胡建怡，李清華

（1 桂林醫(yī)學院臨床醫(yī)學院，廣西 桂林；2 桂林醫(yī)學院 廣西腦與認知神經(jīng)科學重點實驗室，廣西 桂林）

0 引言

帕金森病( parkinson’s disease，PD)是發(fā)病率僅次于阿爾茨海默病的一種神經(jīng)退行性疾病，其病理特點是中腦黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元的變性丟失、路易小體的形成[1]。隨著PD 病程進展，患者將出現(xiàn)進行性加重的運動障礙，嚴重影響患者生活質(zhì)量[2]。 目前診斷帕金森病的先決條件是明確的帕金森綜合征，后者的定義為運動遲緩伴有靜止性震顫或僵硬的其中一項或兩項[3]。而當患者出現(xiàn)可察覺的靜止性震顫、運動遲緩和僵硬等明顯運動障礙時，黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元已然丟失50%以上。因此，早期識別帕金森病高風險患者及早期診斷帕金森病顯得尤為重要。

1 帕金森病的前驅(qū)階段

按照目前的帕金森病診斷標準，該病在得到臨床診斷前，實際上已經(jīng)處于疾病的進展期，這段在運動癥狀出現(xiàn)前可持續(xù)約5-20 年不等的潛伏期，稱作帕金森病的前驅(qū)階段（prodromal parkinson’s disease，PPD）[4]。在此階段，帕金森病神經(jīng)退行性變的癥狀和信號隱匿存在，按照完全基于運動癥狀的診斷標準是不能診斷帕金森病的。前驅(qū)階段的存在意味著帕金森病早期診斷的可能性，也代表了將來在PD 中應用疾病修飾治療來延緩疾病進程、預防運動癥狀發(fā)作的可行性。

追溯至10 年前，已知的PD 前驅(qū)癥狀僅有6 種，分別是快眼動（rapid eye movement, REM）睡眠行為障礙、嗅覺減退、便秘、抑郁和焦慮、勃起功能障礙和嗜睡，并且有關(guān)這些前驅(qū)癥狀在PD 中的診斷價值的文獻非常少。近年來，因為有更多研究關(guān)注PD 非運動癥狀，目前已發(fā)現(xiàn)新的且具有充分支持證據(jù)的PD 前驅(qū)癥狀，其中包括直立性低血壓和排尿障礙[5]。

2 帕金森病的前驅(qū)癥狀

2.1 嗅覺減退

嗅覺減退是最常見、最具特征性的帕金森病非運動癥狀之一，通常也是最早出現(xiàn)的前驅(qū)癥狀。約有80%的PD患者有嗅覺功能受損。目前已有越來越多的研究表明嗅覺減退后存在較大繼發(fā)PD 的風險，Sui 等在最近的一項系統(tǒng)回顧及meta 分析中指出，嗅覺減退患者發(fā)生PD 的風險是正常健康對照的3.84 倍[6]。然而，利用嗅覺功能檢測來預測PD 是有難度的，因為嗅覺減退用于預測PD 的特異性仍存在爭議。有研究表明嗅覺檢測可用于區(qū)別特發(fā)性PD 和其他疾病[7]。

2.2 便秘

便秘是自主神經(jīng)功能障礙的結(jié)果，以排便次數(shù)減少或排便困難為其表現(xiàn)，它也是帕金森病被研究的最多的前驅(qū)癥狀之一。最近Rodriguez-Violante 等進行的一項多中心臨床研究證明便秘和更高的PD 發(fā)病風險有關(guān)[8]。目前我們可以明確便秘和PD 發(fā)病風險明顯相關(guān)，但兩者之間實質(zhì)的內(nèi)在關(guān)系有賴于相關(guān)的基礎(chǔ)研究進一步探究。

2.3 快眼動睡眠行為障礙

REM 睡 眠 行 為 障 礙（REM sleep behavior disorder，RBD）是一種失眠癥，其中在睡眠的REM 階段伴隨著活躍生動的夢境而導致肌肉不能放松。夢境的內(nèi)容通常是不愉快的，可導致患者睡夢中出現(xiàn)大叫或咒罵，甚至出現(xiàn)復雜、大幅度的肢體動作，嚴重影響患者及其同床配偶的睡眠質(zhì)量。RBD 通常在50-65 歲的老年男性中起病[9]。RBD 可分為原發(fā)型RBD（idiopathic RBD, iRBD）和繼發(fā)型RBD，后者發(fā)生于已被診斷PD、路易體癡呆或多系統(tǒng)萎縮的患者中。而大部分（約80%）的iRBD 患者最終都會被診斷α-突觸核蛋白功能紊亂相關(guān)性疾病[10]。

2.4 過度嗜睡

過度嗜睡是指在白晝時段不能保持清醒狀態(tài)，患者常表現(xiàn)為在不恰當?shù)臅r機無意間睡著。過度嗜睡是PD 進展的一個特征表現(xiàn)，30%-40%的晚期PD 患者有過度嗜睡表現(xiàn)[11]。Abbot 等在一項臨床研究中表明，自覺有過度嗜睡表現(xiàn)的男性后來診斷PD 的風險比無嗜睡表現(xiàn)的男性高2.8 倍。另一項參與者數(shù)量超過20 萬人的臨床研究發(fā)現(xiàn)，每天午睡時間超過1h 的人群，其PD 發(fā)病風險增加1.5倍[12]。

2.5 抑郁和焦慮

臨床上約40%-50%帕金森病患者表現(xiàn)出明顯抑郁。在后來被診斷PD 的患者當中，先前有抑郁癥病史的患者較多，提示這些PD 患者存在抑郁癥的生物危險因素。另外，有相關(guān)臨床隊列研究表明，焦慮型人格可能與多年后發(fā)生PD 的高風險有關(guān)。

2.6 認知障礙

認知障礙被傳統(tǒng)上認為是帕金森病的晚期癥狀，但輕度的認知障礙可見于新診斷PD 的患者，說明在診斷PD前已存在認知改變的過程[13]。有兩項前瞻性臨床研究對認知功能減退和帕金森病的關(guān)系進行了分析說明。兩項研究結(jié)果均提示先出現(xiàn)認知障礙可增加后來診斷PD 的風險，認知功能減退通常在PD 診斷前的4-6 年內(nèi)出現(xiàn)。

2.7 直立性低血壓

作為自主神經(jīng)功能紊亂的顯著表現(xiàn)之一，神經(jīng)性直立性低血壓（neurogenic orthostatic hypotension, nOH）是指在臨床診斷直立性低血壓的基礎(chǔ)上，通過全面綜合的臨床評估排除脫水、心臟疾病及藥物作用等其他病因引起的直立性低血壓。nOH 作為一項預測PD 發(fā)病的前驅(qū)標志癥狀，其敏感度仍不清楚，但根據(jù)nOH 在早期PD 患者中并不常見（約占PD 患者10-30%），猜測其敏感度應該相對偏低。

2.8 男性勃起功能障礙

由于勃起困難在老年男性中普遍可見，其作為預測PD 的前驅(qū)標志特異性是非常低的。但由于篩查勃起功能障礙較為簡單，因此可考慮作為初步PD 篩查手段之一。

2.9 排尿障礙

有兩項基于醫(yī)療記錄的回顧性分析發(fā)現(xiàn)有排尿功能障礙的患者有更高的PD 發(fā)病風險，其中一項研究表明排尿障礙患者對比正常健康人群的PD 發(fā)病率為2.3 倍，另一項為1.9 倍。并且Schrag 等在其研究中更描述了當隨訪時間從2 年延長到10 年時，PD 的發(fā)病風險并無顯著變化，說明從出現(xiàn)排尿障礙發(fā)展到PD 的時間窗很長。

3 總結(jié)和展望

現(xiàn)在有越來越多令人信服的研究證據(jù)表明PD 存在潛伏期，在此階段，細胞內(nèi)錯誤折疊的α-突觸核蛋白、寡聚物和原纖維形成特異性致病分子結(jié)構(gòu)，最終導致神經(jīng)元功能障礙和細胞死亡，此時臨床上可能無癥狀（即“臨床前PD”）或可能引起運動或非運動癥狀，但這些癥狀本身并不具有特異性或尚不符合PD 目前的診斷標準（即“前驅(qū)期PD”）[4]。目前為止，已發(fā)現(xiàn)不少非運動癥狀與PD 風險相關(guān)，包括前面所闡述的嗅覺減退、便秘等，但每一個非運動癥狀都不具有預測PD 發(fā)生的特異性。因此，要準確篩查出PD 高風險人群，除了進一步研究前驅(qū)非運動癥狀，還需要深入研究PD 早期生化標志物、影像學標志等，制定出一個可靠的PD 前驅(qū)期標準模型。