǎn)。其中的三羧基賴氨酸結(jié)合位點(diǎn)，能夠降解纖維蛋白的E 區(qū)，促進(jìn)纖溶酶原的構(gòu)象變化，使纖溶酶將pro-uPA 轉(zhuǎn)化為uPA。最后，uPA 溶解剩余的纖維蛋白結(jié)合型纖溶酶原，完成溶栓過(guò)程。缺血性卒中患者，聯(lián)合應(yīng)用pro-uPA 和rt-PA 的有效性和安全性仍缺乏多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的證實(shí)。

5 展望

盡管會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，但由于其成本較低，uPA 是我國(guó)目前缺血性腦卒中的主要溶栓藥物之一。此外，rt-PA 和pro-uPA 在溶栓過(guò)程中是協(xié)同互補(bǔ)的，并且有研究表明，將低劑量的rt-PA 和pro-uPA 同時(shí)應(yīng)用在急性心肌梗死患者的閉塞血管再通治療的效果比單藥治療更有效，并且不增加出血的風(fēng)險(xiǎn)[19]。如果可以將其在心血管治療的應(yīng)用成功復(fù)制到腦血管治療中，既有可能為缺血性卒中患者提供新的一線治療選擇。然而，由于uPA 對(duì)血腦屏障完整性的破壞，有必要開(kāi)展uPA 劑量相關(guān)研究，并應(yīng)在今后的試驗(yàn)中予以重視。總之，目前仍需要更大型的臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證尿激酶在缺血性卒中溶栓的有效性和安全性，以期待在世界推廣此種廉價(jià)有效的溶栓藥物。