龔飛，李紅

（1 山西中醫(yī)藥大學(xué)，山西 晉中；2 山西省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，山西 太原）

0 引言

腎間質(zhì)纖維化(renal interstitial fibrosis,RIF) 是慢性腎臟疾?。╟hronic kidney dielace,CKD）發(fā)展為終末期腎臟?。╡nd stage renal disease,ESRD）所必經(jīng)的病理階段之一[1]，是反應(yīng)腎臟病患者殘余腎功能和疾病預(yù)后的重要指標(biāo)。ESRD 的發(fā)生給社會(huì)帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，損害患者的身心健康。多項(xiàng)研究表明延緩或阻止RIF 的產(chǎn)生及進(jìn)展可有效減少ESRD 的出現(xiàn)，所以研究引起RIF 的相關(guān)因素并以此找到延緩其發(fā)展的辦法，在臨床上具有重要意義。

1 NF-Кb 信號(hào)通路

核 內(nèi) 因 子-Кb（nuclear transcription factor-Кb,NF-Кb）在1986 年首次從B 淋巴細(xì)胞核提取物中檢測(cè)到，是一種有多向性調(diào)節(jié)作用的核轉(zhuǎn)錄因子，人體各組織細(xì)胞都有它的存在。Ruiz-Ortega 等在培養(yǎng)的鼠系膜細(xì)胞中發(fā)現(xiàn),血管緊張素可活化NF-Кb 并且能促使系膜細(xì)胞單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein-1,MCP-1) 的mRNA 得到基因表達(dá), 用NF-Кb 抑制劑二硫代氨基甲酸吡咯烷(pynolidine dithiocarbamate，PDTC)可消除NF-Кb 的活性和抑制MCP-1 mRNA 的表達(dá)。在小鼠免疫復(fù)合物腎炎模型中,腎臟細(xì)胞內(nèi)NF-Кb 活性顯著增加并伴隨腎內(nèi)MCP-1 的mRNA 表達(dá)與單核細(xì)胞浸潤(rùn)一致的上調(diào), 用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor ACEI）可抑制NF-Кb 活性及MCP-1 的mRNA 的表達(dá)。以上實(shí)驗(yàn)提示, 在腎臟內(nèi)血管緊張素可能參加了通過NF-Кb 激活調(diào)控MCP-1 mRNA 的表達(dá), 導(dǎo)致單核細(xì)胞在腎臟炎性環(huán)境中轉(zhuǎn)化為活化的巨噬細(xì)胞, 上調(diào)組織蛋白酶與基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá), 進(jìn)而浸潤(rùn)腎間質(zhì), 改變腎實(shí)質(zhì)結(jié)構(gòu)[2]。沉積的自身抗體及其免疫復(fù)合物與炎癥環(huán)境共同刺激腎小管上皮細(xì)胞分泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(transforming growth factorβ1,TGF-β1)。說明了系膜細(xì)胞的MCP-1 也許部分通過轉(zhuǎn)錄因子NF-Кb 的調(diào)節(jié),為應(yīng)用抑制NF-Кb 活化從而抑制MCP-1 的產(chǎn)生為延緩RIF 提供了理論依據(jù)。

2 TGF-β1 信號(hào)通路

TGF-β1 是一種二聚肽結(jié)構(gòu)，其參與調(diào)節(jié)一些生物過程,如細(xì)胞增殖、分化和免疫反應(yīng)。其中最重要的一個(gè)生物的行為是介導(dǎo)了細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix,ECM）的累積[3]。在人類及實(shí)驗(yàn)動(dòng)物腎臟中發(fā)現(xiàn)腎內(nèi)TGF-β1表達(dá)升高常常與RIF 密切相關(guān), 它在促進(jìn)RIF 過程中的作用有以下幾個(gè)方面：（1）促進(jìn)ECM 合成，趨化炎癥細(xì)胞在腎間質(zhì)浸潤(rùn)，主要是促進(jìn)膠原蛋白、蛋白聚糖、糖蛋白等成分的增加，促使腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成纖維細(xì)胞；（2）抑制細(xì)胞外基質(zhì)成分的降解，通過抑制細(xì)胞外基質(zhì)多種降解酶的活性和促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子以及纖溶酶激活抑制劑的表達(dá)和合成[4]；（3）增加ECM 與細(xì)胞的相互作用，增加ECM 的受體如整合素的表達(dá)[5]。有研究表明抑制TGF-β 同種型、TGF-β1 或其下游信號(hào)通路大大限制了腎纖維化在范圍廣泛的疾病模型，而過度TGF-β1 誘發(fā)腎纖維化，進(jìn)一步佐證了TGF-β 在RIF 中的作用。

3 RAS 系統(tǒng)對(duì)腎纖維化的影響

腎素- 血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system RAS) 是由腎素、血管緊張素及其受體所構(gòu)成，在血壓和水電解質(zhì)平衡調(diào)解中起十分重要的作用。RAS 分循環(huán)和組織兩種，分別存在于循環(huán)血液和心血管等組織中。腎內(nèi)RAS 早在上世紀(jì)80 年代就有相關(guān)闡述，并且腎內(nèi)血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ) 水平顯著高于血清水平。隨著腎臟的受損, 可觀察到腎內(nèi)RAS 的成分如血管緊張素原（angiotensinogen，AO）、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（angiotensin converting enzyme，ACE）、血 管 緊 張 素I（angiotensinΙ,AngΙ）和Ang-Ⅱ等的上調(diào)或重新分布。腎臟局部RAS 的激活在RIF 的形成中具有重要的促進(jìn)作用,其效應(yīng)分子Ang-Ⅱ和醛固酮(aldosterone,ALD)是重要的致炎因子, 可促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖和EMC 的合成,從而促進(jìn)RIF[6]?，F(xiàn)代研究表明RAS 成分在CKD 的RIF的進(jìn)程發(fā)揮著極其重要的作用，而在其中發(fā)揮最主要的作用的是血管緊張素和ALD，所以明確Ang Ⅱ和ALD 在腎纖維化進(jìn)程中所發(fā)揮的作用有利于對(duì)這一病理過程更深入的理解。

3.1 Ang Ⅱ?qū)iF 的作用

Ang Ⅱ是RAS 的主要生物活性成分, 是一種重要的細(xì)胞因子,具有多重生理學(xué)效應(yīng),可通過誘導(dǎo)細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和黏附分子等的表達(dá)發(fā)揮其促纖維化作用。Ang Ⅱ?qū)δI臟細(xì)胞合成與分泌TGF-β1 的作用分為兩個(gè)方面：（1）隨著Ang Ⅱ作用時(shí)間和劑量的增加，腎小球系膜細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞中TGF-β1mRNA 與蛋白的合成、分泌隨之增加；（2）促進(jìn)腎臟和各組織中TGF-β1 的活化，并伴有多種ECM 成份的mRNA 的升高，細(xì)胞外基質(zhì)的表達(dá)增加。而以上過程可通過RAS 抑制劑和TGF-β1 單抗得到阻斷。在UUO 模型中,Ang Ⅱ能誘導(dǎo)TGF-β1mRNA 表達(dá),且與纖維化的程度一致，Ang Ⅱ拮抗劑可顯著降低局部TGF-β1 表達(dá),減輕纖維化的程度[7]。Marta 等在體外培養(yǎng)腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞,以及Patricio 等在體外培養(yǎng)人的胚胎腎小球系膜細(xì)胞也有與上述相似的發(fā)現(xiàn)[8]。

3.2 ALD 對(duì)RiF 的作用

ALD 對(duì)機(jī)體組織纖維化的影響途徑有以下幾個(gè)方面：（1）ALD 可以增強(qiáng)AngII 促進(jìn)纖維化的作用；（2）ALD可 以 刺 激TGF-β1 的 表 達(dá)；（3）ALD 可 能 與AngII 協(xié) 同作用,抑制纖溶酶的產(chǎn)生,造成體內(nèi)ECM 堆積；（4）ALD可以激活核轉(zhuǎn)錄因子AP-1、NF-Кb，進(jìn)而促進(jìn)ECM 的基因轉(zhuǎn)錄、翻譯。有研究表明，ALD 的促炎和促纖維化作用與,NF-Кb 的活化與介導(dǎo)具有相關(guān)性。ALD 可增強(qiáng)TGF-β 的有絲分裂活性,最終導(dǎo)致腎纖維化和腎小球硬化[9]。Epstein 等認(rèn)為ALD 可能通過表達(dá)Ⅰ型纖溶酶原激活物抑制因子、刺激TGF-β1、活性氧簇生成等多種途徑促進(jìn)部分腎切除術(shù)后殘余腎小球硬化, 且這種作用獨(dú)立于腎素- 血管緊張素之外, 是腎病末期疾病進(jìn)展的重要因素。

4 ACEi 類藥物對(duì)RiF 的拮抗作用

ACEI 延緩RIF 的機(jī)制主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面:（1）血流動(dòng)力學(xué)方面,同時(shí)擴(kuò)張出球小動(dòng)脈大于入球小動(dòng)脈,降低腎小球內(nèi)高壓，改善腎小球內(nèi)高壓、高灌注、高濾過的“三高”問題，從而改善腎小球硬化和減少腎小管-間質(zhì)損害；（2）阻斷RAS 機(jī)制減少Ang Ⅱ的產(chǎn)生，從而減少TGF-β1 的表達(dá)，改變腎小球?yàn)V過膜孔徑屏障, 降低大孔物質(zhì)通透性, 減少蛋白的濾過[10]；（3）阻斷RAS 減少RAS 系統(tǒng)的終產(chǎn)物ALD 的產(chǎn)生，減少了ALD 的促炎和促纖維化的作用；（4）抑制腎臟固有細(xì)胞增殖、肥大,減少腎小球系膜區(qū)細(xì)胞外基質(zhì)蓄積, 減輕RIF。有研究表明,Ang Ⅱ可激活腎小管上皮細(xì)胞及成纖維細(xì)胞,促進(jìn)TGF-β1 的合成和釋放,致使腎間質(zhì)細(xì)胞外基質(zhì)成分的過度產(chǎn)生。ACEI(依那普利)能有效抑制Ang Ⅱ的合成,減少體內(nèi)Ang Ⅱ的含量,從而減輕RIF 的程度[11]。韓曉慶等[12]在單側(cè)輸尿管梗阻大鼠試驗(yàn)中觀察到依那普利對(duì)大鼠的RIF 具有負(fù)性調(diào)節(jié)作用,通過下調(diào)TGF-β1 的表達(dá),減少細(xì)胞外基質(zhì)的沉積, 阻止RIF 的進(jìn)展, 延緩腎功能的惡化。

5 討論

綜上所述，ACEI 類藥物作為臨床上常用的降壓藥，可以在通過降低血壓、改變血流、阻斷RASS 系統(tǒng)途徑和影響NF-Кb/TGF-β1 信號(hào)通路產(chǎn)物的生成等途徑保護(hù)腎臟及延緩腎臟纖維化的發(fā)生。