耿洪嬌，謝雁鳴

（中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所 北京 100700）

新型冠狀病毒肺炎（Corona Virus Disease 2019，COVID-19）簡稱“新冠肺炎”，是以乏力、發(fā)熱、干咳為主要表現(xiàn)的傳染性肺炎[1]。自疫情爆發(fā)以來，在缺乏特效對抗新型冠狀病毒（Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）藥物的情況下，中醫(yī)藥治療發(fā)揮了重大作用。由中醫(yī)接管的武漢江夏方艙醫(yī)院收治的564例新冠肺炎患者通過采用純中醫(yī)治療，實(shí)現(xiàn)了零轉(zhuǎn)重、零復(fù)陽的良好效果，體現(xiàn)了中醫(yī)藥治療在阻斷新冠肺炎病情進(jìn)展、縮短病程、提高臨床療效、減少出院患者核檢復(fù)陽等方面的強(qiáng)大優(yōu)勢[2-3]。

而截止目前，隨著出院患者人數(shù)的增加，出院患者恢復(fù)期調(diào)護(hù)成為一個重要的問題，為做好新冠肺炎患者出院后的康復(fù)指導(dǎo)，《新型冠狀病毒肺炎診療方案（第7 版）》（簡稱“《診療方案》”）中針對新冠肺炎患者恢復(fù)期的臨床證候特點(diǎn)擬定了以肺脾氣虛證和氣陰兩虛證為主的中藥處方[4]。本文將針對恢復(fù)期或出院患者的臨床特點(diǎn)探討中醫(yī)藥在免疫調(diào)節(jié)的作用，說明中醫(yī)藥在新冠肺炎患者恢復(fù)期對機(jī)體修復(fù)的作用優(yōu)勢，以期為中西醫(yī)結(jié)合的臨床應(yīng)用與基礎(chǔ)研究提供參考。

1 新冠肺炎的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)識現(xiàn)狀

SARS-CoV-2 是一種類似于SARS 冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARSCoV）且同屬于β屬冠狀病毒的RNA 病毒，該病毒通過刺突蛋白（S 蛋白）作用于人體細(xì)胞表面的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶II（Angiotension converting enzyme 2，ACE2），以感染人體的呼吸道粘膜上皮細(xì)胞[5]。病毒感染人體后，人體的固有免疫機(jī)制首先啟動，被感染的宿主細(xì)胞產(chǎn)生少量細(xì)胞因子（IFN-α/β、IL-1β等），NK 細(xì)胞受到細(xì)胞因子刺激分泌干擾素γ（Interferon-γ，INF-γ），巨噬細(xì)胞被INF-γ激活，釋放大量細(xì)胞因子（TNF-α、IL-12 等）進(jìn)一步活化NK 細(xì)胞。同時，固有免疫提取抗原激活人體獲得性免疫，T 細(xì)胞、B 細(xì)胞發(fā)揮免疫作用[6]。臨床研究顯示，SARS-CoV-2感染者多存在白細(xì)胞正?；驕p少，淋巴細(xì)胞計數(shù)顯著降低；重癥患者可見中性粒細(xì)胞計數(shù)稍高或正常、而淋巴細(xì)胞數(shù)量繼續(xù)減少。炎癥因子方面，表現(xiàn)為腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor alpha，TNF-α）、白 細(xì) 胞 介 素 -6（Interleukin 6，IL-6）、白細(xì)胞介素-10（Interleukin 10 IL-10）等增加，重癥患者則出現(xiàn)粒細(xì)胞集落刺激因子（Granulocyte colony stimulating factor，GCSF）、白細(xì)胞介 素 -2（Interleukin 2，IL-2）、白 細(xì) 胞 介 素 -7（Interleukin 7，IL-7）、巨噬細(xì)胞炎性蛋白（Macrophage inflammatory protein 1α，MIP-1α）、10kd 干擾素誘導(dǎo)蛋白（interferon inducible protein 10，IP-10）、單核細(xì)胞趨化蛋白（Monocyte chemoattractant protein 1，MCP-1）、IL-10、TNF-α增多等，表現(xiàn)為一系列的免疫應(yīng)答失調(diào)[7-10]，此外還出現(xiàn)肺臟、脾臟、肺門淋巴結(jié)、骨髓、心臟、肝膽及腎臟等多臟器或組織損傷表現(xiàn)。

目前對于該病的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療主要以一般支持治療、抗炎抗病毒、免疫支持治療為主。經(jīng)COVID-19患者出院時狀態(tài)評估專家問卷分析，出院時部分患者仍存在精力不足、焦慮抑郁、眠差等癥狀，血象化驗及免疫功能尚未完全恢復(fù)、影像學(xué)呈現(xiàn)部分纖維索條未完全吸收等情況[11]。

2 中醫(yī)的邪正盛衰理論對新冠肺炎的認(rèn)識

中醫(yī)的邪正盛衰思想首先在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中提出，該理論認(rèn)為人體疾病的盛衰轉(zhuǎn)歸取決于人體正氣與邪氣的盛衰，即“邪之所湊，其氣必虛”（《素問·評熱病論》）。認(rèn)為治病防病要以提高人體的“正氣”為首要，“正氣存內(nèi)，邪不可干”（《素問·刺法論》）。因此，扶助“正氣”是中醫(yī)防病治病的基本原則。

新冠肺炎這一傳染病屬于中醫(yī)的“疫”病范疇，結(jié)合《診療方案》中醫(yī)部分及各地中醫(yī)專家對該病病機(jī)的認(rèn)識，此次疫病病位以肺、脾為主，致病邪氣多為濕毒之邪，根據(jù)病情進(jìn)展或夾熱夾寒。由于濕邪的致病特性，易阻滯氣機(jī)，形成脾困肺閉，影響氣機(jī)升降，郁而化熱，或熱傳陽明，郁熱腑實(shí)，形成濕毒熱郁；或邪熱逆?zhèn)餍陌?，阻閉清竅，熱深厥深。恢復(fù)期邪氣漸去，濕為陰邪，易傷陽氣；熱邪也易耗氣傷津，最終形成以肺脾氣虛、氣陰兩虛為主的虛證[4,12]。因此，對于恢復(fù)期及出院患者應(yīng)予以扶正為主，兼以祛邪的治療原則，主以恢復(fù)人體“正氣”，提高機(jī)體抗病能力。

3 中醫(yī)藥對機(jī)體免疫調(diào)節(jié)的作用

3.1 增強(qiáng)黏膜免疫防線

目前研究證明，SARS-CoV-2 與SARS-CoV 一樣，均通過受體ACE2 進(jìn)入黏膜受體細(xì)胞，ACE2 不僅存在于人體呼吸道黏膜上皮細(xì)胞，在人體食道、回腸、結(jié)腸等多個器官表面均存在表達(dá)，提示除肺臟以外的這些器官也存在病毒侵襲的風(fēng)險[13]?；謴?fù)期或出院患者的免疫機(jī)能處于恢復(fù)階段，仍不能排除再次感染的可能，因此通過影響?zhàn)つど掀ぜ?xì)胞的病毒作用靶點(diǎn)，減弱SARS-CoV-2 S 蛋白與ACE2 的結(jié)合力或通過影響其復(fù)合物的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，可能成為抑制病毒感染人體的方式[14]。中成藥的多靶點(diǎn)機(jī)制，在第1 道黏膜免疫防線中發(fā)揮重要作用。如，金花清感顆粒（金銀花、浙貝母、黃芩、牛蒡子、青蒿等）以其疏風(fēng)宣肺，清熱解毒的功效，可適于恢復(fù)期兼有肺部余熱未清的患者。藥理研究提示，金花清感顆粒所含的多種成分通過多靶點(diǎn)作用，可以結(jié)合ACE2 和SARS-CoV-2 用于復(fù)制RNA 的3CL 水解酶，從而起到防治COVID-19 的作用[14]。玉屏風(fēng)散作為補(bǔ)氣固表名方，在扶助正氣預(yù)防外邪方面具有重要的作用，適于恢復(fù)期兼有衛(wèi)表不固患者。藥理研究提示，該方中的活性化合物可通過多條信號通路抑制ACE2 與SARS-CoV-2 蛋白結(jié)合，達(dá)到預(yù)防COVID-19 的作用[15]。人參敗毒散為治療疫病名方，該方扶正與祛邪兼顧，在治療COVID-19 方面，該方含有多種活性成分，可通過40 個作用靶點(diǎn)與SARS-CoV-2 的受體ACE2 共同表達(dá)，實(shí)現(xiàn)多途徑預(yù)防治療COVID-19[16]。生血寶合劑為臨床常用的益氣養(yǎng)血、補(bǔ)益肝腎口服制劑，研究顯示，生血寶合劑在調(diào)節(jié)炎癥及增強(qiáng)免疫功能方面均具有重要作用。尤其是該藥的組方藥物女貞子所含的女貞子果苷D 等有效成分可以通與ACE2 對接實(shí)現(xiàn)干預(yù)病毒入侵的作用，適于恢復(fù)期調(diào)養(yǎng)患者或伴貧血患者[17]。可見，中醫(yī)藥通過多靶點(diǎn)直接作用于人體黏膜表面的病毒受體，抑制病毒感染，實(shí)現(xiàn)防病治病的作用，從而體現(xiàn)中醫(yī)藥扶正祛邪的作用機(jī)制。

3.2 調(diào)節(jié)免疫機(jī)制

基于既往對SARS-CoV 的研究結(jié)果，SARS-CoV侵襲人體免疫系統(tǒng)后，會導(dǎo)致淋巴結(jié)萎縮，淋巴細(xì)胞數(shù)量減少，甚至出現(xiàn)異型性的活化淋巴細(xì)胞[18,19]。而關(guān)于SARS-CoV-2 研究表明，新型冠狀病毒可侵襲患者的淋巴結(jié)和脾等免疫器官，并能使更多淋巴細(xì)胞感染[20]，使 T 細(xì)胞和 B 細(xì)胞計數(shù)明顯減少[21]。李泉[22]等通過分析恢復(fù)期病毒核酸檢測復(fù)陽的患者與陰性患者淋巴細(xì)胞亞群及形態(tài)學(xué)特征發(fā)現(xiàn)，核檢復(fù)陽組較陰性組的淋巴細(xì)胞亞群L 及NK 細(xì)胞、CD8+T 淋巴細(xì)胞均明顯減少，分析原因可能固有免疫階段NK 細(xì)胞被大量殺傷所致，而CD8+T 淋巴細(xì)胞明顯減少可能是獲得性免疫階段不能有效消滅病毒所致。針對恢復(fù)期或出院患者免疫機(jī)能受挫尚未恢復(fù)，中醫(yī)辨證正氣不足的特點(diǎn)，《診療方案（第7 版）》提出了以香砂六君子加減而成的肺脾氣虛證處方：包括黃芪、黨參、白術(shù)、茯苓、陳皮、藿香、砂仁、甘草；以沙參麥冬湯、生脈飲、竹葉石膏湯三方化裁而來氣陰兩虛證處方：包括南、北沙參、五味子、蘆根、丹參、半夏、麥冬、西洋參、生石膏、淡竹葉、桑葉、甘草[4]?；谀壳爸兴幩幚硌芯?，以上兩個處方所含的藥物在免疫調(diào)節(jié)及抗炎抗病毒的免疫調(diào)節(jié)方面均具有不同作用。如，研究顯示，黃芪具有改善網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬功能，提升白細(xì)胞及多核細(xì)胞數(shù)量，提高巨噬細(xì)胞百分比和吞噬指數(shù)的作用；黃芪所含的黃芪多糖、黃芪皂苷還可促進(jìn)效應(yīng)B 細(xì)胞再生分化并合成抗體，實(shí)現(xiàn)增強(qiáng)獲得性免疫的作用[23]。黨參[24]其所含的黨參多糖可以增加小鼠的巨噬細(xì)胞釋放腫瘤壞死因子（TNF-α）和白細(xì)胞介素-6（IL-6），以抑制病毒蛋白合成，刺激 T 細(xì)胞、B 細(xì)胞增殖及抗體分泌。此外研究顯示，高濃度黨參具有為促進(jìn)體外培育的人體淋巴細(xì)胞分裂的作用，而低濃度則表現(xiàn)為抑制的雙向調(diào)節(jié)作用[25]。白術(shù)含有的白術(shù)內(nèi)酯、白術(shù)多糖能有效促進(jìn)小鼠淋巴細(xì)胞增殖，并且隨著藥物濃度的升高對轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）、IL-2 的促分泌作用越強(qiáng)，對細(xì)胞因子IL-4、IL-10、IL-12 的促分泌作用越小[26]。茯苓[27]所含的茯苓多糖可提高小鼠NK 細(xì)胞和巨噬細(xì)胞活性及血清TNF-α的含量，起到增強(qiáng)免疫的作用。南沙參是補(bǔ)陰類中藥，具有養(yǎng)陰清肺、益胃生津等功效。藥理研究顯示，南沙參可以提高小鼠的固有免疫和獲得性免疫，實(shí)現(xiàn)免疫平衡的調(diào)節(jié)作用[28]。同樣具有養(yǎng)陰益肺功效的北沙參，其所含多糖類物質(zhì)可以增強(qiáng)小鼠脾臟NK 細(xì)胞殺傷力，提高T 淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化能力及血清抗體IgG、IgM 含量[29]。麥冬中的川麥冬多糖可提高免疫力低下的小鼠的白細(xì)胞、紅細(xì)胞數(shù)目及胸腺質(zhì)量，麥冬總皂苷還可調(diào)節(jié)人體巨噬細(xì)胞吞噬能力[30-31]。西洋參中的西洋參莖葉總皂苷能夠增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的活性及其吞噬能力，西洋參根粗多糖還可改善免疫力低下小鼠的白細(xì)胞減少及免疫器官重量減少的作用，提示西洋參對獲得性免疫及固有免疫均有增強(qiáng)作用[32]。五味子中的多糖成分能也能促進(jìn)小鼠的胸腺發(fā)育，提高巨噬細(xì)胞吞噬能力，并能提升人體細(xì)胞因子及免疫球蛋白水平，增強(qiáng)免疫能力[33]。蘆根多糖對小鼠的免疫器官、細(xì)胞免疫、體液免疫活性、NK 細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞的活性等免疫功能均具有不同程度的促進(jìn)作用[34]。丹參的多糖成分不僅能促進(jìn)抗炎因子白細(xì)胞介素（IL-2、IL-4、IL-10）分泌，又能抑制促炎因子（IL-6、TNF）分泌，增強(qiáng)NK 細(xì)胞及T 淋巴細(xì)胞殺傷力等，實(shí)現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)作用[35]。

除免疫調(diào)節(jié)作用外，其中的部分中藥還發(fā)揮著抗炎抑菌、抗病毒的作用。如，藥理研究表明，陳皮中的川陳皮素可以通過抑制細(xì)菌蛋白合成導(dǎo)致細(xì)菌固縮死亡，發(fā)揮一定的抑菌抗炎作用[36]。桑葉水提取物可以降低白細(xì)胞介素1β（IL-1β）的釋放，減弱一氧化氮（NO）和前列腺素-2（PGE2）的產(chǎn)生，降低C 反應(yīng)蛋白水平，實(shí)現(xiàn)其抗炎作用[37]。半夏提取物中的半夏苷對細(xì)菌及真菌均具有一定抑制作用，且半夏提取物可能通過促進(jìn)糖皮質(zhì)激素釋放與抑制激素消除等原因?qū)ρ装Y早期、增殖期以及變態(tài)反應(yīng)性炎癥存在抗炎作用[38]。廣藿香所含的廣藿香酮、廣藿香醇對多種細(xì)菌、真菌具有不同程度抑菌作用，并且通過抗病毒試驗得出，對柯薩奇病毒、甲型流感病毒、A 型流感病毒等均有較好的抗病毒效果[39]。砂仁通過所含的砂仁揮發(fā)油對部分細(xì)菌、真菌具有抑制作用，并通過多成分共同起效發(fā)揮抗炎機(jī)制[40]。此外，淡竹葉的醇提取物及黃酮苷成分對細(xì)菌或真菌也具有一定的抑制作用[41]。甘草中所含的甘草多糖不僅具有一定的免疫調(diào)節(jié)作用，其所含的甘草皂苷類、甘草黃銅類均能不同程度發(fā)揮抗炎抑菌、抗病毒作用[42]?？梢?，從肺脾氣虛證和氣陰兩虛證處方的組成藥味的有效成分分析，補(bǔ)益類中藥多表現(xiàn)以免疫修復(fù)為主的作用機(jī)制，其他中藥則側(cè)重于發(fā)揮抗炎抑菌、抗病毒作用。

此外，臨床研究顯示，中醫(yī)藥復(fù)方的應(yīng)用也體現(xiàn)了較好的免疫調(diào)節(jié)優(yōu)勢。如，楊忠杰等[43]對13 例普通型新冠肺炎患者進(jìn)行治療前后的自身對照，患者入院時多數(shù)存在中性粒細(xì)胞、白細(xì)胞總數(shù)、淋巴細(xì)胞絕對值及百分比、C反應(yīng)蛋白的異常，在西藥聯(lián)合中藥復(fù)方芪桂苓合劑治療后，出院時不僅癥狀均有改善，免疫指標(biāo)也均恢復(fù)正常?？梢?，中醫(yī)藥對于機(jī)體固有免疫及獲得性免疫方面均具有一定調(diào)節(jié)作用，在提高受損免疫器官功能，改善免疫細(xì)胞、免疫活性物質(zhì)數(shù)量及功能失衡狀態(tài)等，實(shí)現(xiàn)抗病毒、調(diào)節(jié)免疫失衡的作用。

3.3 修復(fù)組織損傷

由于SARS-CoV-2 感染造成的免疫功能紊亂及炎癥反應(yīng)等因素，大量炎性細(xì)胞浸潤導(dǎo)致肺泡炎癥反應(yīng)，進(jìn)而引起肺纖維化，造成肺臟損傷[44]。部分新冠肺炎患者核酸檢測轉(zhuǎn)為陰性或出院后仍會伴有肺纖維化的后遺癥。邊亞倩等[45]選擇影響肺纖維化形成的成纖維生長因子受體（Fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）和血管內(nèi)皮生長因子受體（Vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）為研究靶點(diǎn)，在 9 個抗疫處方中篩選出黨參、玉竹、蘆根、柴胡、黃芩、南沙參、半夏、薏白芍、桑葉、黃芪、人參、西洋參、玄參、苡仁、陳皮、白扁豆、當(dāng)歸、丹參18 味具有抗肺纖維化作用的中藥，得出其中以《診療方案（第7 版）》恢復(fù)期的氣陰兩虛處方和補(bǔ)中益氣湯方所含中藥數(shù)目最多。彭艷芳[46]運(yùn)用以芪歸方（黃芪、當(dāng)歸）為代表的益氣活血法聯(lián)合西藥常規(guī)治療特發(fā)性肺纖維化患者，治療12周后中西藥聯(lián)合應(yīng)用組較單純西藥治療組在癥狀改善、活動耐力、炎癥因子水平等方面均優(yōu)于單純西藥組；動物實(shí)驗研究顯示，該方可明顯改善大鼠肺泡纖維增生灶，減少肺實(shí)質(zhì)破壞。生脈散是用于氣陰兩虛證的常用方，大量臨床及藥理研究顯示，生脈散能修復(fù)炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的血管內(nèi)皮損傷，該方所含人參、麥冬、五味子有效成分可通過減輕炎癥反應(yīng)、抗氧化、抑制纖維化形成等途徑，發(fā)揮治療肺纖維化的作用[47]。綜上可見，中醫(yī)藥對于新冠肺炎患者的組織及臟器損傷修復(fù)方面也具有一定作用，體現(xiàn)中醫(yī)藥益氣扶正、培土生金作用，對于新冠肺炎患者臟器損傷方面的作用仍有待進(jìn)一步挖掘。

4 結(jié)語

新冠肺炎屬于自限性疾病，無論發(fā)病與否、病情進(jìn)展快慢及康復(fù)快慢主要依靠人體自身免疫能力。據(jù)目前數(shù)據(jù)統(tǒng)計，感染新冠肺炎死亡的患者多為老年人，機(jī)體抗病能力差，伴基礎(chǔ)病者死亡風(fēng)險高，青年患者由于抗病能力強(qiáng)，死亡率相對較低[9]。因此，免疫功能的強(qiáng)弱是影響新冠肺炎患者轉(zhuǎn)歸的決定性因素。中醫(yī)藥的免疫調(diào)節(jié)、抗炎抗病毒、修復(fù)組織損傷等方面的作用是中醫(yī)藥扶正祛邪、調(diào)和陰陽的體現(xiàn)。中醫(yī)藥復(fù)方的多種有效成分共同作用通過多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)調(diào)節(jié)機(jī)制，對出院及恢復(fù)期患者進(jìn)行免疫機(jī)能改善及組織損傷修復(fù)，在患者恢復(fù)期的治療中具有重要作用。本文主要從理論方面闡述了中醫(yī)藥對新冠肺炎恢復(fù)期及出院患者免疫調(diào)節(jié)方面的作用優(yōu)勢，以期為進(jìn)一步的臨床研究提供依據(jù)。