李盼盼，代 培，蘇 通，丁 雷，董笑克，郭翔宇

（北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院 北京 100078）

糖尿?。―iabetes mellitus，DM）是全世界最主要的慢性非傳染性疾病之一，2013年的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)DM 患病率為10.4%[1]。在最近發(fā)表的4C研究（China Cardiometabolic Disease and Cancer Cohort Study）中發(fā)現(xiàn)，歐美人2 型糖尿?。═ype 2 diabetes mellitus，T2DM）的最重要的發(fā)病機(jī)制是胰島素抵抗，而中國(guó)人則是在β細(xì)胞功能缺陷的基礎(chǔ)上合并胰島素抵抗[2]。以往認(rèn)為導(dǎo)致β細(xì)胞功能缺陷的主要的原因是細(xì)胞凋亡，近年來(lái)研究表明β細(xì)胞去分化才是β細(xì)胞功能缺陷的主要原因。叉頭框轉(zhuǎn)錄因子（FOXO1）是參與β細(xì)胞增值、凋亡、分化的關(guān)鍵核轉(zhuǎn)錄子，大量的實(shí)驗(yàn)證明FOXO1 與β細(xì)胞去分化有著密切的關(guān)系，但對(duì)于FOXO1 參與β細(xì)胞去分化的具體機(jī)制以及抑制和逆轉(zhuǎn)β細(xì)胞去分化的干預(yù)措施方面，尚缺乏系統(tǒng)的整理和論述，本文就FOXO1 影響β細(xì)胞去分化的作用機(jī)制，及抑制和逆轉(zhuǎn)β細(xì)胞去分化的干預(yù)措施做一系統(tǒng)綜述。

1 β細(xì)胞的增殖凋亡與去分化

胰腺是由α細(xì)胞、β細(xì)胞、生長(zhǎng)抑素細(xì)胞以及少量的PP 細(xì)胞構(gòu)成的，其中最主要的細(xì)胞是β細(xì)胞，體內(nèi)唯一能夠降低血糖的胰島素正是由β細(xì)胞分泌的[3]。β細(xì)胞最初是從多功能祖細(xì)胞分化來(lái)的，其生長(zhǎng)速度在胚胎后期和新生兒時(shí)期是最高的，然后逐漸下降到成年期，嬰兒時(shí)期的β細(xì)胞增殖的調(diào)節(jié)對(duì)成人時(shí)期的β細(xì)胞的質(zhì)量至關(guān)重要[4]。

β細(xì)胞的功能缺陷或衰竭在2 型糖尿病患者明確診斷時(shí)，甚至在糖尿病的早期階段就已經(jīng)發(fā)生了，隨著疾病的進(jìn)展，衰竭的程度不斷加劇。過(guò)去認(rèn)為，β細(xì)胞功能衰竭的機(jī)制是細(xì)胞凋亡，主要為糖毒性、脂毒性以及淀粉樣變性[5]。糖毒性使得β細(xì)胞內(nèi)的葡萄糖超出了β細(xì)胞的糖酵解的能力，造成氧化損傷；脂毒性狀態(tài)下，飽和游離脂肪酸刺激炎癥通路，引起氧化損傷和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，導(dǎo)致β細(xì)胞的功能障礙[6,7]。尸檢發(fā)現(xiàn)90%以上的T2DM都存在胰島的淀粉樣變性[8]，細(xì)胞的RNA 和功能蛋白的生成都會(huì)受到其變性物質(zhì)的損傷，造成細(xì)胞核的固縮，DNA 鏈的斷裂，細(xì)胞質(zhì)表層發(fā)生水泡樣突起，最終誘導(dǎo)β細(xì)胞的凋亡[9]。

最近大量的研究表明，糖尿病患者的β細(xì)胞更多的是經(jīng)歷了一個(gè)“去分化”的過(guò)程，而不是細(xì)胞凋亡[10]。胰島β細(xì)胞的去分化是指β細(xì)胞基因蛋白層面發(fā)生變化，導(dǎo)致細(xì)胞的表型發(fā)生改變，使得已經(jīng)分化為具有正常功能的β細(xì)胞出現(xiàn)了逆生長(zhǎng)趨勢(shì)，失去其作為成熟β細(xì)胞的標(biāo)志物，部分或者完全無(wú)法分泌胰島素，表現(xiàn)為祖細(xì)胞標(biāo)志物增多，并且去分化的β細(xì)胞或可能轉(zhuǎn)化為胰島的其他細(xì)胞。β細(xì)胞去分化作為胰島β細(xì)胞障礙的新機(jī)制是從1999年開(kāi)始逐漸被認(rèn)識(shí)的。2004年，有研究者在體外胰島細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了β細(xì)胞的上皮細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變的現(xiàn)象[11]；在2008年，有研究者發(fā)現(xiàn)在尸供者的胰腺標(biāo)本中，與匹配的對(duì)照組（包括但不限于年齡、性別等）相比，被診斷為T2DM 患者的β細(xì)胞質(zhì)量減少了約50%，而少量的凋亡的β細(xì)胞并不能完全解釋這種現(xiàn)象[12]；2012年，Talchai 等[13]報(bào)道了β細(xì)胞去分化是β細(xì)胞功能衰竭的機(jī)制之一；之后在2017年，Wang 等[14]通過(guò)總結(jié)得出導(dǎo)致T2DM 患者β細(xì)胞功能障礙和胰島素分泌不足的主要機(jī)制是β細(xì)胞的去分化，而不是細(xì)胞凋亡。

2 FOXO1對(duì)β細(xì)胞去分化的影響

叉頭框轉(zhuǎn)錄因子是一組蛋白家族，其特征是翼狀的DNA 結(jié)合區(qū)，F(xiàn)OX 作為這組轉(zhuǎn)錄因子的表示符號(hào)是在2000年才被采用的[15]。FOX 家族的共有特點(diǎn)是FOX 的結(jié)構(gòu)域，由100 個(gè)左右的氨基酸構(gòu)成，擁有3 個(gè)α螺旋以及2 個(gè)翅膀狀的環(huán)狀結(jié)構(gòu)。FOX 轉(zhuǎn)錄因子一共有17 個(gè)亞家族，其中FOXO 是O 亞族，F(xiàn)OXO 有5 個(gè)氨基酸嵌入到第2和第3個(gè)α螺旋中，這是它區(qū)別于其余 亞 家 族 的 關(guān) 鍵。FOXO1、FOXO3a、FOXO4 以 及FOXO6 是人體中的4 個(gè)FOXO 的共同起源基因，F(xiàn)OXO1 是其中被最早發(fā)現(xiàn)的一員。胰腺及具有其效應(yīng)的靶細(xì)胞是FOXO1 最重要的表達(dá)場(chǎng)所，包括肝細(xì)胞、肌肉細(xì)胞、脂肪細(xì)胞。需要注意的是，雖然其在胚胎階段表達(dá)于全部胰腺，但它在成年胰腺中僅表達(dá)于β細(xì)胞中。

許多研究報(bào)告稱，F(xiàn)OXO1的轉(zhuǎn)錄活性受到翻譯后修飾的調(diào)節(jié)，如磷酸化、乙酰化以及泛素化。基于磷酸化和乙?；淖饔茫現(xiàn)OXO1可以在細(xì)胞核質(zhì)之中游走[16]。FOXO1 磷酸化是通過(guò)胰島素等作用于胰島素受體，受體底物進(jìn)一步激活PI3K/AKT 通路，誘使AKT磷酸化而實(shí)現(xiàn)的，F(xiàn)OXO1 的磷酸化能夠加快FOXO1的核輸出，使得其核定位受到阻礙，阻止FOXO1 蛋白重新返回細(xì)胞核內(nèi)，這一過(guò)程使得FOXO1在胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起負(fù)性調(diào)節(jié)作用；P300，CBP等相關(guān)因子可以使FOXO1 乙?；?，而組蛋白去乙?；福℉istone deacetylase，HDAC）可以使FOXO1 去乙酰化，F(xiàn)OXO1乙酰化可以減慢FOXO1 和DNA 的轉(zhuǎn)錄，使得FOXO1對(duì)AKT 的磷酸化更加敏感，以此來(lái)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄活性[17]；泛素化可以降解大部分的蛋白，F(xiàn)OXO1的泛素化可以使其通過(guò)蛋白酶體發(fā)生降解，縮短FOXO1蛋白的半衰期，保持其蛋白水平的穩(wěn)定性[18]。

除FOXO1 外，影響和調(diào)控T2DM 中的β細(xì)胞分化和功能損害的轉(zhuǎn)錄因子還包括胰島胰腺十二指腸同源盒1（Pancreatic and duodenal homeobox 1，PDX1）、RFX6 轉(zhuǎn) 錄 因 子、NKX6 轉(zhuǎn) 錄 因 子 相 關(guān)1（NK6 transcription factor related, locus 1，NKX6.1）和肌腱膜纖維肉瘤癌基因同系 A（Musculoaponeurotic fibrosarcoma oncogene homologue A，MafA）等。這些轉(zhuǎn)錄因子之間存在著密切的聯(lián)系，其中FOXO1在成人胰腺β細(xì)胞中最顯著的作用就是對(duì)PDX1 的負(fù)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)[19]。PDX1 既可以促進(jìn)β細(xì)胞增殖，又可以通過(guò)增加抗凋亡蛋白和減弱凋亡蛋白的活性來(lái)抑制β細(xì)胞的凋亡。PDX1 對(duì)胰島素具有調(diào)節(jié)作用，主要是通過(guò)與胰島素基因上的特定區(qū)域的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合而發(fā)揮的，除此之外，PDX1 還可以通過(guò)與葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（Glucose transporter 2，GLUT2）和葡萄糖激酶（Glucokinase，GK）結(jié)合、調(diào)節(jié)β細(xì)胞的線粒體和胰淀素等途徑來(lái)影響胰島素的分泌[20]。PDX1的表達(dá)受FOXO1的控制，β細(xì)胞中FOXO1 過(guò)表達(dá)導(dǎo)致PDX1 轉(zhuǎn)錄減少，從而導(dǎo)致機(jī)體胰島素分泌缺陷。相反，F(xiàn)OXO1的單倍劑量不足會(huì)恢復(fù)β細(xì)胞中PDX1 的表達(dá)，維持β細(xì)胞功能[21]。并且由于FOXO1 和PDX1 在細(xì)胞核內(nèi)共定位，所以兩者在核定位上存在著互斥關(guān)系，F(xiàn)OXO1 位于PDX1 陽(yáng)性β細(xì)胞的細(xì)胞漿中，而位于PDX1 陰性β細(xì)胞的細(xì)胞核中[22]。Yu等[23]在體外實(shí)驗(yàn)中觀察FOXO1和PDX1的表達(dá)和定位，發(fā)現(xiàn)使用了FOXO1 的選擇性抑制劑AS1842856 處理后，PDX1 出現(xiàn)在細(xì)胞核內(nèi)，而FOXO1出現(xiàn)在人類胚胎干細(xì)胞來(lái)源的胰腺祖細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)FOXO1 基因敲除可上調(diào)胰腺β細(xì)胞分化相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子和標(biāo)記物NKX6.1、PDX1、胰島素、GK和GlUT2的表達(dá)水平。

當(dāng)糖代謝異常時(shí)，各種炎性因子，如氧化應(yīng)激活性氧族（Reactive oxygen species，ROS）、白細(xì)胞介素6（Interleukin-6，IL-6）等都被釋放入血，胰島素正常的信號(hào)通道受阻，使得FOXO1 不能正常磷酸化，可以在細(xì)胞核內(nèi)觀察到大量的FOXO1 蛋白。血糖升高的早期，胞核內(nèi)代償性增加的FOXO1能夠使得胰島素基因啟動(dòng)子（IPF-1/PDX-1）與增強(qiáng)子區(qū)的轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合增強(qiáng)，促進(jìn)β細(xì)胞的增殖和分化，進(jìn)而胰島素會(huì)代償性地升高[24]。但當(dāng)血糖進(jìn)一步升高，高糖狀態(tài)導(dǎo)致的氧化應(yīng)激持續(xù)造成損傷，經(jīng)mRNA 翻譯的胰島素在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)不斷地被折疊和修飾，形成新的胰島素元和分子伴侶，未折疊蛋白的不斷增加會(huì)形成未折疊蛋白效應(yīng)，這種情況會(huì)造成FOXO1 的數(shù)目下降，活性消失，F(xiàn)OXO1 失代償，不能繼續(xù)發(fā)揮促進(jìn)β細(xì)胞增殖分化的作用[25]，表現(xiàn)為NKX6.1 等成熟β細(xì)胞的標(biāo)志物的數(shù)目減少，最終導(dǎo)致胰島β細(xì)胞去分化[26]。

Kobayashi等[27]發(fā)現(xiàn)敲除了FOXO1的db/db小鼠糖耐量實(shí)驗(yàn)結(jié)果異常的概率更大，從而推斷其可能的原因 是β細(xì) 胞 缺 乏FOXO1 的 保 護(hù)。Kim-Muller 等[24]在T2DM 患者胰腺的體外研究中觀察到雖然胰島β細(xì)胞數(shù)量有所減少但與功能減退程度不成比例，且胰島β細(xì)胞去分化伴有顯著FOXO1 降低。劉嬋等[28]等通過(guò)培養(yǎng)小鼠胰島β細(xì)胞株MIN6細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)高濃度葡萄糖（35 mL）干預(yù)48 h 能下調(diào)MafA、PDX1、INS-1 基因在MIN6 細(xì)胞中的表達(dá)，并且觀察到高糖可以抑制MIN6細(xì)胞葡萄糖刺激胰島素分泌的功能以及阻礙FOXO1磷酸化的過(guò)程，從而得出高糖狀態(tài)可能經(jīng)由FOXO1的作用導(dǎo)致β細(xì)胞的去分化。

有研究者在免疫熒光標(biāo)記的實(shí)驗(yàn)中觀察到，中等升高的血糖會(huì)導(dǎo)致db/db 小鼠的β細(xì)胞胰島素免疫熒光降低大概15%-45%，而重度升高的血糖則會(huì)造成β細(xì)胞的胰島素免疫熒光僅有15%，且能觀察到“空巢”樣變[29]。當(dāng)高糖導(dǎo)致β細(xì)胞去分化后，能在β細(xì)胞中觀察到大量的內(nèi)分泌祖細(xì)胞標(biāo)志物，如前內(nèi)分泌標(biāo)記物神經(jīng)生長(zhǎng)素3（Neurogenin 3，Ngn3），以及多能標(biāo)記物，如Oct4、Nanog 和L-Myc 等。Talchai 等[13]在實(shí)驗(yàn)中使用了敲除FOXO1 的小鼠，發(fā)現(xiàn)在基礎(chǔ)條件下，這些小鼠和對(duì)照小鼠代謝沒(méi)有差別。然而應(yīng)激條件下（如多次分娩或衰老），敲除FOXO1的小鼠血糖升高，胰島素分泌減少、β細(xì)胞的數(shù)量減少30%，α細(xì)胞數(shù)目增加50%，胰高血糖素分泌增加。通過(guò)進(jìn)一步的永久標(biāo)記發(fā)現(xiàn)，小鼠胰腺不再表達(dá)PDX-1、MafA和胰島素，而是像它的原始細(xì)胞一樣表達(dá)Ngn3，以及間充質(zhì)干細(xì)胞如Nanog 等，通過(guò)譜系追蹤研究發(fā)現(xiàn)，在這些小鼠中，一些α細(xì)胞是從以前的去分化β細(xì)胞中產(chǎn)生的。上述實(shí)驗(yàn)證實(shí)了FOXO1 的功能缺陷可以誘導(dǎo)小鼠β細(xì)胞發(fā)生去分化，使得成熟β細(xì)胞去分化為多能狀態(tài)，具有向胰腺α細(xì)胞、e細(xì)胞和PP細(xì)胞多種方向分化的能力[30]。

3 抑制和逆轉(zhuǎn)β細(xì)胞去分化的干預(yù)措施

盡可能地抑制和逆轉(zhuǎn)β細(xì)胞的去分化對(duì)于糖尿病患者的遠(yuǎn)期愈后是極其重要的。生活方式以及飲食的控制可以抑制及逆轉(zhuǎn)2 型糖尿病患者β細(xì)胞去分化，White 等[31]觀察到早期2 型糖尿病患者在減肥后，成熟β細(xì)胞標(biāo)記物如胰島素、PDX1 和MafA 水平顯著增加，說(shuō)明減肥可能逆轉(zhuǎn)β細(xì)胞的去分化，甚至誘導(dǎo)β細(xì)胞再分化，從而逆轉(zhuǎn)糖尿病發(fā)展的進(jìn)程。鄒瀟等[32]在試驗(yàn)中使用了普通飲食的小鼠作為正常組，另設(shè)高脂飲食組小鼠，和高脂飲食+苯扎貝特組小鼠，發(fā)現(xiàn)相較于普通飲食組，高脂飲食組胰島β細(xì)胞中的Nanog增多，胰島素和FOXO1 減少，且FOXO1 向細(xì)胞核發(fā)生轉(zhuǎn)移，而苯扎貝特治療組胰島素及FOXO1 表達(dá)恢復(fù)，且Nanog 的數(shù)目下降，證實(shí)苯扎貝特能夠使得高脂狀態(tài)導(dǎo)致的β細(xì)胞去分化得到改觀。Ishida 等[33]發(fā)現(xiàn)與隨意喂養(yǎng)的db/db 小鼠相比，進(jìn)食量減半喂養(yǎng)的db/db小鼠的胰島中的β細(xì)胞數(shù)增加（56%-68%，P=0.01），而α細(xì)胞數(shù)則沒(méi)有變化（2%-4%），β細(xì)胞標(biāo)記物如胰島素、FOXO1、MafA 被恢復(fù)，去分化標(biāo)記物乙醛脫氫酶la3（ALDH la3）被抑制，表明飲食限制可以防止并可能逆轉(zhuǎn)β細(xì)胞的去分化。盡管大量的證據(jù)能夠表明減肥和飲食控制等生活方式，可以改善和逆轉(zhuǎn)β細(xì)胞的去分化，然而，研究證實(shí)在糖尿病的晚期階段，單純節(jié)食作為一種治療方法不再有效，通過(guò)飲食控制來(lái)逆轉(zhuǎn)β細(xì)胞功能障礙似乎僅限于疾病的最初10年[34]。

在藥物治療中，Wang 等[35]在一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)使用胰島素可以使得已經(jīng)發(fā)生去分化的β細(xì)胞再次分化為具有正常功能的β細(xì)胞，他們通過(guò)將嚴(yán)重糖尿病的KATP-GOF 小鼠（血糖＞500 mg·dL-1，持續(xù)約3 周）分為了2組，即未治療組和長(zhǎng)期胰島素治療組，發(fā)現(xiàn)治療組在經(jīng)胰島素治療后再分化為具有生成胰島素功能的β細(xì)胞，β細(xì)胞標(biāo)志物PDX1、mRNA、NKX6.1 以及MafA 的表達(dá)恢復(fù)到正常水平，同時(shí)祖細(xì)胞標(biāo)志物Ngn3、Oct4、Nanog 和L-Myc 減少，證明了使用胰島素可以逆轉(zhuǎn)β細(xì)胞的去分化，Weng 等人[36]則在一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)中觀察到，2 型糖尿病患者在診斷時(shí)立即開(kāi)始持續(xù)2-3 周的強(qiáng)化胰島素治療，可以使β細(xì)胞功能得到恢復(fù)，在停止胰島素治療后，患者還可以繼續(xù)保持?jǐn)?shù)月至兩年的血糖正常的狀態(tài)。使用短期強(qiáng)化胰島素治療的多個(gè)研究表明，大概40%的患者在強(qiáng)化胰島素治療后24個(gè)月仍然可以保持正常的血糖水平[37]。

除胰島素外，在GLP-1 受體激動(dòng)劑的細(xì)胞研究中發(fā)現(xiàn)，GLP-1 受體激動(dòng)劑可以通過(guò)上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子7 類似物2（Transcription factor 7 like 2，Tcf7l2）基因來(lái)抑制高糖導(dǎo)致的胰島β細(xì)胞的去分化，表現(xiàn)為相較于對(duì)照組，祖細(xì)胞標(biāo)志物的表達(dá)減少（P＜0.05）[38]。Hou 等[39]將重組蛋白E2HSA 處理組（exendin-4 與人血清白蛋白融合產(chǎn)生的一種新型長(zhǎng)效GLP-1 受體激動(dòng)劑）分別給予1 mg·kg-1、3 mg·kg-1、9 mg·kg-1不同劑量，發(fā)現(xiàn)在43 天的治療期間，1 mg·kg-1、3 mg·kg-1和9 mg·kg-1劑量組的E2HSA 均以劑量依賴的方式顯著降低了db/db小鼠空腹血糖水平，并恢復(fù)了β細(xì)胞形態(tài)，增加β細(xì)胞面積，抑制β細(xì)胞凋亡。E2HSA（9 mg·kg-1）使得IRS2、NKX6.1 和MafA 的表達(dá)增加了1.8 倍、上調(diào)了PDX1 的表達(dá)，增加FOXO1 磷酸化的水平，并且降低了促凋亡Bcl-2 蛋白的表達(dá)，這些結(jié)果表明E2HSA 促進(jìn)了β細(xì)胞功能的恢復(fù)。

其他降糖藥物的研究，目前主要集中在促進(jìn)β細(xì)胞的增殖和保護(hù)β細(xì)胞功能方面，雖然沒(méi)有得出關(guān)于β細(xì)胞去分化方面的結(jié)論，但是很多實(shí)驗(yàn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)了去分化標(biāo)志物的變化。例如，在SGLT-2 抑制劑的研究中，Okauchi 等[40]分別給予10 周大的雄性糖尿病db/db 小鼠0.0025%或0.01%的魯格列凈（Luseogliflozin）治療，發(fā)現(xiàn)在干預(yù)3 天后，與對(duì)照組相比，魯格列凈治療組顯著提高了胰島素1、胰島素2、MafA、PDX1 和GLUT2 基因的表達(dá)水平，降低了轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β信號(hào)通路（Transforming growth factor-β，TGFβ）、纖維連接蛋白、I 型膠原和III 型膠原等纖維化相關(guān)基因的表達(dá)水平；在噻唑烷二酮（Thiazolidinediones，TZDs）類藥物的研究中，Ishida[35]等總結(jié)發(fā)現(xiàn)，羅格列酮可以恢復(fù)FOXO1 在β細(xì)胞中的表達(dá)。其他降糖藥物如DPP-4抑制劑西格列汀[41]、二甲雙胍[42]均被證實(shí)可以改善β細(xì)胞的功能，但并沒(méi)有抑制和逆轉(zhuǎn)β細(xì)胞去分化方面的報(bào)道。

除此之外，也有研究者通過(guò)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)腎素- 血管緊張素- 醛固酮系統(tǒng)（reninangiotensin-aldosterone system,RAAS）可能通過(guò)作用于血管緊張素受體1（Angiotensin Ⅱreceptor type 1，AT1R），誘導(dǎo)NF-Kb 信號(hào)通路的激活從而誘導(dǎo)β細(xì)胞去分化。因此，阻斷RAS或NF-Kb信號(hào)也可以逆轉(zhuǎn)血管緊張素Ⅱ（Angiotensin Ⅱ，AngⅡ）誘導(dǎo)的β細(xì)胞的去分化狀態(tài)[43]。

中藥單體的研究過(guò)去主要集中在促進(jìn)胰島β細(xì)胞的增殖方面，現(xiàn)在抑制和逆轉(zhuǎn)β細(xì)胞去分化方面的潛力也開(kāi)始引起學(xué)者的關(guān)注[44]。例如，紅景天可促進(jìn)胰島素、PDX1 等基因的mRNA 表達(dá)，降低白細(xì)胞介素1β（Interleukin 1 beta，IL-1β）水平，使得β細(xì)胞數(shù)目增多[45]]。白藜蘆醇能促進(jìn)β細(xì)胞分化和成熟，以及促進(jìn)干細(xì)胞系產(chǎn)生PDX1[46]。兒茶素沒(méi)食子酸酯（綠茶提取物）也被證實(shí)至少部分可以通過(guò)增加IRS2、AKT、FOXO1 和PDX1 的表達(dá)來(lái)改善β細(xì)胞在糖毒性條件下的胰島素分泌功能和生存能力，并且還可保護(hù)β細(xì)胞免受促炎細(xì)胞因子誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性的傷害[47]。富含花青素-3-葡萄糖苷的楊梅果實(shí)提取物（Bayberry fruit extracts，BFE）也被證明可防止氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的β細(xì)胞損傷，BFE（含0.5μM 氰化-3-葡萄糖苷）可抑制β細(xì)胞內(nèi)線粒體反應(yīng)性氧化物生成，以及上調(diào)PDX1 與胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅱ基因（Insulin-like growth factor 2，IGF-Ⅱ）的表達(dá)等[48]。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，β細(xì)胞去分化是導(dǎo)致β細(xì)胞功能缺陷的重要機(jī)制，且這一過(guò)程可以被抑制和逆轉(zhuǎn)。FOXO1作為可以影響β細(xì)胞去分化的重要核轉(zhuǎn)錄因子，為β細(xì)胞功能研究提供了一種新的思路和方向?，F(xiàn)有證據(jù)表明，飲食和體重的控制，以及使用胰島素對(duì)于抑制和逆轉(zhuǎn)短病程的T2DM 患者的β細(xì)胞的去分化確有療效。這個(gè)結(jié)果也與飲食和運(yùn)動(dòng)療法應(yīng)該保留在整個(gè)糖尿病治療過(guò)程中的治療理念一致。但對(duì)長(zhǎng)病程DM患者而言，上述措施對(duì)調(diào)節(jié)β細(xì)胞去分化的作用并不明顯。除飲食運(yùn)動(dòng)以及胰島素外，其他降糖藥物以及一些中藥提取物在抑制和逆轉(zhuǎn)β細(xì)胞去分化方面也顯示出一定的作用，關(guān)于藥物作用于β細(xì)胞去分化的潛在機(jī)制，需要我們進(jìn)一步的研究以明確。