姚春美 王雅潔 鄧亞仙 高寶勤 趙成松

(1. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院兒科, 北京 100070; 2. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院門診部, 北京 100045)

PRRT2基因定位于染色體16p11.2，包含4個(gè)外顯子，全長(zhǎng)3 794 bp，編碼340個(gè)氨基酸殘基，表達(dá)于大腦皮質(zhì)、基底節(jié)和小腦，尤其是錐體外系區(qū)域高表達(dá)。其相關(guān)的發(fā)作性疾病包括良性家族性嬰兒癲癇(benign familial infantile epilepsy, BFIE)、伴有嬰兒驚厥的發(fā)作性運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(paroxysmal kinesigenic dyskinesia with infantile convulsions, PKD/IC) 、發(fā)作性運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(paroxysmal kinesigenic dyskinesia, PKD)和偏癱性偏頭痛(hemiplegic migraine, HM)[1-7]。PRRT2相關(guān)的發(fā)作性疾病呈常染色體顯性遺傳，預(yù)后良好。雖然PRRT2是引起B(yǎng)FIE和PKD的主要致病基因，但由于該病的臨床異質(zhì)性，同一家族、同一位點(diǎn)突變可表現(xiàn)為不同的表型，致使對(duì)該病的認(rèn)識(shí)不夠，對(duì)其臨床演變?nèi)狈ο到y(tǒng)了解。因此，為了提高臨床醫(yī)師對(duì)此病的認(rèn)識(shí)，從而及時(shí)診治，本研究回顧分析了首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院4例患者PRRT2基因突變相關(guān)發(fā)作性疾病的臨床演變過(guò)程和診治經(jīng)過(guò)。

1 臨床資料

病例1,患兒女性，8個(gè)月，因“反復(fù)抽搐4個(gè)月余”入院?；純撼錾?個(gè)月出現(xiàn)首次癲癇發(fā)作，均在清醒期發(fā)作，兩種發(fā)作形式：①意識(shí)喪失，雙眼上翻，雙手屈曲握拳，雙下肢伸直，口中分泌物增多，口唇發(fā)紺，持續(xù)約2 min左右自行緩解，發(fā)作1次后未再出現(xiàn)此種類型發(fā)作。②首次發(fā)作后1個(gè)月出現(xiàn)雙眼凝視，動(dòng)作停止，呼之無(wú)反應(yīng)，四肢發(fā)軟，無(wú)面色改變，持續(xù)2～4 min不等，此種發(fā)作形式呈叢集性，1～2次/d，連續(xù)發(fā)作1～5 d后好轉(zhuǎn)，中間4～5 d無(wú)發(fā)作，發(fā)作間期反應(yīng)良好。發(fā)作間期共4次24 h腦電圖檢測(cè)均未見(jiàn)異常，頭顱磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)和血尿篩查未見(jiàn)異常。患兒出生史、生長(zhǎng)發(fā)育史均正常，父母體健，否認(rèn)近親婚配，無(wú)癲癇家族史及遺傳代謝病史，生長(zhǎng)發(fā)育正常，起病后無(wú)智力運(yùn)動(dòng)倒退現(xiàn)象。實(shí)驗(yàn)室檢查：8個(gè)月時(shí)行癲癇相關(guān)基因檢測(cè)，證實(shí)為PRRT2基因突變(c.649dupC，p.R217PfsX8)，其母親為同一位點(diǎn)突變?；驒z測(cè)結(jié)果回報(bào)后加用奧卡西平口服，加至10 mg·kg-1·d-1時(shí)抽搐停止，持續(xù)2周后加至20 mg·kg-1·d-1后未再加量，目前隨訪6個(gè)月未再發(fā)作，生長(zhǎng)發(fā)育正常。

在基因檢測(cè)結(jié)果回報(bào)后追問(wèn)病史，其母親在13歲左右時(shí)，出現(xiàn)PKD表現(xiàn)，表現(xiàn)為突然被老師叫起回答問(wèn)題時(shí)右側(cè)上肢如過(guò)電樣輕度發(fā)麻感覺(jué)，隨后呈僵直狀態(tài)，或電話鈴聲突然響起時(shí)上半身感覺(jué)像僵住一樣，上述發(fā)作均持續(xù)10～30 s左右，發(fā)作時(shí)意識(shí)清楚，無(wú)疼痛感，如發(fā)作期間被老師催促或被家人搖晃，可持續(xù)1 min左右，未超過(guò)2 min。多次就診，均考慮與學(xué)習(xí)壓力大有關(guān)，未予診治，后自己慢慢摸索出規(guī)律，自行避免上述誘發(fā)因素，停止就診，持續(xù)至17歲左右自行緩解。

病例2，患兒女性，8.5個(gè)月，主因“1個(gè)月內(nèi)抽搐發(fā)作2次”入院?；純撼錾?個(gè)月時(shí)首次出現(xiàn)癲癇發(fā)作，1種發(fā)作形式：清醒期出現(xiàn)發(fā)作，表現(xiàn)為意識(shí)喪失，雙眼上翻，口唇青紫，雙手握拳，雙下肢伸直，持續(xù)2～3 min后自行緩解，抽搐后進(jìn)入睡眠狀態(tài)。首次發(fā)作10 d后再次出現(xiàn)發(fā)作，發(fā)作表現(xiàn)、持續(xù)時(shí)間同第一次。發(fā)作間期1次4 h腦電圖和1次24 h腦電圖均正常，頭顱MRI和血尿篩查均未見(jiàn)異常?；純喝朐呵耙鸭佑玫掳徒鹂诜?22 mg·kg-1·d-1)，迄今隨訪8個(gè)月未見(jiàn)抽搐發(fā)作?；純喝朐汉笮邪d癇相關(guān)基因檢測(cè)，證實(shí)為PRRT2基因突變(c.649dupC，p.R217PfsX8)，頭顱MRI檢查及遺傳代謝病篩查未見(jiàn)異常?；純撼錾?、生長(zhǎng)發(fā)育史均正常，父母體健，否認(rèn)近親婚配，無(wú)癲癇家族史及遺傳代謝病史，生長(zhǎng)發(fā)育正常，起病后無(wú)智力運(yùn)動(dòng)倒退現(xiàn)象。其父8個(gè)月時(shí)有高熱驚厥病史，共發(fā)作4次，表現(xiàn)為意識(shí)喪失，雙眼上翻，四肢強(qiáng)直抖動(dòng)，口周發(fā)青伴吐沫，持續(xù)1～2 min 可自行好轉(zhuǎn)，驚厥發(fā)作時(shí)體溫均超過(guò)38.5 ℃，具體體溫回憶不清，至患兒入院時(shí)其父已32歲，除4次熱性驚厥發(fā)作外，未再出現(xiàn)驚厥發(fā)作和PKD表現(xiàn)。

病例3，患兒男性，1歲9個(gè)月，主因“反復(fù)抽搐發(fā)作1個(gè)月”入院。出生1歲8個(gè)月時(shí)首次出現(xiàn)發(fā)作，2種發(fā)作形式：①頭向右抖動(dòng)，右下肢抽動(dòng)明顯，意識(shí)不清，持續(xù)約2～5 s緩解；②較多發(fā)作表現(xiàn)為點(diǎn)頭樣發(fā)作，無(wú)擁抱樣動(dòng)作，每次點(diǎn)頭一下即停止。一天數(shù)次或數(shù)天發(fā)作1次，兩種發(fā)作形式交替存在。腦電圖可見(jiàn)發(fā)作間期左側(cè)棘慢波發(fā)放，無(wú)發(fā)作期圖形?；純撼錾?、發(fā)育史、既往史及家族史均無(wú)異常，父母體健，否認(rèn)近親婚配，無(wú)癲癇家族史及遺傳代謝病史，生長(zhǎng)發(fā)育正常，起病后無(wú)智力運(yùn)動(dòng)倒退現(xiàn)象?；純涸赾hr16:29674991-30200292區(qū)域存在雜合缺失變異，其中包括PRRT2等29個(gè)基因，其父母均未攜帶該基因，頭顱MRI檢查及遺傳代謝病篩查未見(jiàn)異常，加用奧卡西平后抽搐停止，隨訪2個(gè)月未見(jiàn)抽搐發(fā)作。

病例4，患兒女性，7歲6個(gè)月，主因“反復(fù)發(fā)熱后抽搐近7年”入院?；純鹤?個(gè)月左右出現(xiàn)抽搐發(fā)作，多為發(fā)熱后出現(xiàn)，1種發(fā)作形式：表現(xiàn)為意識(shí)喪失，雙眼上翻，口唇青紫，雙手握拳，雙下肢伸直，持續(xù)1～2 min后自行緩解，緩解后精神差。腦電圖提示后頭部或前頭部慢波、棘慢波發(fā)放，無(wú)發(fā)作期圖形?；純撼錾芳凹易迨肪鶡o(wú)異常，體格發(fā)育正常，自幼智力發(fā)育稍落后，學(xué)習(xí)成績(jī)差，父親已去世，母親體健，否認(rèn)近親婚配，奶奶有癲癇病史，約十幾歲后停止發(fā)作。患兒為PRRT2基因突變(c.547G>A，p.A183T)，其母親未攜帶該基因，頭顱MRI檢查及遺傳代謝病篩查均未見(jiàn)異常，患兒聯(lián)合服用左乙拉西坦和丙戊酸鈉，仍有發(fā)作，逐漸減停左乙拉西坦，換用奧卡西平和丙戊酸鈉聯(lián)合服用，發(fā)作頻率逐漸減少至停止發(fā)作。

2 討論

PRRT2基因突變已被證實(shí)與BFIE、PKD/IC、PKD及HM有關(guān)[1]。BFIE是起病于嬰兒期的特發(fā)性良性癲癇綜合征，PRRT2是其主要致病基因，多數(shù)在1歲內(nèi)起病，起病高峰年齡為4～7個(gè)月，其癲癇發(fā)作為局灶性發(fā)作或局灶性發(fā)作繼發(fā)全面性發(fā)作，常表現(xiàn)為動(dòng)作突然停止，反應(yīng)減慢，雙眼凝視或斜視，可伴面色改變，有時(shí)可有自動(dòng)癥表現(xiàn)，嚴(yán)重時(shí)可繼發(fā)全面性發(fā)作，持續(xù)時(shí)間不定，數(shù)秒至數(shù)分鐘均可見(jiàn)，發(fā)作呈叢集性特點(diǎn)，發(fā)作間期一般情況良好[4-9]。鑒于大部分PKD患兒對(duì)卡馬西平或奧卡西平的良好反應(yīng)，雖無(wú)明確的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，可把此類藥物作為BFIE患者的首選，其他藥物包括丙戊酸鈉、妥吡酯等。雖然有研究[4]報(bào)道PKD對(duì)左乙拉西坦反應(yīng)良好，但選用此藥的BFIE患兒仍有近一半有發(fā)作，換用奧卡西平或丙戊酸鈉后發(fā)作可被控制。此類現(xiàn)象除在患者中聯(lián)用左乙拉西坦和丙戊酸鈉效果欠佳外，在SCN8A基因突變相關(guān)的癲癇性腦病也有類似發(fā)現(xiàn)，在這些患者，加用左乙拉西坦后癲癇發(fā)作加重，是否對(duì)鈉離子通道阻滯劑反應(yīng)良好的發(fā)作性疾病，不適合選用左乙拉西坦？但鑒于觀察到的此類臨床現(xiàn)象較少，尚不足以得出明確的結(jié)論，需要更多的病例用藥經(jīng)驗(yàn)來(lái)判斷鈉離子通道阻滯劑反應(yīng)良好的患者是否適宜應(yīng)用左乙拉西坦及其效果欠佳的機(jī)制[4, 10]。

PKD常在兒童或青少年期發(fā)病，發(fā)作表現(xiàn)為舞蹈、手足徐動(dòng)、投擲動(dòng)作等，誘發(fā)因素多為突然的自主運(yùn)動(dòng)、緊張、焦慮等，部分患者可有先兆，如特殊的感覺(jué)異常，腹部不適等，反復(fù)發(fā)作，發(fā)作頻率不定，輕者一天發(fā)作不超過(guò)10次，重者可達(dá)數(shù)十次甚至上百次，如無(wú)外部因素干預(yù)，每次持續(xù)時(shí)間極少超過(guò)1 min，發(fā)作時(shí)無(wú)意識(shí)障礙或疼痛，發(fā)作間期完全正常[11-12]。大部分患者以單純PKD起病，少部分患者嬰幼兒期表現(xiàn)為BFIE，兒童期或青少年期發(fā)展為PKD，如患者既符合BFIE表現(xiàn)，后期又出現(xiàn)PKD表現(xiàn)即為PKD/IC。PKD對(duì)卡馬西平或奧卡西平反應(yīng)良好，通常低于癲癇治療劑量即可控制發(fā)作，如不進(jìn)行治療，本病仍有自愈傾向，大部分患者于20～30歲之間緩解，并且隨病程延長(zhǎng)發(fā)作頻率可逐漸減少。

本組4例癲癇患者中的3例分別起病于出生后1年內(nèi)，以抽搐起病，智力運(yùn)動(dòng)發(fā)育正常，多次24 h腦電圖顯示背景波正常，未見(jiàn)癲癇波發(fā)放。頭顱MRI檢查及遺傳代謝病篩查未見(jiàn)異常，行癲癇相關(guān)基因檢測(cè)證實(shí)為PRRT2基因突變，2例患者突變位點(diǎn)為c.649dupC，p.R217PfsX8，為熱點(diǎn)突變，與其他研究[4-7, 13]一致。病例1基因檢測(cè)結(jié)果回報(bào)后加用奧卡西平口服后未再出現(xiàn)發(fā)作。病例2和病例3加用丙戊酸鈉后未再出現(xiàn)抽搐發(fā)作。依據(jù)臨床特點(diǎn)、基因檢測(cè)結(jié)果及對(duì)治療的反應(yīng)性，明確診斷為PRRT2基因突變相關(guān)的癲癇，患兒為單純BFIE還是PKD/IC，尚需要根據(jù)后續(xù)的表型變化來(lái)判斷。病例4根據(jù)基因檢測(cè)結(jié)果明確為PRRT2基因突變相關(guān)的癲癇，遺憾的是患兒奶奶未行基因檢測(cè)，患兒父親無(wú)法行基因檢測(cè)，且患兒智力發(fā)育稍落后，就診時(shí)已7歲6個(gè)月，發(fā)作仍未停止，有異于大多數(shù)患兒在2歲左右均可緩解，智力運(yùn)動(dòng)發(fā)育不受影響這一PRRT2基因突變相關(guān)癲癇的典型表現(xiàn)，可能與PRRT2基因突變相關(guān)的發(fā)作性疾病的臨床異質(zhì)性有關(guān)。

PRRT2基因突變相關(guān)的發(fā)作性疾病具有很大的臨床異質(zhì)性，故在同一家族，同一突變位點(diǎn)其臨床表型可有很大差異。在本研究的2個(gè)家系中患者充分體現(xiàn)了PRRT2基因突變所致的臨床異質(zhì)性這一特點(diǎn)，在第一個(gè)家系中，患兒母親僅表現(xiàn)為PKD的臨床表現(xiàn)，嬰幼兒期并無(wú)驚厥發(fā)作，也無(wú)偏癱性偏頭痛的病史。在第二個(gè)家系，患兒父親僅出現(xiàn)了4次熱性驚厥，并無(wú)BFIE的典型特點(diǎn)，后期也無(wú)PKD表現(xiàn)；患兒的2次癲癇發(fā)作均為全面性發(fā)作表現(xiàn)，無(wú)叢集性特點(diǎn)，與BFIE的典型發(fā)作表現(xiàn)存在一定差異，與早期即加用抗癲癇藥物使患兒發(fā)作得到控制可能有關(guān)。在第二個(gè)家系中，患兒父親的熱性驚厥是否與PRRT2突變有關(guān)？因?yàn)椴糠諦FIE常由發(fā)熱誘發(fā)[14]。鑒于PRRT2遺傳的異質(zhì)性，并且PRRT2為1歲內(nèi)起病的良性癲癇的最常見(jiàn)致病基因，故對(duì)于1歲內(nèi)起病的生長(zhǎng)發(fā)育正常的癲癇患兒，應(yīng)注意詢問(wèn)家族中發(fā)作性疾病的家族史，以協(xié)助避免臨床診療過(guò)程中的誤區(qū)，早診斷早治療，選擇正確的抗癲癇藥物。