黃煥然

（廣州白云山醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司白云山制藥總廠 生產(chǎn)技術(shù)部，廣東 廣州 510000）

0 引言

中藥制劑是在國(guó)家藥局研究和審批等系列的過(guò)程及流程后，經(jīng)許可才能進(jìn)入藥劑的生產(chǎn)和上市。其工藝研究能夠?yàn)樗巹┖笃诘姆€(wěn)定性質(zhì)量提供基礎(chǔ)，由此可見(jiàn)中藥制劑工藝在中藥制劑臨床前研究中占據(jù)重要的地位，關(guān)于工藝研究的科學(xué)性和系統(tǒng)性關(guān)系到中藥制劑研發(fā)的均一性、安全性和穩(wěn)定性，更是藥品質(zhì)量保障的重要環(huán)節(jié)。根據(jù)當(dāng)前中藥制劑的研究現(xiàn)狀分析，現(xiàn)有的中藥制劑存在較多的問(wèn)題，這對(duì)實(shí)現(xiàn)中藥制劑的國(guó)際化發(fā)展帶來(lái)一定的影響[1]。本文主要就其存在的問(wèn)題進(jìn)行分析，以此提出針對(duì)性的建議。

1 實(shí)施中藥制劑工藝的目的和意義

1.1 中藥制劑工藝相關(guān)概念。制藥廠在確認(rèn)中藥制劑工藝研究課題后，進(jìn)行工藝研究時(shí)需要展開(kāi)對(duì)藥物的綜合分析、處方的設(shè)計(jì)、劑型的確定等做好工藝研究的準(zhǔn)備工作，針對(duì)中藥制劑的性質(zhì)來(lái)確定工藝的流程，確保工藝的科學(xué)化和可行性。通常相關(guān)中藥制劑工藝的流程為對(duì)藥材或者中藥飲片等原藥材實(shí)施粉碎、過(guò)篩、提取、過(guò)濾、蒸發(fā)和濃縮等操作，制成滿(mǎn)足要求的制劑類(lèi)型。如液體制備需要進(jìn)行配液、灌封；固體制劑需要干燥、粉碎和過(guò)篩、混合等工序。

1.2 變更中藥制劑工藝的特點(diǎn)、目的和意義。中藥制劑生產(chǎn)工藝變更是對(duì)獲準(zhǔn)上市中藥制劑和生產(chǎn)工藝兩方面的變更，如生產(chǎn)工藝路線(xiàn)、方法、參數(shù)等，以上變更會(huì)影響到藥品的質(zhì)量、安全性和有效性。在當(dāng)前隨著相關(guān)中藥制劑的研究深入和工藝的完善化，需要對(duì)生產(chǎn)規(guī)模、生產(chǎn)成本、生產(chǎn)工藝的自動(dòng)化及智能化、生產(chǎn)過(guò)程中的環(huán)境保護(hù)等方面實(shí)施變更，以此建立全面的質(zhì)量控制體系，提升了中藥制劑工藝的可控性、可行性和合理性。對(duì)于中藥制劑而言，因成分復(fù)雜且有效成分作用靶點(diǎn)不明確等，導(dǎo)致中藥制劑的質(zhì)量受多方面的影響，為此制劑工藝的變更意義重大，這一過(guò)程能夠提升中藥制劑的產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性，可以說(shuō)是一個(gè)不斷完善質(zhì)量的過(guò)程[2]。

2 中藥制劑生產(chǎn)工藝存在的問(wèn)題概述

2.1 中藥制劑工藝用藥和實(shí)際生產(chǎn)之間存在差異。藥物在實(shí)際使用中關(guān)系到人體健康的方面主要是質(zhì)量問(wèn)題和安全問(wèn)題，市面上經(jīng)過(guò)申報(bào)的制藥廠家和企業(yè)均由具有權(quán)威性和嚴(yán)謹(jǐn)性的機(jī)構(gòu)審核相關(guān)的工藝流程，以此確保藥材的安全性和質(zhì)量，為此在工藝研究階段會(huì)選擇使用高于藥典質(zhì)量的實(shí)驗(yàn)藥材為基礎(chǔ)，確保生產(chǎn)樣本的合格。但采購(gòu)制藥藥材時(shí)會(huì)受到市場(chǎng)供給限制、經(jīng)濟(jì)限制等因素影響，對(duì)浸膏收率及成分的有效含量造成一定的影響，導(dǎo)致產(chǎn)品與預(yù)期的設(shè)計(jì)可能存在出入，由此帶來(lái)產(chǎn)量質(zhì)量方面的差異性。

2.2 原藥材的前期處理相關(guān)研究不足。中藥制劑進(jìn)入后期的工藝處理階段能否順利進(jìn)行和藥物的整體性質(zhì)量方面如何維持，主要依賴(lài)于前期對(duì)于原藥材的處理工作是否到位，制劑處方中藥量是根據(jù)對(duì)凈藥材或者粉碎處理后的粉末重量為測(cè)量依據(jù)，藥材的提取效率受前期處理的細(xì)度和粒度影響，飲片粒度越小，藥材的提取效率越高，同時(shí)需要對(duì)有效成分的提取量和粉碎程度提高重視，量過(guò)大時(shí)會(huì)導(dǎo)致篩孔發(fā)生堵塞，粉碎程度過(guò)高則會(huì)使得浸出液含有雜質(zhì)，由此影響到制品的質(zhì)量。但是當(dāng)前部分工藝人員未建立對(duì)原藥材的前期處理重視，缺乏對(duì)此階段工藝的深入研究，僅僅是粗略的介紹，并未對(duì)具體的流程進(jìn)行還原和規(guī)劃。如可能在藥材粉碎中為提高制品過(guò)濾效率，將藥材粉碎中的有效細(xì)粉丟棄，進(jìn)而影響了制劑的整體效果[3]。

2.3 輔料選用存在不合理。新型輔料的不斷研制為制劑在研發(fā)新品中提供了較好地基礎(chǔ)，但是大部分的廠家在中藥制劑工藝研究中，過(guò)于關(guān)注主藥，忽視了輔料的意義。選擇輔料時(shí)過(guò)度的隨意性選擇忽視了輔料對(duì)于藥物的理化性質(zhì)、形態(tài)特征、溶出度、粒度等影響。

2.4 中試研究缺乏規(guī)范性。項(xiàng)目確定的前提為實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)，工藝流程則是為實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)-小試-中試的過(guò)程，經(jīng)過(guò)中試達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)后即可開(kāi)始中藥制劑的批量生產(chǎn)。部分制藥企業(yè)在實(shí)際過(guò)程中忽視了中試操作的嚴(yán)謹(jǐn)性，過(guò)于關(guān)注企業(yè)資本和生產(chǎn)速度方面，僅將小試作為中試的規(guī)范性操作。同時(shí)實(shí)驗(yàn)室研究缺乏專(zhuān)業(yè)性的設(shè)備和儀器，不能滿(mǎn)足大規(guī)模的預(yù)期生產(chǎn)量試驗(yàn)，不利于生產(chǎn)工藝的正常開(kāi)展。

2.5 工藝相關(guān)研究不夠完善。部分新藥的注射申報(bào)信息不完善，整體資料缺乏工藝參數(shù)，生產(chǎn)設(shè)備性能及工藝技術(shù)缺乏，在進(jìn)入評(píng)定審核中不利于工作人員開(kāi)展工作，使得藥品質(zhì)量精準(zhǔn)性降低[4]。

3 中藥制劑生產(chǎn)工藝的優(yōu)化措施

3.1 優(yōu)化和完善中藥制劑工藝的各工序。

第一，對(duì)于揮發(fā)油類(lèi)和芳香水類(lèi)藥物，受提取罐空間不足的影響，可應(yīng)用“多級(jí)煎煮提取法”，降藥材分為多等份，每份第一次提取液過(guò)濾后濃縮，第二次提取液用于下一份的第一次提取，以此類(lèi)推至最后合并提取濃縮。該方法可提高效率、實(shí)現(xiàn)了藥材的有效利用，在降低成本的同時(shí)，確保了中藥制劑的質(zhì)量。

第二，可溶性或者不溶性雜質(zhì)可使用添加沉淀劑或者采用過(guò)濾法處理，傳統(tǒng)的分離純化工藝應(yīng)用有不足時(shí)，可考慮其他的分離精制方法，如超濾法、大孔樹(shù)脂吸附法、高速離心法等，能夠避免藥物有效成分破壞，確保了藥品質(zhì)量，在縮短工藝流程的同時(shí)耗能較少，實(shí)現(xiàn)了對(duì)藥液中膠質(zhì)、細(xì)菌和大分子物質(zhì)的去除[5]。

第三，在濃縮工序中，使用雙效濃縮器，借助蒸汽循環(huán)利用的原理，使得一效蒸汽二次利用，在一效蒸汽和二效藥液中的熱交換后，減少蒸汽熱能和冷卻水的消化，達(dá)到節(jié)能的目的。適用于更高比重稠膏便于和要分混合的中藥制劑生產(chǎn)中，提高了濃縮速度及效率。

第四，根據(jù)藥物的特性和加工條件、臨床需求選擇合適的粉碎工序，常用的有濕法粉碎和干法粉碎。為提升藥物的微細(xì)化和藥物的溶度釋放，當(dāng)前超細(xì)粉碎化技術(shù)得到了應(yīng)用，通過(guò)借助超聲分?jǐn)?shù)和超低溫粉碎技術(shù)，適用于低熔點(diǎn)和熱敏性藥物材料，不僅可有效的保留藥物成分，也滿(mǎn)足無(wú)菌粉末的提取要求。

3.2 強(qiáng)化生產(chǎn)工藝質(zhì)量監(jiān)控。隨著信息化的發(fā)展，中藥制劑市場(chǎng)中可發(fā)現(xiàn)較多的問(wèn)題，如檢測(cè)指標(biāo)不明確、生產(chǎn)指標(biāo)無(wú)詳細(xì)規(guī)定，毒性成分未有相關(guān)指標(biāo)規(guī)定，重金屬成分含量無(wú)明確的的指標(biāo)限制等，為此應(yīng)加強(qiáng)中藥制劑生產(chǎn)工藝的質(zhì)量監(jiān)控，盡快對(duì)一些毒性成分和重金屬成分做出明確的指標(biāo)規(guī)定，針對(duì)特殊藥物應(yīng)出臺(tái)相關(guān)指標(biāo)，確保中藥制劑生產(chǎn)合規(guī)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)符合人體安全標(biāo)準(zhǔn)[6]。

3.3 加強(qiáng)用藥輔料的質(zhì)量控制。鼓勵(lì)提高藥用藥物輔料、注射用藥藥用輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，加強(qiáng)藥用輔料檢驗(yàn)用標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的研究，建立藥用輔料質(zhì)量控制管理體系，進(jìn)一步明確藥用輔料的應(yīng)用范圍和安全性劑量，建立輔料應(yīng)用的規(guī)范和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。加強(qiáng)對(duì)新輔料和已有注射用藥輔料的臨床前安全性評(píng)價(jià)。

3.4 深入中藥物質(zhì)基礎(chǔ)成分。中藥制劑多以復(fù)發(fā)為主，組成復(fù)方的每一味藥材中含有較多的化學(xué)成分，而中藥的效果是多層次多靶點(diǎn)的綜合作用，由此不良反應(yīng)的復(fù)雜性特點(diǎn)顯著?，F(xiàn)代科技水平的提升，相關(guān)儀器和技術(shù)的成熟化，尤其在多學(xué)科交叉和分析技術(shù)的聯(lián)合使用中，為深入中藥物質(zhì)基礎(chǔ)成分的研究提供了物質(zhì)條件，只有熟悉和掌握中藥的化學(xué)成分，研究清楚雜質(zhì)、有效成分和毒性成分，才能確定引起不良反應(yīng)的成分，從而在制劑工藝中采取減低或者規(guī)避不良反應(yīng)的成分的措施進(jìn)行該問(wèn)題解決，提升用藥的安全性[7]。

綜合上述，中醫(yī)不僅是我國(guó)傳統(tǒng)文化的重要組成，在臨床醫(yī)學(xué)救治中也占據(jù)及其關(guān)鍵的地位，為維持人們的生命健康提供了重大的幫助。中藥制劑的質(zhì)量關(guān)系到中醫(yī)的持續(xù)性發(fā)展。為此中藥制劑生產(chǎn)工藝應(yīng)得到重視，通過(guò)有效的提升工藝水平，切實(shí)的提高中藥制劑的質(zhì)量，積極引入新型技術(shù)，確保制劑的安全性和穩(wěn)定性，優(yōu)化整體工藝流程，繼而實(shí)現(xiàn)中藥制劑質(zhì)量的提升和可持續(xù)性發(fā)展。