鄒瑞琪，查旭，張遠平

（昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院眼科，云南 昆明 650000）

0 介紹

白內(nèi)障是當今世界導(dǎo)致人們視力障礙和失明的重要原因之一。當前白內(nèi)障手術(shù)是一項安全、有效的手術(shù)，使95%的患者視覺質(zhì)量得到了有效的提高[1]。盡管當前隨著白內(nèi)障手術(shù)逐漸成熟，術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率明顯降低，但白內(nèi)障術(shù)后黃斑囊樣水腫（Cystoid macular edema，CME）仍然是導(dǎo)致視力不佳的重要原因之一[2]。在很多時候，眼科醫(yī)生們僅僅使用裂隙燈生物顯微鏡很難明確的觀察到患者CME的發(fā)病情況，但隨著臨床檢測技術(shù)的迅速發(fā)展，特別是光學相干斷層掃描技術(shù)（Optical coherence tomography，OCT）的發(fā)展，為眼科醫(yī)生提供了眼組織高分辨率的截面成像[3]。當前OCT成像被認為是檢測CME的最靈敏方法，大多數(shù)學者都使用OCT診斷和監(jiān)測白內(nèi)障術(shù)后CME的發(fā)生，已確定更好的預(yù)防白內(nèi)障術(shù)后CME發(fā)生的方法。本綜述總結(jié)了有關(guān)預(yù)防白內(nèi)障患者行白內(nèi)障術(shù)后CME發(fā)生的最新相關(guān)文獻。

1 危險因素

1.1 糖尿病

糖尿病是白內(nèi)障手術(shù)后發(fā)生CME最重要的危險因素。有研究顯示預(yù)計到2030年，糖尿病的總患病率估計為世界人口的4.4%[4]。據(jù)研究報道，糖尿病會使人們患白內(nèi)障的風險增加[5]，甚至在還未發(fā)生糖尿病視網(wǎng)膜病變（Diabetic retinopathy，DR）的糖尿病患者中，接受白內(nèi)障手術(shù)后，患者患有非增值性糖尿病視網(wǎng)膜病變（Non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR）的風險會相對增加，并且這種風險將在手術(shù)結(jié)束后持續(xù)長達5年之久[6]。糖尿病誘發(fā)白內(nèi)障術(shù)后CME其機制之一是使致使血-視網(wǎng)膜屏障（Blood-retinal barrier，BRB）功能改變[7]，視網(wǎng)膜缺血，導(dǎo)致新生血管形成。由于靜脈異常和富含脂質(zhì)的分泌物沉積物通常集中在黃斑中央凹周圍[8]，所以形成CME。Chu等人[9]發(fā)現(xiàn)即使沒有糖尿病性視網(wǎng)膜病變的糖尿病患者，白內(nèi)障術(shù)后發(fā)生CME的概率是普通白內(nèi)障患者的1.8倍，且研究發(fā)現(xiàn)白內(nèi)障術(shù)后發(fā)生CME的概率與患者糖尿病性視網(wǎng)膜病變的嚴重程度呈線性相關(guān)。

1.2 葡萄膜炎

白內(nèi)障是葡萄膜炎最常見的結(jié)構(gòu)性并發(fā)癥之一，所以白內(nèi)障手術(shù)也是葡萄膜炎患者最常見的手術(shù)之一[10]。據(jù)統(tǒng)計，葡萄膜炎患者白內(nèi)障手術(shù)量占總白內(nèi)障手術(shù)量的1.2%[11]。且研究表明葡萄膜炎患者白內(nèi)障手術(shù)后發(fā)生CME的機率在21%至50%之間，遠高于普通白內(nèi)障患者術(shù)后CME發(fā)生率[12]。部分學者們認為引發(fā)葡萄膜炎患者白內(nèi)障手術(shù)后CME的主要機制是由于葡萄膜炎過程產(chǎn)生的炎性介質(zhì)（如前列腺素，白三烯，蛋白激酶C，一氧化氮）和細胞因子（如白介素，腫瘤壞死因子和血管內(nèi)皮生長因子）的釋放會導(dǎo)致血-視網(wǎng)膜屏障完整性的破壞，從而引起了滲出物積聚，形成CME[13]。

1.3 視網(wǎng)膜靜脈阻塞

視網(wǎng)膜靜脈阻塞（retinal vein occlusion，RVO）是成人中第二常見的視網(wǎng)膜血管疾病，僅次于糖尿病視網(wǎng)膜病變，也是白內(nèi)障手術(shù)后發(fā)生CME的重要危險因素，其由于視網(wǎng)膜循環(huán)障礙，使沿靜脈分布區(qū)域缺血、缺氧，導(dǎo)致炎性因子釋放及血-視網(wǎng)膜屏障破壞，血管通透性改變，血管內(nèi)大分子物質(zhì)和液體成分滲透到血管外，累及黃斑引起黃斑水腫[14]。Cehofski等[15]研究顯示在RVO中，差異表達了52種蛋白質(zhì)。調(diào)節(jié)的蛋白質(zhì)參與細胞粘附，凝血和急性期反應(yīng)。載脂蛋白C-III，補體C3，補體C5，補體因子H，纖連蛋白和纖維蛋白原鏈在BRVO中升高，并與中央視網(wǎng)膜厚度（CRT）相關(guān)。纖連蛋白還與最佳矯正視力（BCVA）和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）相關(guān)。Henderson等[16]報道，通過熒光素血管造影，OCT檢查或眼科專家檢查確認，RVO的病史與術(shù)后CME的發(fā)生顯著相關(guān)。

1.4 前列腺素類似物

局部使用前列腺素類似物（Prostaglandin analog，PGA）是否與白內(nèi)障術(shù)后CME發(fā)生率有關(guān)還存在很大爭議。Wendel等人[17]就對術(shù)后局部使用PGA與CME發(fā)生率之間的相關(guān)性進行了研究，研究結(jié)果證明術(shù)后局部使用PGA與CME的發(fā)生有關(guān)。Walkden等人[18]也對使用PGA滴眼劑的患者行單眼超聲乳化術(shù)后的CME發(fā)生率進行了連續(xù)分析。結(jié)果顯示在整個圍手術(shù)期使用PGA滴眼液的患者行常規(guī)超聲乳化術(shù)后，在OCT上可檢測到的亞臨床CME發(fā)生率為3.3%，而沒有發(fā)現(xiàn)發(fā)生臨床CME病例。除此之外，Law等人[19]在對700眼青光眼進行白內(nèi)障手術(shù)的研究中，同樣觀察到術(shù)前和術(shù)后青光眼藥物的使用與發(fā)生臨床CME無關(guān)。在Chu等人[9]的研究中也發(fā)現(xiàn)PGA使用并未增加白內(nèi)障術(shù)后CME發(fā)生的風險。

1.5 鹽酸曲馬多

有病例報告顯示，長期服用鹽酸曲馬多長達16年的患者發(fā)生進行性雙眼視力下降后，通過包括OCT、血管造影在內(nèi)的多模式成像證實發(fā)生雙眼CME。在患者曲馬多的攝入量逐漸減少，然后完全中斷后，發(fā)現(xiàn)在三個月的隨訪中，患者雙眼CME已完全消失。報道顯示長期使用鹽酸曲馬多可能與CME的發(fā)生有關(guān)[20]。但是關(guān)于鹽酸曲馬多引發(fā)CME的文獻較少，其準確性有待進一步研究考證。

2 預(yù)防

2.1 非甾體類抗炎藥

有系統(tǒng)評價和 Meta 分析表明，非甾體類抗炎藥物能降低普通人群白內(nèi)障超聲乳化摘出術(shù)后黃斑水腫的發(fā)生率[21]。因為非甾體抗炎藥（Non-steroidal anti-inflarmnatory drugs，NSAIDs）可通過抑制環(huán)氧化酶，阻止花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素而發(fā)揮抗炎作用[22]。

Tzelikis等[23]人對白內(nèi)障摘除術(shù)后使用NSAIDs預(yù)防黃斑水腫進行研究。研究證明與術(shù)后使用5周安慰劑相比，白內(nèi)障手術(shù)后預(yù)防性使用5周NSAIDs可有效降低黃斑厚度。但有學者認為NSAIDs 雖能抑制前列腺素合成，但對已經(jīng)產(chǎn)生的前列腺素無直接作用，所以術(shù)前開始應(yīng)用 NSAIDs 比術(shù)后應(yīng)用NSAIDs更能顯著的降低術(shù)后黃斑水腫發(fā)生率[24]。同樣有研究表明術(shù)前用雙氯芬酸治療的患者眼內(nèi)白細胞介素水平顯著降低，使視網(wǎng)膜厚度降低，這表明術(shù)前和術(shù)后聯(lián)合局部NSAID治療可降低術(shù)后黃斑水腫的發(fā)生率[25]。然而，關(guān)于術(shù)前何時開始局部使用NSAIDs以及術(shù)后使用的持續(xù)時間的研究較少。有兩項研究表明，如果患者在術(shù)前3天開始局部使用NSAID，則患者炎癥較輕，并且CME發(fā)生率相對于對照組顯著降低[26-27]。一項隨機對照試驗顯示，當在手術(shù)前1天開始局部使用奈帕芬胺并持續(xù)使用至手術(shù)后90天時，黃斑水腫的發(fā)生率降低并且視覺效果更好[28]。具體的局部NSAIDs使用開始時間及持續(xù)時間仍需進一步確定。

NSAIDs對預(yù)防白內(nèi)障術(shù)后CME的作用現(xiàn)在已十分肯定，而對于臨床醫(yī)生來說各種非甾體抗炎藥物的選擇是一個大難題。有分析數(shù)據(jù)表明，減少白內(nèi)障手術(shù)后炎癥最有效的非甾體抗炎藥是雙氯芬酸，其次是奈帕芬酸，酮咯酸，溴芬酸和氟比洛芬。然而，值得注意的是，這些數(shù)據(jù)都需謹慎對待，因為大多數(shù)分析數(shù)據(jù)都缺乏足夠的證據(jù)[29]。有學者比較了白內(nèi)障手術(shù)后使用奈帕芬胺和雙氯芬酸對CME預(yù)防的臨床療效和耐受性，研究結(jié)果表明奈帕芬胺和雙氯芬酸這兩種強效非甾體抗炎藥之間沒有發(fā)現(xiàn)明顯的臨床療效差異，而患者對這兩種藥物的耐受性卻不相同，使用雙氯芬酸鈉組的患者的主觀刺激癥狀更加明顯，患者使用雙氯酚酸鈉后的主要癥狀描述為眼部的瘙癢、刺痛、異物感[30]。Giannaccare等人[31]比較了雙氯芬酸與溴芬酸之間療效及耐受性，證明雙氯芬酸在減輕術(shù)后眼部炎癥方面更加有效，而使用溴芬酸的患者更能夠耐受溴芬酸帶來的刺激癥狀。

據(jù)研究報道，局部非甾體抗炎藥的副作用包括輕度副作用和嚴重副作用，輕度副作用包括眼部短暫性灼熱，刺痛和結(jié)膜充血等，嚴重副作用包括中毒性角膜炎和角膜融化[32-35]。目前，各種NSAIDs藥物之間的選擇還存在爭議，臨床醫(yī)生可以結(jié)合患者的主觀癥狀選擇合適的藥物，選擇不含防腐劑的藥物可能會減輕患者眼部的不適癥狀，但事實性有待考證。

2.2 皮質(zhì)類固醇激素

除NSAIDs外，皮質(zhì)類固醇激素能夠減輕炎癥的作用是通過抑制前列腺素和白三烯的合成，減少炎性因子的生成，從而能減輕患者的炎癥反應(yīng)[36]。有研究表明在白內(nèi)障手術(shù)結(jié)束時接受結(jié)膜下注射醋酸曲安奈德的糖尿病患者，在術(shù)后6周和12周的黃斑厚度和黃斑體積均較未接受結(jié)膜下注射醋酸曲安奈德的糖尿病患者低，而玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物對患者的黃斑水腫，視力，黃斑厚度沒有顯著影響[37]。同樣，Ahmadabadi等[38]研究了在非增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病患者中，玻璃體內(nèi)注射2 mg醋酸曲安奈德的療效，證明了在玻璃體內(nèi)注射醋酸曲安奈德進一步降低了白內(nèi)障手術(shù)后發(fā)生CME的風險。還有學者對比評估了局部使用醋酸潑尼松龍與地塞米松磷酸鈉在預(yù)防白內(nèi)障術(shù)后CME發(fā)生率的差異，發(fā)現(xiàn)單一使用醋酸潑尼松龍或地塞米松磷酸鈉在白內(nèi)障手術(shù)后預(yù)防CME方面的療效相當，都能有效的降低白內(nèi)障術(shù)后CME發(fā)生率[39]。目前地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑大多用于CME的治療，較少用于CME的預(yù)防，關(guān)于地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑用于預(yù)防白內(nèi)障術(shù)后CME的療效及價值有待進一步研究。

2.3 非甾體抗炎藥和皮質(zhì)類固醇激素聯(lián)合用藥

對于是否應(yīng)該同時局部使用非甾體抗炎藥和皮質(zhì)類固醇激素學者們的意見尚不能達成一致。Wielders等人研究比較局部非甾體類抗炎藥，局部皮質(zhì)類固醇和兩種藥物的組合在非糖尿病患者白內(nèi)障手術(shù)后預(yù)防CME的作用。結(jié)果顯示與單一用藥治療相比，白內(nèi)障手術(shù)后局部使用0.09%溴芬酸和0.1%地塞米松聯(lián)合治療的患者發(fā)生CME的風險更低[40]。同樣，Giannaccare等人[30]證明了與單獨使用類固醇-抗生素組合相比，添加雙氯芬酸或溴芬酸眼藥水有助于白內(nèi)障手術(shù)后進一步降低CME發(fā)生率，減輕炎癥反應(yīng)。還有研究發(fā)現(xiàn)，如果糖尿病患者在術(shù)后3個月持續(xù)進行局部NSAID和皮質(zhì)類固醇聯(lián)合治療，則可以進一步降低患者發(fā)生CME的風險[41]。

然而，有趣的是，Kessel等[19]對15項隨機對照試驗進行了系統(tǒng)評價，發(fā)現(xiàn)了證據(jù)支持局部使用NSAIDs優(yōu)于局部使用皮質(zhì)類固醇激素。同樣，Walter等[42]人研究對比了四種不同治療方案的白內(nèi)障手術(shù)患者CME的發(fā)生率，四種治療方案即：術(shù)后一般酮咯酸0.4%和潑尼松龍1%，術(shù)后名牌酮咯酸0.45%和潑尼松龍1%，術(shù)后溴芬酸0.09%和潑尼松龍1%，術(shù)前和術(shù)后單獨使用溴芬酸0.09%。結(jié)果顯示，局部使用非甾體類抗炎藥治療與其他療法相比，白內(nèi)障術(shù)后CME的發(fā)生率降低，且與非甾體類抗炎藥與皮質(zhì)類固醇的各種組合相比，只使用溴芬酸在該研究中CME的發(fā)生率降到了最低。

不僅如此，Kim等人[43]研究了局部使用NSAIDs聯(lián)合口服類固醇激素對預(yù)防CME的作用，結(jié)果表明當局部使用NSAIDs時，同時口服使用類固醇激素對降低白內(nèi)障術(shù)后CME發(fā)生率和視網(wǎng)膜厚度沒有更加明顯的作用。還有學者研究了地塞米松和雙氯芬酸滴眼液及其聯(lián)合治療在白內(nèi)障手術(shù)后的抗炎效果及耐受性。同樣證明了雙氯芬酸單藥療法以及地塞米松和雙氯芬酸聯(lián)合治療在降低CME發(fā)生率方面優(yōu)于地塞米松單藥療法。而且，與雙氯芬酸單藥療法相比，聯(lián)合用藥在降低CME發(fā)生率方面也沒有凸顯出更多的價值。但雙氯芬酸相對于地塞米松在患者耐受性方面卻表現(xiàn)出更多刺激癥狀，如刺痛、燒灼感[44]。

局部皮質(zhì)類固醇激素用藥的典型副作用是眼壓升高。盡管白內(nèi)障術(shù)后高眼壓發(fā)生率會因類固醇激素局部用量和給藥時間而異，但長時間使用局部類固醇激素時，眼科醫(yī)生們應(yīng)注意監(jiān)測患者眼壓情況，以便即使停藥及相關(guān)治療?；诰植糠晴摅w抗炎藥及類固醇激素在預(yù)防白內(nèi)障術(shù)后CME發(fā)生方面的優(yōu)點及副作用，研究者們應(yīng)該盡快對是否應(yīng)同時使用局部非甾體抗炎藥和類固醇激素，以及這些藥物的使用時間作出更加強有力的研究證據(jù)。

2.4 前房內(nèi)使用抗生素

術(shù)后感染性眼內(nèi)炎是具有破壞性的并發(fā)癥。眼部炎癥是白內(nèi)障手術(shù)后的常見現(xiàn)象，可能導(dǎo)致眼部刺激，視力障礙，疼痛和術(shù)后黃斑囊樣水腫（CME）。前房內(nèi)使用抗生素可抗菌和預(yù)防炎癥，而無需局部滴眼藥。這種方法有可提高患者對治療的依從性，預(yù)防威脅視力的并發(fā)癥，如CME及眼內(nèi)炎[45]。三項系統(tǒng)評價和薈萃分析評估圍手術(shù)期感染預(yù)防的各種選擇，得出的結(jié)論是，前房內(nèi)抗生素是預(yù)防眼部炎癥的最有效方法[46-48]。但前房內(nèi)使用抗生素的安全性問題受到了部分爭議，美國眼科學會（AAO）表明，關(guān)于前方內(nèi)使用抗生素，目前缺乏支持任何特定藥物，使用劑量，使用頻率的隨機對照試驗（RCT）的高質(zhì)量數(shù)據(jù)，因此圍手術(shù)期的特定預(yù)防性抗生素策略目前尚不足以提出建議[49]。

2.5 全身用藥

目前，白內(nèi)障術(shù)后預(yù)防CME通常以術(shù)眼局部用藥為主，但全身用藥在白內(nèi)障術(shù)后預(yù)防CME中也可能起到一定作用。Danni等人[50]研究評估了血管活性劑，如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素II受體拮抗劑，b受體阻滯劑，鈣通道阻滯劑和親脂性他汀類藥物對白內(nèi)障手術(shù)后黃斑厚度的變化的影響。研究證明了全身血管活性藥物可預(yù)防白內(nèi)障手術(shù)引起的黃斑厚度改變。保護機制包括改善血管內(nèi)皮和細胞功能，抑制氧化應(yīng)激和炎癥途徑。值得注意的是，使用類固醇單藥治療的白內(nèi)障手術(shù)誘發(fā)的黃斑厚度改變在使用b受體阻滯劑，鈣通道阻滯劑和他汀類藥物的患者中顯著降低，而在接受局部類固醇和NSAIDs聯(lián)合治療的研究眼中，全身用藥對黃斑厚度改變的影響不顯著。

3 小結(jié)

盡管現(xiàn)代白內(nèi)障超聲乳化抽吸術(shù)已發(fā)展的非常成熟，但白內(nèi)障術(shù)后仍約有部分患者發(fā)生CME，導(dǎo)致患者白內(nèi)障術(shù)后視力欠佳，嚴重的降低了患者的生活質(zhì)量。糖尿病是目前大部分學者認為的導(dǎo)致白內(nèi)障術(shù)后發(fā)生CME風險增加的最重要的危險因素。其他常見的危險因素還有葡萄膜炎，視網(wǎng)膜靜脈阻塞，視網(wǎng)膜前膜，黃斑裂孔等。部分研究報道局部使用前列腺素類似物（PGA）會導(dǎo)致白內(nèi)障術(shù)后CME發(fā)生率增加，但還不能被廣泛學者認同。因此，對于眼科醫(yī)生來說，在術(shù)前及時對患者全身及眼部情況進行評估，分辨高風險患者尤其重要，這樣能對患者白內(nèi)障術(shù)后發(fā)生CME的概率進行分析，及時對患者進行適當?shù)念A(yù)防性治療。

局部使用NSAIDs，聯(lián)合或不聯(lián)合使用皮質(zhì)類固醇激素是預(yù)防白內(nèi)障術(shù)后CME發(fā)生的常用方法。多種研究表明，NSAIDs單藥療法在預(yù)防白內(nèi)障術(shù)后CME方面優(yōu)于局部用皮質(zhì)類固醇激素。但目前還沒有確切的研究表明是否可以直接避免局部類固醇激素滴眼液的使用，所以能否在患者能夠耐受NSAIDs刺激癥狀的情況下，優(yōu)先考慮局部NSAIDs單藥療法，以避免長時間使用皮質(zhì)類固醇激素引起的高眼壓，還需進一步考證。同樣，考慮到局部使用NSAIDs期間可能導(dǎo)致患者眼表異常，引起患者刺激癥狀，眼科醫(yī)生們應(yīng)對患者進行定期仔細的隨訪觀察，以免引起眼部的嚴重副作用發(fā)生。全身用藥在白內(nèi)障術(shù)后預(yù)防CME中也可能起到一定作用，但作用的大小，以及全身用藥的必要性仍需更多的研究論證。