徐 瑾， 彭 華， 賀 斌， 莊建華， 尹 又

海軍軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200003

偏頭痛是神經(jīng)內(nèi)科常見病，是原發(fā)性頭痛的一種，臨床以反復(fù)發(fā)作、單側(cè)或雙側(cè)頭痛為主要癥狀。除疼痛外，常可見多種非頭痛癥狀。惡心嘔吐、畏光、恐聲等非頭痛癥狀已被列入偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)。但更多的非頭痛癥狀尚未引起醫(yī)師足夠的重視，如前驅(qū)期可見的頸僵硬、頻繁打哈欠、情緒異常等。近年來針對偏頭痛前驅(qū)期的研究主要集中于發(fā)病機(jī)制及臨床表現(xiàn)，而關(guān)于其頭痛預(yù)測價值的研究較少。偏頭痛前驅(qū)期并非見于所有患者，且臨床預(yù)后不一，本研究探討了其與頭痛的關(guān)系及預(yù)警價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年1月至2020年8月在我院頭痛專病門診就診的偏頭痛患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲；(2)采用國際頭痛疾病分類第3版[1]標(biāo)準(zhǔn)診斷。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并肝、腎、血液系統(tǒng)嚴(yán)重疾病及腫瘤等；(2)合并情緒障礙、精神異常，不能排除混雜精神源性頭痛；(3)存在止痛藥物濫用或成癮；(4)不能排除繼發(fā)于口腔、眼部、耳鼻部疾病的頭痛；(5)不能配合完善檢查、隨訪或拒絕簽署知情同意書。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(2017SL126)。

1.2 患者篩選及分組 所有患者均行全套內(nèi)科及神經(jīng)系統(tǒng)查體，行頭顱電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)和(或)頭顱磁共振成像(MRI)檢查，排除顱內(nèi)繼發(fā)性病變；行口腔、眼、耳鼻喉科常規(guī)檢查，排除繼發(fā)性頭痛。最終有107例患者入組本研究(圖1)。以有無前驅(qū)期癥狀為依據(jù)進(jìn)行分組，比較2組間性別、年齡等一般特征及頭痛程度、發(fā)作頻率生活質(zhì)量等差異。

圖1 患者篩選流程圖

1.3 偏頭痛相關(guān)參數(shù) 偏頭痛分期包括前驅(qū)期、先兆期、頭痛期、恢復(fù)期。前驅(qū)期定義為頻繁發(fā)生在頭痛癥狀出現(xiàn)前數(shù)小時至數(shù)天的一組非疼痛癥狀[1-4]。采用疼痛視覺模擬評分(visual analog scale，VAS)判斷頭痛程度：0分代表無疼痛，10分代表疼痛無可忍受[5]。偏頭痛發(fā)作對生活質(zhì)量的影響評價采用偏頭痛特異生活質(zhì)量問卷(MSQ，2.1版)，包括功能受限、功能障礙、情感受損3個維度，共14個條目，總分14～84分，分?jǐn)?shù)越高說明生活質(zhì)量越差。

1.4 前驅(qū)期癥狀的評價及預(yù)警性評判標(biāo)準(zhǔn) 對所有患者進(jìn)行詳細(xì)問診，為避免誘導(dǎo)性，首先詢問“在頭痛開始發(fā)作前有無征兆或不適”，然后再依據(jù)常見前驅(qū)期癥狀一一提問，若不能定性具體癥狀則記錄為“其他不可描述的癥狀”。所有出現(xiàn)的癥狀多次(3次及以上)在發(fā)作前出現(xiàn)，滿足重復(fù)性特點(diǎn)；癥狀出現(xiàn)后?？深A(yù)示頭痛會“很快到來”，具備預(yù)警性[6]。在評價前驅(qū)癥狀預(yù)警作用時，采用提問：“若用這樣的癥狀來提醒你頭痛即將到來，每10次發(fā)作中有幾次可正確預(yù)警？”。90%以上可正確預(yù)警者評估為預(yù)警價值高。所有患者詳細(xì)記錄非頭痛癥狀有無、持續(xù)時間、預(yù)警準(zhǔn)確率等。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 107例偏頭痛患者年齡26～55歲，平均年齡(36.89±9.99)歲；起病年齡10～42歲，平均(26.72±7.56)歲。其中，男性20例(18.69%)，女性87例(81.31%)。先兆偏頭痛12例(11.21%)；有偏頭痛家族史者32例(29.91%)。有前驅(qū)期癥狀68例(63.55%)，無前驅(qū)期癥狀39例(36.45%)。有前驅(qū)期癥狀組VAS評分(7.66±0.21)分，無前驅(qū)期癥狀組(6.98±0.27)分，2組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.04)。2組MSQ 2.1評分分別為(72.01±14.49)分、(58.76±15.33)分，2組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.02)。2組間年齡、病程、性別構(gòu)成、家族史及有無先兆、頭痛頻次等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

2.2 前驅(qū)期常見癥狀及對頭痛預(yù)警價值 偏頭痛前驅(qū)期癥狀復(fù)雜多樣，其中，有1種前驅(qū)癥狀者16例(23.53%)，有2種及以上前驅(qū)癥狀者52例(76.47%)。最常見癥狀為頸僵痛(34例，50.00%)，其次為疲勞感(31例，45.59%)、打哈欠(28例，41.18%)。前驅(qū)癥狀出現(xiàn)距頭痛發(fā)作時間小于1 h者有23例(33.82%)、1～2 h者有17例(25.00%)、2～4 h者有21例(30.88%)。1例前驅(qū)癥狀發(fā)生在頭痛發(fā)作前4～12 h，6例發(fā)生在12 h以后。

在頭痛預(yù)警方面，39例(57.35%)預(yù)警準(zhǔn)確率為90%及以上，19例(27.94%)的預(yù)警準(zhǔn)確率為60%～80%。不同癥狀的預(yù)警價值也不同：前驅(qū)期出現(xiàn)頸僵痛25例(73.53%)，頭痛預(yù)警準(zhǔn)確率較高(P=0.02)，預(yù)測價值最大；20例(71.43%)出現(xiàn)打哈欠表現(xiàn)者準(zhǔn)確預(yù)警頭痛(P=0.05)；其余癥狀對頭痛預(yù)警價值較小(表2)。頸僵痛與頻繁打哈欠作為偏頭痛前驅(qū)期預(yù)警價值較高的2種特異性癥狀，陽性者頭痛持續(xù)時間明顯較陰性者長(P<0.05)，而頭痛程度及頻率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。

表1 一般資料及頭痛特點(diǎn)比較

表2 前驅(qū)期常見癥狀及對頭痛發(fā)生的預(yù)警準(zhǔn)確率

表3 前驅(qū)期特異性癥狀與頭痛預(yù)后的關(guān)系

3 討 論

偏頭痛是原發(fā)性頭痛中唯一有前驅(qū)期的一種[7]，前驅(qū)癥狀發(fā)生率為9%～88%[2,6-7]。本研究中前驅(qū)期發(fā)生率為63.55%；相比無前驅(qū)期者，有前驅(qū)期組疼痛程度更高、生活質(zhì)量受損程度更嚴(yán)重。Laurell等[7]發(fā)現(xiàn)，偏頭痛前驅(qū)期癥狀的有無及數(shù)量多少與頭痛程度、工作失能程度、急性期臥床時間均正相關(guān)。研究[8]發(fā)現(xiàn)，與無前驅(qū)期組相比，前驅(qū)期癥狀豐富組誘發(fā)因素暴露更多(如強(qiáng)光、異味、壓力高、嗜酒、饑餓、睡眠不足、氣候變化等)，頭痛持續(xù)時間更長，對曲坦類藥物更不敏感，頭痛恢復(fù)期癥狀更多。Gago-Veiga等[9]亦發(fā)現(xiàn)，有前驅(qū)期且前驅(qū)期癥狀豐富者疼痛更強(qiáng)烈、伴隨癥狀更多、易觸發(fā)、疼痛后癥狀較多且有偏頭痛家族史。這可能由其對環(huán)境和壓力事件的抗傷害適應(yīng)系統(tǒng)早期識別失敗導(dǎo)致。

3.1 前驅(qū)期癥狀 前驅(qū)期癥狀包括睡眠相關(guān)癥狀(困倦、頻繁打哈欠、疲乏)，食欲與進(jìn)食相關(guān)癥狀(食欲不佳、對某種食物渴望)，情緒改變(焦慮、煩躁、易怒)，注意力渙散，頸部僵痛，消化道癥狀(惡心、嘔吐等)，對外界刺激的敏感性增加(皮膚觸痛、畏光、恐聲、畏嗅)，前庭癥狀(頭暈、不穩(wěn)感)等[7,10-11]。Laurell等[7]對2 714例偏頭痛患者進(jìn)行了橫斷面調(diào)查，發(fā)現(xiàn)77%患者有前驅(qū)期，平均有3種癥狀。其中，打哈欠最常見(34%)，其次為情緒改變、困倦感、頸僵痛；頭痛程度、頻次、持續(xù)時間及工作能力下降情況與前驅(qū)期癥狀的程度和頻次均正相關(guān)。Schoonman等[12]的研究中，86.9%的患者至少有1種前驅(qū)期癥狀，常見癥狀為疲勞(46.5%)、打哈欠(35.8%)等。Quintela等[13]報道，偏頭痛最常見前驅(qū)期癥狀為焦慮(46%)、打哈欠(40%)等。前瞻性研究[14]發(fā)現(xiàn)，疲倦、頸僵痛及注意力渙散是偏頭痛前驅(qū)期主要癥狀。Gago-Veiga等[9]通過分析13項(xiàng)研究結(jié)果(涉及5 579例樣本)發(fā)現(xiàn)，打哈欠、煩躁、冷漠、頸僵痛、畏光、惡心、疲勞和難以集中注意力是常見癥狀。本研究中頸僵痛、疲勞感及打哈欠癥狀發(fā)生率較高，與文獻(xiàn)報道相似。

3.2 前驅(qū)期癥狀發(fā)生機(jī)制 正電子發(fā)射斷層掃描(PET)和功能磁共振成像(fMRI)等功能神經(jīng)影像技術(shù)的不斷成熟，使研究某些腦結(jié)構(gòu)的活動變化成為可能。2007年，Denuelle等[15]通過對7例偏頭痛患者頭痛發(fā)作的第1小時行PET掃描，觀察到始發(fā)階段的下丘腦激活現(xiàn)象，由此最早提出下丘腦參與前驅(qū)癥狀發(fā)生可能。Maniyar等[14]通過對硝酸甘油誘導(dǎo)偏頭痛發(fā)作的患者連續(xù)行PET掃描發(fā)現(xiàn)，前驅(qū)期早期下丘腦后外側(cè)區(qū)域血流明顯增加，說明下丘腦可能參與前驅(qū)期癥狀的始發(fā)。Schulte等[16]通過對1例偏頭痛患者行連續(xù)1個月(每日清晨)的fMRI檢查發(fā)現(xiàn)，偏頭痛發(fā)作前24 h內(nèi)下丘腦活性顯著增加，從而將偏頭痛前驅(qū)期的核心區(qū)域定位在下丘腦。人類控制睡眠、食欲、激素周期變化的主要器官是下丘腦[17-20]。多項(xiàng)證據(jù)[21-22]表明，下丘腦網(wǎng)絡(luò)在偏頭痛前驅(qū)期起關(guān)鍵作用，下丘腦產(chǎn)生的多巴胺可能是誘發(fā)患者豐富癥狀的主要神經(jīng)遞質(zhì)，其中下丘腦內(nèi)相互連接的核充當(dāng)了調(diào)節(jié)和整合外部因素的紐帶[9,23-25]。這也是外部環(huán)境變化可觸發(fā)偏頭痛及偏頭痛前驅(qū)期出現(xiàn)的睡眠、食欲、情緒相關(guān)癥狀的原因。

3.3 前驅(qū)期癥狀的預(yù)警作用 偏頭痛患者?？赏ㄟ^各自前驅(qū)期癥狀預(yù)測頭痛。90%有前驅(qū)期非頭痛癥狀的患者可預(yù)測頭痛的發(fā)作，且大部分在2 h以內(nèi)[4]。本組數(shù)據(jù)中，85.29%患者前驅(qū)癥狀對頭痛具備較高預(yù)警準(zhǔn)確率(>60%)、57.35%患者預(yù)警準(zhǔn)確率達(dá)90%；89.70%前驅(qū)期癥狀發(fā)生在頭痛前4 h、58.82%發(fā)生在2 h內(nèi)。據(jù)Giffin等[6]報道，前驅(qū)期癥狀在預(yù)測偏頭痛發(fā)作方面并非都準(zhǔn)確，認(rèn)為頻繁打哈欠可預(yù)測84%患者的頭痛發(fā)作，是最具預(yù)測性的前驅(qū)癥狀之一。打哈欠雖常見，但也是偏頭痛患者前驅(qū)期的一種獨(dú)特癥狀[26]。本研究中，出現(xiàn)頻繁打哈欠表現(xiàn)者比例亦較大，雖差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但其預(yù)警價值仍不可忽略。本研究中，對偏頭痛發(fā)作預(yù)測價值最大的癥狀是頸僵痛(P=0.02)。Lampl等[27]深入研究頸僵痛與偏頭痛的關(guān)系后發(fā)現(xiàn)，487例偏頭痛患者中338例(69.40%)主訴有頸僵痛，其中118例(34.91%)頸僵痛發(fā)生在頭痛前2 h。偏頭痛始發(fā)后三叉神經(jīng)核被激活及敏化，由頸神經(jīng)支配的頸部結(jié)構(gòu)痛傳入增加，從而產(chǎn)生頸僵痛，這是一種偏頭痛外周反射現(xiàn)象[28]。

3.4 前驅(qū)期治療 偏頭痛前驅(qū)期豐富的非頭痛癥狀及其預(yù)警價值不僅為偏頭痛發(fā)作的早期神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制研究提供了線索，并可能有助于確定新的靶向治療方向。多巴胺作為前驅(qū)期主要神經(jīng)遞質(zhì)，其受體拮抗劑(如多潘立酮、甲氧氯普胺)常被用于前驅(qū)期以終止偏頭痛發(fā)作[22]。最早在1982年有學(xué)者開始關(guān)注前驅(qū)期癥狀的預(yù)警作用，其在19例患者前驅(qū)期預(yù)警癥狀出現(xiàn)時即給予高劑量多潘立酮(30 mg)或口服安慰劑，結(jié)果藥物組66%的患者未發(fā)作頭痛，而安慰劑組僅5%[29]。Luciani等[30]選取前驅(qū)期癥狀可100%預(yù)測頭痛的患者20例，在癥狀出現(xiàn)前給予患者那扎曲坦片(2.5 mg)口服，結(jié)果僅40%的患者出現(xiàn)頭痛。但是近期一項(xiàng)前瞻性、雙盲、安慰劑對照研究[31]顯示，急性偏頭痛發(fā)作前驅(qū)期靜脈注射甲氧氯普胺(10 mg)組與安慰劑組在療效和安全性方面并無差異。

盡管針對前驅(qū)期癥狀早期干預(yù)治療的有效性目前仍有爭議，但是前驅(qū)期作為偏頭痛的起始階段，尤其針對預(yù)警率較高的患者群，超早期識別預(yù)警信號并及時干預(yù)仍值得探究。

綜上所述，除頭痛外，偏頭痛許多前驅(qū)期非頭痛癥狀同樣對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生持續(xù)的負(fù)面影響。大部分患者對此缺乏深刻認(rèn)識，應(yīng)鼓勵患者對前驅(qū)期癥狀給予更多的關(guān)注，避免觸發(fā)。其次，對部分存在前驅(qū)期高預(yù)警率癥狀的患者，早期識別前驅(qū)期癥狀及早期干預(yù)具有重要意義。