張 靜，郭 璐

(1.四川省涼山彝族自治州第一人民醫(yī)院，四川 西昌 615000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，四川 成都 610072)

特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(IPF)是一種慢性致死性疾病，診斷后中位生存期3～5年[1]。IPF是間質(zhì)性肺疾病(ILD)中進展較快、預(yù)后較差的亞型[2]。CTD與免疫機制紊亂相聯(lián)系，可能導(dǎo)致結(jié)構(gòu)的改變或組織的損傷，常累及全身臟器，肺是最常受累的器官之一[3]。但與IPF相比，CTD-ILD預(yù)后更好，臨床緩解率更高。臨床醫(yī)生可以通過呼吸困難評分、肺功能受限程度、外科肺活檢、胸部高分辨CT(HRCT)、6分鐘步行實驗(6MWT)、氧飽和度的改變、生物標(biāo)志物以及基因的多態(tài)性來評估ILD的預(yù)后[4～6]。但在ILD的預(yù)后評估中，外科肺活檢因其有創(chuàng)性，以及有導(dǎo)致疾病急性加重的潛在風(fēng)險在臨床應(yīng)用中受到限制。所以通過無創(chuàng)性的監(jiān)測方法如臨床參數(shù)、生物標(biāo)志物、6MWT、胸部HRCT、肺功能、ILD相關(guān)易感基因的表達來綜合評估患者疾病的進展，能夠及時對高危人群采取干預(yù)措施。

1 臨床參數(shù)

關(guān)于ILD預(yù)后評估的臨床指標(biāo)是多種多樣的，如男性、高齡、呼吸困難程度加重、活動耐量下降或影像學(xué)快速進展以及用力肺活量(FVC)、一氧化碳彌散功能(DLCO)下降時都可以認(rèn)為患者有較差的預(yù)后。同時當(dāng)ILD患者合并肺氣腫、肺動脈高壓、肺癌、心血管等疾病時也會加快ILD的進展。不同ILD的演進方式是不同的，通常表現(xiàn)為緩慢進展或頻繁惡化。隨著病情的進展，臨床參數(shù)快速下降，患者的生存率也隨之下降。但在這種情況下，由于沒有足夠精準(zhǔn)的方法來判斷疾病的演進方式、臨床進展的程度，以及何時對疾病采取干預(yù)措施，不利于對患者進行后續(xù)的管理，所以更期待能夠通過呼吸困難量表(mMRC)、圣喬治呼吸困難問卷(SGRQ)、6MWT、肺功能的改變、胸部HRCT、生物標(biāo)志物、基因的多態(tài)性等無創(chuàng)性檢測方法來綜合評估患者疾病的進展及預(yù)后。

2 HRCT

2011年ATS/ERS/JRS/ALAT指南在關(guān)于IPF的診斷標(biāo)準(zhǔn)中，強調(diào)了HRCT的UIP型可作為獨立的IPF診斷手段[7]。CTD-ILD的確診需依賴于肺組織活檢，由于CTD-ILD的HRCT分類與病理學(xué)分類具有一致性，HRCT對CTD-ILD的分類有利于早期發(fā)現(xiàn)病變且創(chuàng)傷較小，同時可以動態(tài)觀察及評估疾病進展[8]。在疾病晚期，患者肺功能進行性下降，難以配合，不能取得滿意的隨訪數(shù)據(jù)，所以HRCT將成為客觀評估ILD進展的方法之一。HRCT不僅能描述病變的分布，還能對病變的程度進行定量分析，對疾病進展的評估更加精確。同時經(jīng)驗豐富的放射科醫(yī)師可以通過HRCT直觀地對纖維化的嚴(yán)重程度進行評分，從而獲得纖維化的總評分(肺受累的百分比)，或者使用計算機對纖維化進行定量分析，尤其是網(wǎng)格狀影、蜂窩肺和支氣管牽拉擴張的程度，生成纖維化評分，減少人為的誤差[9]。

3 肺功能測試

ILD的進展、穩(wěn)定或改善通常由肺功能來定義，肺功能是ILD患者疾病預(yù)后評估的重要組成部分。有研究發(fā)現(xiàn)在6～12月FVC或DLCO百分比絕對值的變化決定了疾病的演進方式[10]。指南指出FVC百分比下降≥10%，或DLCO百分比下降≥15%被認(rèn)為是評判疾病不良預(yù)后的截點[11，12]。在疾病早期肺功能參數(shù)也可能是正常的，因此對于FVC輕微的下降，也可能意味著疾病的惡化或進展，有學(xué)者指出FVC最小臨床差異是2%～6%，當(dāng)FVC下降5%～10%患者的死亡率仍會增加[13]。然而，DLCO也被認(rèn)為是評價預(yù)后的主要參數(shù)，DLCO的測定小于預(yù)測值的35%～40%預(yù)示患者近2年的死亡率增加。對于FVC和或DLCO下降的患者，應(yīng)該考慮到疾病的進展及較差的預(yù)后，積極采取干預(yù)措施。

4 生物標(biāo)志物

近年來生物標(biāo)志物因其無創(chuàng)、快速、方便、可重復(fù)性逐漸在臨床運用。評估ILD不良預(yù)后的生物標(biāo)志物主要有涎液化糖鏈抗原(KL-6)、趨化因子13(CXCL13)、金屬蛋白酶7(MMP7)、蛋白酶-A(SP-A)，蛋白酶-D(SP-D)。既往研究認(rèn)為血清KL-6可以促進人類纖維母細(xì)胞的趨化作用，然而對KL-6的病理生理學(xué)機制仍然知之甚少。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)KL-6可以促進肺纖維細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡，其作用可能與轉(zhuǎn)化生長因子-β、血小板源性生長因子、堿性成纖維細(xì)胞生長因子類似，成為纖維化增殖的啟動因子，但是KL-6的促纖維增殖和抗凋亡作用比上述因子更強，這些結(jié)果都表明肺泡上皮細(xì)胞液中KL-6水平的升高可能會刺激肺組織的纖維化[14]。KL-6是一種主要表達于肺泡上皮細(xì)胞表面的黏液樣高分子量糖蛋白，當(dāng)肺泡上皮細(xì)胞增殖、活化或損傷時，KL-6釋放入血，間接反映肺組織損傷。研究發(fā)現(xiàn)ILD患者中血清KL-6水平超過正常人[15]，當(dāng)血清KL-6>500 U/ml，患者可能合并ILD。研究證實血清KL-6>1000 U/ml時ILD患者死亡率增加，動態(tài)隨訪血清KL-6的變化，發(fā)現(xiàn)在IPF患者中每年ΔKL-6>51.8 U/ml患者的預(yù)后更差[16]。

CXCL13又稱B淋巴細(xì)胞趨化因子，是B細(xì)胞向炎癥灶轉(zhuǎn)運的關(guān)鍵和特異性介質(zhì)，在多種免疫系統(tǒng)紊亂的疾病中均有涉及。在許多經(jīng)典的自身免疫綜合征中CXCL13的水平濃度增高，通常認(rèn)為與疾病的活動性相關(guān)。近年來，B細(xì)胞的異常增生被認(rèn)為與IPF的發(fā)病機制有關(guān)。在IPF中認(rèn)為B細(xì)胞抗體基因在肺組織中的過度表達使得淋巴細(xì)胞聚集在纖維增生性病變附近，抗原抗體復(fù)合物通過B細(xì)胞發(fā)生作用[17]。在一些經(jīng)典的自身免疫綜合征中，血清CXCL13的升高使得ILD患者的生存劣勢至少持續(xù)了2年[18]。我國學(xué)者也發(fā)現(xiàn)CXCL13的濃度能夠預(yù)測IPF的進展，其預(yù)測ILD進展的截斷值是62.1 pg/ml[19]。這些發(fā)現(xiàn)將有助于證實B細(xì)胞在ILD中的作用，潛在地在人群中識別一個有用的有關(guān)預(yù)后的生物標(biāo)志物，同時也為B細(xì)胞的靶向治療提供理論依據(jù)，但是目前臨床關(guān)于CXCL13在評估CTD-ILD患者預(yù)后的研究仍然較少。

5 基因多態(tài)性

全基因組相關(guān)研究指出基因突變和ILD患者的易感性和死亡率密切相關(guān)[20]。IPF的結(jié)構(gòu)性改變和氣道損傷通常是不可逆的，可能涉及多個基因位點。迄今為止規(guī)模最大的全基因組研究共發(fā)現(xiàn)了10個基因位點與ILD顯著相關(guān)[20]。其中TOLL相互作用蛋白(TOLLIP)和黏蛋白5B(MUC5B)在肺宿主防御過程中發(fā)揮重要作用，然而目前TOLLIP和MUC5B的基因多態(tài)性對于IPF患者免疫抑制和抗氧化治療的效果尚不清楚。

MUC5B是高度糖基化的大分子粘液分泌物，是MUC5B基因家族編碼的成員之一。最新研究認(rèn)為，MUC5B啟動子SNP rs35705950與IPF病程進展有關(guān)，MUC5B啟動子基因多態(tài)性對于IPF患者來說是較強的風(fēng)險因素，其致病可能與氣道MUC5B蛋白產(chǎn)生紊亂有關(guān)。MUC5B 是氣道外分泌的一種黏蛋白成分，主要由黏膜下腺合成，正常主要分布在傳導(dǎo)性支氣管。其主要作用是維持唾液、肺粘液、宮頸粘液的潤滑和彈性作用。最新研究發(fā)現(xiàn)MUC5B黏蛋白在氣道黏液纖毛清除、調(diào)節(jié)氣道炎癥、防御肺部感染方面發(fā)揮重要保護作用。其發(fā)病機理可能是MUC5B在終末支氣管和蜂窩組織中過度表達，過多的 MUC5B 潴留在肺泡和蜂窩組織內(nèi)會損害宿主的防御功能，從而導(dǎo)致因吸入物質(zhì)沉積，肺清除能力下降而引起的肺損傷[21]。

TOLLIP和MUC5B位于11p15.5染色體上，距離很近，具有不同的生物學(xué)功能。TOLLIP由TOLLIP基因編碼，是TOLL樣受體(TLRs)內(nèi)參與調(diào)節(jié)先天免疫系統(tǒng)的抑制性適配蛋白。在一項回顧性研究中有關(guān)“強的松、硫唑嘌呤、N-乙酰半胱氨酸對IPF患者治療反應(yīng)”一文中指出N-乙酰半胱氨酸的治療反應(yīng)與TOLLIP基因相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性rs3750920顯著相關(guān)[22]。TOLLIP是一種泛素結(jié)合蛋白，與免疫功能紊亂相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)TOLLIP rs5743890 rs5743894可以通過刺激天然免疫應(yīng)答，加強獲得性免疫反應(yīng)來保護機體，但它所引起的持續(xù)性免疫應(yīng)答也會對機體產(chǎn)生損傷。ILD遺傳易感基因的研究為ILD發(fā)病機制的研究，以及疾病早期監(jiān)測及預(yù)后，提供更多的理論基礎(chǔ)。

6 6MWT

6MWT被廣泛用于心臟疾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和肺動脈高壓、ILD等慢性疾病中[23]，用于評估患者心肺功能。研究證實6MWD可以作為評估ILD患者臨床病程及預(yù)后的指標(biāo)，同時指出6MWD可以作為疾病死亡的獨立預(yù)測因素[4]。研究發(fā)現(xiàn)如果6MWD小于250米，第一年的死亡風(fēng)險增加2倍，隨訪24周后6MWD減少超過50米，其死亡風(fēng)險增加3倍[4]。此外，研究發(fā)現(xiàn) 6MWT運動后血氧飽和度與患者肺功能 FVC、FEV1、DLCO以及RV/TLC密切相關(guān)[24]。6MWD的廣泛運用，可以補充對患者心肺功能的評估，與呼吸困難評分互補，加強對患者預(yù)后評估的準(zhǔn)確性[25]。

7 SGRQ問卷調(diào)查

SGRQ是自我管理問卷，用于評估各種慢性呼吸疾病健康相關(guān)的生活質(zhì)量(HRQOL)。它包含三個區(qū)域，得分0～100分。癥狀量表評估呼吸道癥狀的嚴(yán)重程度，活動量表評估因呼吸道癥狀引起的活動障礙，影響量表評估呼吸系統(tǒng)癥狀對整體功能和健康的影響。其中得分越高，HRQOL越差。研究發(fā)現(xiàn)SGRQ的6個月評分的變化與6MWD、mMRC呼吸困難評分、肺功能之間存在顯著的相關(guān)性，較高基線SGRQ總分(即較差的HRQOL)是死亡時間的重要預(yù)測因子[26]。

目前，對于如何監(jiān)測、評估ILD的預(yù)后尚無共識，大多數(shù)建議是基于專家意見和推斷的證據(jù)。希望通過聯(lián)合這些無創(chuàng)性檢測方法，加強對ILD不良預(yù)后的評估，得出一個系統(tǒng)高效的預(yù)后評估方案。