熊號(hào)峰 譚建波 向 攀 蒲 琳 李傳勝 張 銘 郝京京 孫 瑤 劉玉鳳 郭賀冰 劉景院

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，北京 100015)

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)疫情在國(guó)內(nèi)已經(jīng)得到有效控制，但其他國(guó)家和地區(qū)仍呈增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)[1]。目前研究[2]顯示，COVID-19疫情的病原體新型冠狀病毒主要損傷肺部，同時(shí)也可造成全身多臟器損傷，表現(xiàn)出廣泛損傷的特點(diǎn)。急性胰腺炎( acute pancreatitis，AP) 是消化系統(tǒng)常見(jiàn)的危重疾病，發(fā)病率逐年升高，已成為嚴(yán)重危及我國(guó)人民健康和生命的重大疾病之一。盡管目前新型冠狀病毒肺炎病例數(shù)量巨大，但目前僅有少量的報(bào)道[3]觀察到合并急性胰腺炎。在COVID-19大流行中，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院收治了北京市首例重癥新型冠狀病毒肺炎合并急性胰腺炎病例，經(jīng)治療后痊愈出院。為總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，提高救治水平，現(xiàn)將本例患者資料報(bào)道如下。

1 病例資料

患者，男性，67歲，主因“發(fā)熱、乏力10 d，呼吸困難5 d”于2020年2月15日入院。既往史：于2年前(2018年)開(kāi)始反復(fù)出現(xiàn)低鉀血癥，外院診斷為腎小管酸中毒。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病史 2年?；颊咂拮?、女兒均確診為COVID-19。

患者10 d前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)乏力，無(wú)腹瀉，無(wú)咳嗽、發(fā)熱，無(wú)胸悶、胸痛。8 d前就診于北京市某醫(yī)院，診為“新型冠狀病毒肺炎(疑似)、頑固性周期性低鉀腎小管酸中毒”予以留觀治療。5 d前出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高38.1 ℃，伴喘憋、乏力，無(wú)寒戰(zhàn)、抽搐及昏迷，完善相關(guān)檢查：2020年2月10日血液生物化學(xué)全項(xiàng)檢查結(jié)果：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶48 U/L，肌酸激酶345 U/L，肌酸激酶同工酶24.1 U/L，血鉀3.2 mmol/L，血糖11.9 mmol/L；2020年2月13日血液檢查結(jié)果：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 38 U/L， 肌酸激酶148 U/L，肌酸激酶同工酶3.7 U/L，血鉀2.8 mmol/L，血糖10 mmol/L；2020年2月10日胸CT檢查結(jié)果：右肺中葉炎性病變較前增大，右肺上葉新發(fā)炎性病變；左肺下葉后基底段結(jié)節(jié)；右肺上葉尖段及左肺下葉胸膜下多發(fā)陳舊灶；雙肺散在索條，考慮慢性炎性索條或纖維索條可能；局限性肺氣腫。4 d前北京市疾控中心血液、痰液、咽拭子核酸檢測(cè)為新型冠狀病毒核酸檢測(cè)陽(yáng)性，給予臥床、吸氧、補(bǔ)鉀、抗病毒、中醫(yī)藥等綜合治療?；颊呷源嬖诎l(fā)熱，體溫波動(dòng)在38 ℃左右，伴乏力、呼吸困難。血常規(guī)：白細(xì)胞總數(shù) 7.9×109/L，中性粒細(xì)胞百分比80.6%，淋巴細(xì)胞總數(shù) 1.07×109/L，淋巴細(xì)胞百分比 13.6% C反應(yīng)蛋白 19.2 mg/L,D-二聚體 0.63 mg/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶104 U/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 39 U/L，肌酸激酶119 U/L，肌酸激酶同工酶21.4 U/L，血鉀2.6 mmol/L，血糖8.7 mmol/L。2 d前復(fù)查肺部CT提示右肺中葉炎性病變較前增大，右肺上葉新發(fā)炎性病變。不吸氧時(shí)，經(jīng)皮血氧飽和度最低為89%；5 L/min吸氧狀態(tài)下經(jīng)皮血氧飽和度為92%，血?dú)夥治龃嬖?型呼吸衰竭，考慮診斷為新型冠狀病毒肺炎危重型。為進(jìn)一步治療轉(zhuǎn)入首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科。

入院查體：體溫 37.8 ℃，心率84次/min，呼吸33次/min，血壓 126/100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。神志清楚，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音及胸膜摩擦音。心率84次/min，心律齊，各瓣膜聽(tīng) 診區(qū)未聞及病理性雜音，腹部平坦，全腹無(wú)壓痛及反跳痛。移動(dòng)性濁音陰性。四肢、關(guān)節(jié)未見(jiàn)異常，活動(dòng)無(wú)受限，雙下肢無(wú)水腫，四肢肌力、肌張力正常，生理反射存在，病理征陰性。

入院診斷：新型冠狀病毒感染肺炎;危重型1型呼吸衰竭;腎小管酸中毒;低鉀血癥代謝性酸中毒;類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

患者入院后血液檢查白細(xì)胞總數(shù) 8.2×109/L，中性粒細(xì)胞百分比82%，淋巴細(xì)胞百分比 11%，心肌酶譜：乳酸脫氫酶315.6 U/L，羥丁酸脫氫酶256 U/L，肌鈣蛋白I <0.01 μg/L，肌紅蛋白159 μg/L，C反應(yīng)蛋白 31.4 mg/L，降鈣素原0.19 ng/mL。存在1型呼吸衰竭，予以經(jīng)鼻高流量呼吸機(jī)支持治療，吸氧濃度40%，氣流量 40 L/min。給予洛匹那韋利托那韋片 500 mg 每日2次口服抗病毒治療，枸櫞酸鉀顆粒2袋，每日兩次糾正低鉀血癥；吸入用乙酰半胱氨酸溶液3 mL，每日2次霧化吸入；碳酸氫鈉片 1 g，每日3次糾正酸中毒以及補(bǔ)液治療。經(jīng)上述治療后，患者呼吸困難有所緩解，低鉀血癥得到糾正。入院第3 天，患者出現(xiàn)上腹痛、無(wú)放射性疼痛，查體臍周壓痛陽(yáng)性，化驗(yàn)血脂肪酶 504 IU/mL，血淀粉酶 521 IU/mL，血脂正常，腹部超聲及CT檢查未見(jiàn)胰腺腫脹滲出，考慮急性輕癥胰腺炎。予以禁食、胃腸減壓，給予生長(zhǎng)抑素 0.5 mg/h持續(xù)泵入抑制胰酶分泌，并給予靜脈營(yíng)養(yǎng)支持治療。經(jīng)上述治療5 d后，監(jiān)測(cè)患者胰酶水平逐步降至正常，腹痛癥狀消失，復(fù)查腹部CT仍未見(jiàn)胰腺腫脹滲出病變，急性胰腺炎逐漸改善，停止生長(zhǎng)抑素泵入，經(jīng)口進(jìn)食?；颊呷朐汉笫褂媒?jīng)鼻高流量吸氧治療 7 d后，呼吸困難癥狀改善，復(fù)查血?dú)夥治龊粑ソ叩玫郊m正，肺部CT提示肺部感染逐漸控制，病情逐漸好轉(zhuǎn)，改為鼻導(dǎo)管吸氧。其后復(fù)查痰液新型冠狀病毒核酸檢測(cè)連續(xù)多次陰性，住院26 d后痊愈出院。

2 討論

目前國(guó)際上把新型冠狀病毒命名為嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2),由該病毒導(dǎo)致的疾病統(tǒng)稱為新型冠狀病毒病-2019[4]。SARS-CoV-2通過(guò)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(angiotensin converting enzyme，ACE-2)受體感染人體。目前研究[5]顯示，ACE-2蛋白在高度分化、有纖毛的上皮細(xì)胞表面分布較多，包括2型肺泡上皮細(xì)胞和小腸腸上皮。此外，ACE-2蛋白在心臟、腎臟、腎上腺、胰腺、骨骼肌和脂肪組織的動(dòng)脈和靜脈內(nèi)皮細(xì)胞及動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中均有表達(dá)。

隨著COVID-19在全球感染病例數(shù)不斷增加，本病的典型臨床特征逐漸明晰，同時(shí)少見(jiàn)和罕見(jiàn)的臨床表現(xiàn)也逐漸被臨床醫(yī)生所認(rèn)識(shí)。目前認(rèn)為新型冠狀病毒SARS-COV-2可以導(dǎo)致肺臟、心臟、腎臟、肝臟以及胃腸道等器官病變，導(dǎo)致相應(yīng)的臨床改變[6-7]。相對(duì)其他臟器而言，胰腺較少受到累及，急性胰腺炎的發(fā)生率相對(duì)較低，文獻(xiàn)[3]中關(guān)于新型冠狀病毒肺炎合并急性胰腺炎多為個(gè)案報(bào)道。

COVID-19與胰腺的關(guān)系尚不清楚。2020年8月18日，《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第八版)》[8]，診療方案中詳細(xì)介紹了病理觀察結(jié)果。研究發(fā)現(xiàn)新型冠狀病毒主要損傷肺部，主要表現(xiàn)為肺泡腔內(nèi)見(jiàn)漿液、纖維蛋白性滲出物及透明膜形成；同時(shí)可觀察到其他臟器損傷的表現(xiàn)，例如脾臟明顯縮小，淋巴細(xì)胞數(shù)量明顯減少；心肌細(xì)胞可見(jiàn)變性、壞死；肝臟體積增大，肝細(xì)胞變性、壞死等；同時(shí)可觀察到腎臟、腦組織、腎上腺、食管、胃腸等器官的損傷表現(xiàn)。由此可見(jiàn)，新型冠狀病毒表現(xiàn)出強(qiáng)烈的嗜肺性，同時(shí)可侵犯其他臟器，但目前尚未觀察到胰腺存在損傷的病理證據(jù)。COVID-19 患者尸檢報(bào)告發(fā)現(xiàn)除膽囊高度充盈，胰腺并無(wú)明確病變[9]。

在臨床工作中，部分新型冠狀病毒肺炎患者存在血清淀粉酶和脂肪酶升高的情況，但僅此例存在臨床表現(xiàn)而診斷為急性胰腺炎，與國(guó)外研究[10-11]結(jié)果相近。Wang等[10]發(fā)現(xiàn)52例COVID-19肺炎患者中有9例(17%)出現(xiàn)了胰腺損傷所定義的血清淀粉酶或脂肪酶升高。Akkus等[11]在127名COVID-19患者中發(fā)現(xiàn)20名(15.7%)患者血清脂肪酶高于實(shí)驗(yàn)室上限，但只有2例患者被診斷為急性胰腺炎，高脂酶組的體質(zhì)量指數(shù)高于對(duì)照組(P=0.014)，而高脂酶組的糖尿病患者數(shù)也高于對(duì)照組(P=0.002)，有糖尿病史者發(fā)生高脂肪酶的風(fēng)險(xiǎn)高4.63倍，提示糖尿病患者容易合并高脂肪酶。

本例患者經(jīng)流行病學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查、影像檢查確診為新型冠狀病毒肺炎，分型為危重型。為糾正急性呼吸衰竭，入院后開(kāi)始使用經(jīng)鼻高流量吸氧進(jìn)行呼吸支持治療。入院第3天，患者出現(xiàn)上腹痛臨床表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室檢查提示血淀粉酶和脂肪酶明顯升高，超過(guò)正常上限制3倍以上，雖然腹部超聲和CT均未提示胰腺存在水腫、滲出等表現(xiàn)，但按照2019年《中國(guó)急性胰腺炎診治指南》[12]診斷標(biāo)準(zhǔn)：①急性、突發(fā)、持續(xù)、劇烈的上腹部疼痛，可向背部放射；②血清淀粉酶和(或) 脂肪酶活性至少高于正常上限值3倍；③增強(qiáng)CT/MRI呈急性胰腺炎典型影像學(xué)改變(胰腺水腫或胰周滲出積液)，符合急性胰腺炎診斷。本例患者明確診斷后，給予禁食、胃腸減壓、抑制胰腺分泌等治療后病情好轉(zhuǎn)，消化道癥狀消失，血淀粉酶和脂肪酶恢復(fù)正常。結(jié)合治療經(jīng)過(guò)、影像學(xué)檢查及血液檢查結(jié)果，可排除膽道結(jié)石、高脂血癥、藥物性等病因?qū)е碌募毙砸认傺?。結(jié)合患者胰腺炎恢復(fù)情況與肺部感染好轉(zhuǎn)、病毒轉(zhuǎn)陰等同步，推測(cè)可能是新型冠狀病毒感染導(dǎo)致急性胰腺炎。

盡管COVID-19引起胰腺損傷的機(jī)制多種多樣，但確切的病因仍不清楚。這些機(jī)制包括SARS-CoV-2對(duì)胰腺組織的直接損傷和細(xì)胞因子風(fēng)暴介導(dǎo)的組織損傷引起的強(qiáng)烈炎性反應(yīng)反應(yīng)(白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-6和腫瘤壞死因子)[13]。目前，已從1例急性胰腺炎患者的胰腺假性囊腫樣本中分離出SARS-CoV-2，提示病毒可以從十二指腸上皮傳播到胰腺導(dǎo)管，然后傳播到腺泡和胰島細(xì)胞[14]。值得注意的是，SARS-CoV-2也能在一些部位引起黏膜下血管的彌漫性嚴(yán)重內(nèi)皮炎，而這些變化反過(guò)來(lái)又引起彌漫性微缺血疾病[15]。

雖然SARS-CoV-2可能導(dǎo)致急性胰腺炎，但在COVID-19大流行期間，還沒(méi)有確切的證據(jù)表明急性胰腺炎發(fā)病率在增加。一項(xiàng)對(duì)11 883例COVID-19住院患者的回顧性隊(duì)列研究[16]顯示，共有32例急性胰腺炎，發(fā)病率為0.27%，其中69%為特發(fā)性。一項(xiàng)對(duì)63 000多名COVID-19患者住院前的回顧性研究[17]報(bào)告，急性胰腺炎的發(fā)生率為0.07%，盡管本研究未分析病因，但COVID-19與急性胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)。

自COVID-19以來(lái)，本研究對(duì)所收治的絕大部分患者開(kāi)展血清淀粉酶和脂肪酶檢測(cè)，雖少數(shù)患者存在脂肪酶或淀粉酶的升高，但尚未發(fā)現(xiàn)其他符合急性胰腺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)的案例。本病例提示，胰腺也可能是新型冠狀病毒感染的靶器官之一，在臨床工作中，對(duì)于存在腹部癥狀的患者需要及時(shí)進(jìn)行血清脂肪酶、淀粉酶篩查，避免延誤治療。