張 軍 唐茂芝 申兵冰 潘乾廣 張湖海 方 利 趙洪雯

在過去的幾十年里，全世界兒童肥胖率逐年上升[1]。在20世紀(jì)最初十年，約28%和12%的發(fā)達(dá)國家的學(xué)齡前兒童被確定為超重和肥胖，而1985—2014年中國7～18歲學(xué)生超重和肥胖總檢出率高達(dá)19.4%[2]，肥胖癥已成為全球影響健康的重要疾病之一，兒童超重率和肥胖率的上升增加了成年期慢性疾病(如高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病等)的罹患風(fēng)險(xiǎn)[3-4]。因此，國際肥胖工作組將兒童肥胖視為全球“公共健康危機(jī)”。越來越多的證據(jù)表明，肥胖似乎是CKD進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測因素。然而在兒童肥胖癥日益增多的同時(shí)，針對兒童肥胖相關(guān)性腎病(obesity related glomerulopathy, ORG)的研究較少?，F(xiàn)結(jié)合有關(guān)文獻(xiàn)對兒童ORG的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在提高臨床醫(yī)師對兒童ORG發(fā)病機(jī)制、臨床和病理表現(xiàn)、診斷，以及治療的認(rèn)識(shí)。

1 流行病學(xué)

在美國，大多數(shù)關(guān)于兒童肥胖或超重的研究均基于2000年美國CDC使用BMI百分位數(shù)診斷年齡≥2歲的兒童、青少年超重或肥胖的增長圖表。推薦將第85百分位數(shù)≤BMI<第95百分位數(shù)(同年齡、同性別)作為超重的診斷標(biāo)準(zhǔn),將BMI≥第95百分位數(shù)(同年齡、同性別)作為肥胖的診斷標(biāo)準(zhǔn)，將BMI≥第95百分位數(shù)(同年齡、同性別)的120%或BMI≥35 kg/m2作為極度肥胖的診斷標(biāo)準(zhǔn)。房紅蕓等[5]調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我國6～17歲兒童青少年超重率和肥胖率分別為9.6%和6.4%。Weisinger等[6]的研究證實(shí)，肥胖與腎小球病變存在特定聯(lián)系。Kambham等[7]研究結(jié)果顯示，1986—1990年ORG發(fā)病率為0.2%，1991—1995年上升至1.2%，1996—2000年上升至2.0%。

2 發(fā)病機(jī)制

肥胖相關(guān)性腎病的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)有下列幾種可能因素。

2.1 肥胖與血流動(dòng)力學(xué)改變 血流動(dòng)力學(xué)改變是ORG最主要的發(fā)病機(jī)制，在肥胖癥早期即可出現(xiàn)[8]，包括腎小球高灌注、高壓力、高濾過。體重增加可使全身容量和腎臟負(fù)荷增大，導(dǎo)致腎臟血流量增加，腎小球高濾過與腎小球內(nèi)高壓力，導(dǎo)致腎小球基底膜擴(kuò)張、腎小球肥大[8]，最終引發(fā)腎損害。Chagnac等[9]研究證實(shí)，顯著肥胖的非糖尿病患者不僅伴有尿白蛋白排泄率、血漿胰島素和平均動(dòng)脈壓的增高，而且肥胖組腎小球?yàn)V過率(glomerular filtration rate， GFR)和腎血漿流量(renal plasma flow，RPF)較對照組分別高出51%和31%。在一項(xiàng)關(guān)于兒童腎移植的研究中，肥胖(BMI>30 kg/m2)供體腎臟的GFR較非肥胖(BMI<25 kg/m2)供體低，移植后腎功能不全的發(fā)生率也較高[10-11]。此外，Pantoja Zuzurregui等[12]的研究結(jié)果表明，肥胖兒童的腎臟體積比同齡體重正常兒童更大，腎血流量也顯著增加,高脂飲食能夠明顯加快心率、增加心輸出量，腎臟血流量隨體重增加而明顯增加[13]。然而，腎臟血容量不足亦可導(dǎo)致腎小管對鈉的重吸收增加，鈉與葡萄糖通過鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1、2重吸收，鈉的重吸收使致密斑與遠(yuǎn)端腎小管的鈉負(fù)荷降低，進(jìn)而刺激管球反饋，引起入球血管舒張和GFR升高，最終造成腎損害[14]。

2.2 肥胖與胰島素敏感性 研究[15]發(fā)現(xiàn)，胰島素對足細(xì)胞的功能、形態(tài)、細(xì)胞骨架重塑與存活起重要作用，而肥胖的后果之一是胰島素敏感性下降。高胰島素血癥是胰島素敏感性下降的一個(gè)標(biāo)志，與青春期肥胖密切相關(guān)，在青春期前肥胖的兒童可能已經(jīng)出現(xiàn)代謝紊亂和心血管并發(fā)癥[16]。而胰島素抵抗可引發(fā)代謝綜合征、脂肪細(xì)胞因子失調(diào)，以及輕度系統(tǒng)性炎癥[17]，胰島素抵抗可引發(fā)腎小球高濾過、高壓力，以及鈉鹽的過度重吸收，可引起內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，血管通透性增加，系膜增生、肥大,從而導(dǎo)致腎損害[18]。在全國健康和營養(yǎng)調(diào)查(NHANES)Ⅲ研究中，超重青少年的代謝綜合征患病率為28.7%，而BMI正常的青少年患病率為0.1%，有超重風(fēng)險(xiǎn)的青少年患病率為6.1%。在代謝綜合征或胰島素抵抗程度最高的肥胖兒童中已表現(xiàn)出聚集性的心血管危險(xiǎn)因素，這些兒童將很可能發(fā)展為ORG。

2.3 肥胖與炎癥狀態(tài)、細(xì)胞因子 肥胖是一種慢性低度炎癥狀態(tài)的觀點(diǎn)已得到廣泛認(rèn)同，炎癥反應(yīng)不僅與肥胖有關(guān),還與肥胖及其合并癥的發(fā)病相關(guān)。肥胖兒童的胰島素抵抗可導(dǎo)致促炎狀態(tài)，釋放炎癥介質(zhì)(如TNF-α、CRP和IL-6等)[19]。TNF-α在正常情況下直接或間接地作用于丘腦,調(diào)節(jié)食欲、產(chǎn)熱和脂質(zhì)等代謝,從而限制體重的增長。脂肪因子如單核細(xì)胞趨化因子-1(monocyte chemotactic protein-1,MCP-1)分泌過多可導(dǎo)致單核-巨噬細(xì)胞浸潤[20]，而由單核(或巨噬)細(xì)胞產(chǎn)生的大量TNF-α對脂肪源性TNF-α的胰島素敏感性產(chǎn)生額外影響,可引起肥胖[21]。TNF-α的釋放增加使足細(xì)胞裂孔膜蛋白的表達(dá)降低，導(dǎo)致足細(xì)胞病[22]；同時(shí)IL-6 的合成和分泌受TNF-α的影響，在循環(huán)IL-6升高的刺激下，丘腦-垂體-腎上腺軸功能被激活,導(dǎo)致中心性肥胖、高血壓和胰島素抵抗[23]。TGF-β可促進(jìn)足細(xì)胞凋亡、細(xì)胞外基質(zhì)的合成，以及腎小球系膜細(xì)胞增殖，從而加劇糖尿病和肥胖患者的腎小球病變[24]。NO為內(nèi)皮細(xì)胞衍生的舒血管因子，其表達(dá)水平反映了內(nèi)皮細(xì)胞功能，Gruber等[25]在肥胖兒童群體中發(fā)現(xiàn)，肥胖會(huì)降低NO的生物活性，且NO下降的水平與BMI存在相關(guān)性。Savino等[26]在對肥胖與非肥胖兒童和青少年的研究中發(fā)現(xiàn)，肥胖受試者的NO水平降低與尿異前列腺素(氧化應(yīng)激的標(biāo)志物)水平升高、肥胖程度，以及胰島素抵抗相關(guān)。Wu等[27]的研究結(jié)果表明，在性別和年齡匹配的條件下，ORG患者腎小球的脂質(zhì)代謝相關(guān)基因和炎癥細(xì)胞因子比對照組增加。Ramkumar等[28]的研究結(jié)果表明，在CKD患者中，高BMI與以CRP水平>3 mg/L為特征的炎癥之間有相關(guān)性。這些發(fā)現(xiàn)證實(shí)了炎癥和細(xì)胞因子在肥胖患者CKD進(jìn)展中的作用。

2.4 肥胖與糖脂代謝 脂肪組織與免疫系統(tǒng)密切相關(guān)，其相互作用促進(jìn)炎癥因子分泌，通過干擾胰島素的信號(hào)傳導(dǎo)通路致使外周組織的胰島素抵抗,從而引起機(jī)體的糖脂代謝紊亂。與體重正常的兒童或青少年相比，肥胖兒童不僅伴有血脂和脂蛋白異常，而且脂肪細(xì)胞體積增大,數(shù)量增加,同時(shí)還伴有巨噬細(xì)胞浸潤、血管內(nèi)皮細(xì)胞活化和纖維化[29]。在罹患腎臟疾病的患兒中，血脂異常、低GFR、腎性蛋白尿等均與肥胖明顯相關(guān)[30]。高脂血癥對腎小球系膜細(xì)胞和足細(xì)胞有直接毒性作用，同時(shí)通過巨噬細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生和釋放多種細(xì)胞因子促進(jìn)系膜增生，導(dǎo)致局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)樣病變[31]。因腎臟是清除脂肪細(xì)胞產(chǎn)生特異性細(xì)胞因子(如脂聯(lián)素、瘦素、抵抗素等)的主要場所，也是其靶器官，故這些細(xì)胞因子可直接參與腎臟損傷的發(fā)生[32]。

2.4.1 脂聯(lián)素 脂聯(lián)素除了能改善胰島素敏感性，還具有強(qiáng)效的抗炎癥特性[33]。由于缺氧、炎癥介質(zhì)(如IL-6)和氧化應(yīng)激，肥胖兒童脂聯(lián)素水平降低，與BMI、尿蛋白水平呈負(fù)相關(guān)。肥胖兒童脂聯(lián)素水平的降低，減弱了機(jī)體對胰島素敏感性的調(diào)節(jié)功能和對脂質(zhì)的攝取，減弱了抗氧化應(yīng)激、抗炎癥效應(yīng)、胰島素抵抗對腎臟的影響，減弱了其對血管內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥和黏附、泡沫細(xì)胞形成、血管平滑肌細(xì)胞增殖的抑制作用；從而導(dǎo)致足突細(xì)胞病變，出現(xiàn)蛋白尿和腎臟纖維化[34]。脂聯(lián)素單核苷酸多態(tài)性(SNP) I164T與肥胖相關(guān)腎損害具有明顯關(guān)聯(lián)，表達(dá)SNP I164T的肥胖兒童尿微量清蛋白(MAU)檢測陽性率較無SNP I164T表達(dá)者高，故脂聯(lián)素SNP I164T是肥胖相關(guān)腎損害的易感基因，可作為基因T/T型表達(dá)的肥胖癥患兒早期腎損害的基因?qū)W指標(biāo)[34]。研究[35]結(jié)果證實(shí)，足細(xì)胞上存在脂聯(lián)素受體，脂聯(lián)素的表達(dá)減少可以直接導(dǎo)致足細(xì)胞損傷和蛋白尿，目前認(rèn)為這是由激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)信號(hào)通路介導(dǎo)的。

2.4.2 瘦素 瘦素是由脂肪細(xì)胞分泌的一種蛋白質(zhì)激素，其主要功能是調(diào)節(jié)體內(nèi)脂肪含量和能量代謝平衡，肥胖患者體內(nèi)血清瘦素水平明顯升高。腎臟是清除瘦素的主要器官，是表達(dá)高親和力瘦素受體(Ob-Ra型)的器官。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[36]證實(shí)，瘦素促進(jìn)腎小球內(nèi)皮細(xì)胞增生，上調(diào)TGF-β1Ⅱ型受體表達(dá)，并通過旁分泌效應(yīng)作用于鄰近腎小球系膜細(xì)胞，通過促進(jìn)系膜細(xì)胞合成Ⅰ型膠原，促使系膜細(xì)胞攝取葡萄糖引起腎臟纖維化。腎小球纖維化后腎單位減少，必然進(jìn)一步加重高瘦素血癥對腎臟的損害。同時(shí)，瘦素可通過激活免疫細(xì)胞，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞增殖，產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子(如IL-6、TNF-α等)，提高機(jī)體炎癥水平。

2.4.3 抵抗素和內(nèi)臟脂肪素 抵抗素和內(nèi)臟脂肪素(簡稱內(nèi)脂素)由單核-巨噬細(xì)胞分泌，通常被認(rèn)為是促炎細(xì)胞因子，在血清中的表達(dá)水平與BMI呈正相關(guān)，可增加胰島素抵抗。研究[37]結(jié)果表明，CKD患者中血清抵抗素水平與GFR的降低、炎癥生物標(biāo)志物表達(dá)密切相關(guān)。肥胖患者脂肪組織合成內(nèi)脂素增加，在CKD患者中內(nèi)脂素水平升高，與GFR減少和內(nèi)皮功能障礙相關(guān)[38]。

2.5 肥胖與交感神經(jīng)系統(tǒng)、RAAS 肥胖者存在明顯的交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，發(fā)生機(jī)制與中心化學(xué)感受器活性提高、血管舒縮中心傳入的抑制性信號(hào)減少，以及壓力感受器功能失調(diào)等有關(guān)[39]。此外，胰島素敏感性下降，循環(huán)中胰島素、腎素、血管緊張素Ⅱ，以及瘦素水平升高也參與交感神經(jīng)系統(tǒng)激活?；颊逺AAS通常處于激活狀態(tài)，肥胖激活的RAAS導(dǎo)致腎臟毛細(xì)血管內(nèi)壓力升高，最終導(dǎo)致腎臟細(xì)胞外基質(zhì)增加、纖維化等一系列形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能的改變。肥胖引起腎臟和全身的RAAS改變、血脂紊亂和胰島素抵抗，進(jìn)而導(dǎo)致腎血流動(dòng)力學(xué)改變，造成腎小球“三高”狀態(tài)，導(dǎo)致腎臟損傷。瘦素與下丘腦的受體結(jié)合可過度激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，引起腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變與腎臟纖維化[40]。肥胖所致的阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征可激活腎臟的交感神經(jīng)系統(tǒng)，引起鈉潴留和高血壓[41]。

3 臨床表現(xiàn)、病理表現(xiàn)和診斷

ORG最常見臨床表現(xiàn)為蛋白尿，少數(shù)有鏡下血尿。使用尿微量白蛋白檢測可發(fā)現(xiàn)有不同程度蛋白尿和腎小球損害[42]。臨床上對BMI 25～29 kg/m2腎病患兒具有以下特征時(shí)需考慮ORG[43]：①BMI≥28.0 kg/m2為肥胖；歐美國家將肥胖分為3級(jí),BMI 30.0～34.9 kg/m2為Ⅰ級(jí)，BMI 35.0～39.9 kg/m2為Ⅱ級(jí)，BMI≥40 kg/m2為Ⅲ級(jí)。②出現(xiàn)以中分子蛋白質(zhì)為主的少量至中等量的蛋白尿，或出現(xiàn)大量蛋白尿但無明顯水腫、低蛋白血癥、高脂血癥等腎病綜合征表現(xiàn)。③腎臟體積增大，GFR增高。④腎活組織檢查表現(xiàn)為腎小球肥大或肥胖相關(guān)性FSGS。⑤排除先天性腎小球疾病，如腎小球巨大癥、先天性腎發(fā)育不良等。ORG的突出特點(diǎn)是腎小球普遍肥大，并與體脂量和BMI成正比。光學(xué)顯微鏡下主要表現(xiàn)為腎小球肥大，血管和系膜基質(zhì)增加，與特發(fā)性FSGS相似，包括節(jié)段性腎小球袢廢棄、毛細(xì)血管腔閉塞、基質(zhì)增加、袢內(nèi)出現(xiàn)泡沫細(xì)胞或透明滴，肥大的足細(xì)胞與腎小球基底膜分離并覆蓋病變部形成“細(xì)胞帽”樣結(jié)構(gòu)[44]。ORG腎組織免疫熒光染色表現(xiàn)無特征性，常見免疫球蛋白IgM和補(bǔ)體C3在節(jié)段硬化區(qū)域或沿腎小球毛細(xì)血管袢分布。

4 預(yù)防與治療

目前國內(nèi)外公認(rèn)兒童肥胖治療方法包括行為矯正、飲食調(diào)整和運(yùn)動(dòng)等綜合治療方案，藥物和手術(shù)等其他治療均建立在生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上。

4.1 降低體重和改變生活方式 ORG 尚無特效治療方法，需采取綜合治療手段[45]，包括飲食調(diào)整和增加體育運(yùn)動(dòng)在內(nèi)的生活方式干預(yù)是兒童體重管理的基石[46]。運(yùn)動(dòng)和改變飲食結(jié)構(gòu)可減輕體重，顯著減少尿蛋白，減輕腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化，延緩CKD的進(jìn)展[47]。

4.2 藥物治療

4.2.1 奧利司他、二甲雙胍 ①奧利司他已被FDA已批準(zhǔn)用于治療年齡≥12歲青少年肥胖癥。奧利司他為特異性胃腸道脂肪酶抑制劑,通過阻斷人體對食物中脂肪的吸收,以減少熱量攝入。其常見不良反應(yīng)包括排氣增加、排便量增加、便急、脂肪性(油性)糞便、大便失禁等,慢性吸收不良綜合征和膽汁淤積癥者禁用。因其降低脂溶性維生素吸收,強(qiáng)烈建議服用奧利司他者補(bǔ)充多種維生素。②二甲雙胍被批準(zhǔn)用于治療年齡≥10歲2型糖尿病患兒,未被批準(zhǔn)用于減肥。

4.2.2 RAAS阻斷劑或ACEI(或ARB) 研究發(fā)現(xiàn)，RAAS 阻斷劑、ACEI，以及ARB均具有顯著降低尿蛋白作用[48]。有研究[49]結(jié)果表明,在早發(fā)重度肥胖患兒中存在解偶聯(lián)蛋白3(uncouplingprotein 3，UCP3)的基因突變，影響脂肪酸代謝，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中使用替米沙坦可以提高脂肪酸氧化水平和突變蛋白活性，應(yīng)用于臨床可能從根本上逆轉(zhuǎn)患兒的血脂異常，從而達(dá)到保護(hù)腎臟的作用。ACEI(或ARB)對ORG的療效還需要更多臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來證明。

4.2.3 手術(shù)治療 只有符合以下條件時(shí)才考慮外科手術(shù)治療：① 患兒青春期發(fā)育已經(jīng)達(dá)到Tanner 4或5期,身高已經(jīng)達(dá)到或接近成人,且BMI>40 kg/m2伴輕度并發(fā)癥(高血壓、血脂異常、中度骨科并發(fā)癥、輕度睡眠呼吸暫停綜合征、非酒精性脂肪性肝炎、繼發(fā)于肥胖的重度心理困擾)，或 BMI>35 kg/m2伴嚴(yán)重的并發(fā)癥(2型糖尿病、中重度睡眠呼吸暫停綜合征、假性腦瘤、骨科并發(fā)癥、非酒精性脂肪性肝炎伴重度纖維化)；② 已經(jīng)過正規(guī)方案改變生活方式,使用或未使用藥物治療,但極度肥胖和并發(fā)癥仍持續(xù)存在；③ 心理評(píng)估確認(rèn)家庭單元的穩(wěn)定性和能力(可能存在肥胖致生活質(zhì)量受損而造成的心理壓力,但患者并沒有潛在的未經(jīng)治療的精神疾病)； ④ 患者有堅(jiān)持健康飲食和活動(dòng)習(xí)慣的能力；⑤ 應(yīng)在能提供必要護(hù)理基礎(chǔ)設(shè)施的兒童減肥手術(shù)中心,并由經(jīng)驗(yàn)豐富的外科醫(yī)師進(jìn)行手術(shù),中心還應(yīng)包括1個(gè)能夠長期隨訪患者及其家庭成員代謝情況和心理社會(huì)需求的團(tuán)隊(duì)。

5 總 結(jié)

肥胖已成為兒童和青少年中一個(gè)日益重要的全球流行性健康問題。肥胖的兒童和青少年，較高的BMI水平、血脂異常、2型糖尿病、高血壓、胰島素敏感性下降等都是CKD和終末期腎病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，預(yù)防和早期治療肥胖對于腎臟疾病的產(chǎn)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸都有重要作用。