韓哲輝* 李丹 何培宇

（天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院婦科，天津 300000）

近期統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，我國不孕不育發(fā)病率高達(dá)15%，其中女性不孕癥發(fā)病率在7%左右，女性不孕癥的防治已成為婦產(chǎn)科臨床研究的熱點內(nèi)容[1-2]。女性陰道微生物狀況與多種因素有關(guān)，比如女性自身內(nèi)分泌狀態(tài)、種族、年齡等。在高通量測序技術(shù)不斷發(fā)展與完善的科技背景下，臨床中針對陰道菌群的相關(guān)研究也逐漸展開[3-4]。女性生殖系統(tǒng)疾病發(fā)病與陰道菌群存在密切關(guān)聯(lián)，除淋病奈瑟菌、沙眼衣原體等導(dǎo)致不孕之外，陰道菌群紊亂也可能成為女性不孕的危險因素[5-6]。本文總結(jié)陰道菌群紊亂情況及其與女性不孕癥的關(guān)系，旨在為臨床中女性不孕癥診治提供破題新思路。

1 陰道菌群與女性生殖生理功能

女性下生殖道為開放性腔道，陰道微生態(tài)體系由機體免疫分泌、局部免疫、陰道內(nèi)微生物菌群及解剖結(jié)構(gòu)共同構(gòu)成，在女性身體整體生態(tài)區(qū)域中具有重要地位[7]。在健康女性陰道側(cè)壁黏膜中，存在數(shù)十種微生物，如乳酸桿菌等，在不同種類的微生物相互制約、相互依存中，共同形成生物膜。女性陰道菌群的組成是個動態(tài)變化的過程，當(dāng)女性生殖道受到外源性或內(nèi)源性因素影響時，如使用避孕、全身性激素、陰道沖洗、抗生素等藥物時，陰道局部環(huán)境也會隨之改變，進(jìn)而導(dǎo)致陰道菌群變化。在諸多影響陰道微生物菌群構(gòu)成的原因中，機體雌激素水平是最主要的影響因素，當(dāng)女性機體雌激素表達(dá)量增加時，可表現(xiàn)出陰道黏膜厚度增加、細(xì)胞內(nèi)糖原含量升高，并且促進(jìn)陰道內(nèi)定植的乳酸桿菌轉(zhuǎn)化成陰道內(nèi)的優(yōu)勢菌，進(jìn)而發(fā)揮陰道自凈作用，分解陰道中的細(xì)菌素、抗生素、過氧化氫等，抵抗病原體入侵，維持陰道內(nèi)部環(huán)境穩(wěn)定[8-9]。

在女性生殖健康中，處于平衡狀態(tài)的陰道菌群十分重要，除了乳酸桿菌之外，消化球菌、葡萄球菌也是共同構(gòu)成陰道內(nèi)微生態(tài)體系的主要菌種[10]，這些菌種協(xié)同發(fā)揮作用，促進(jìn)陰道分泌物產(chǎn)生，并延續(xù)至圍絕經(jīng)期。有研究發(fā)現(xiàn)，約99%的研究對象陰道內(nèi)檢測出了乳酸桿菌，且其中70%為優(yōu)勢定植菌。女性陰道內(nèi)菌群被破壞后，可導(dǎo)致泌尿生殖系統(tǒng)疾病發(fā)病，如排尿異常、陰道異常分泌物、性傳播疾病、尿路感染等，造成盆腔炎性疾病、流產(chǎn)、早產(chǎn)等婦產(chǎn)科合并癥，對女性生活、工作產(chǎn)生嚴(yán)重影響，威脅女性生殖健康[11]。同時有研究指出不同種族的女性中70%女性陰道中存在普氏菌，其具備產(chǎn)生氨的功能，可促進(jìn)陰道pH值升高，為加德那菌、消化鏈球菌繁殖提供條件，導(dǎo)致細(xì)菌性陰道病發(fā)病風(fēng)險增加[12]。在妊娠期女性陰道內(nèi)，乳酸桿菌屬于優(yōu)勢菌，且其陰道內(nèi)菌群多樣性較非妊娠期女性更低[13-14]?？梢姡ｊ幍谰涸诰S持女性生殖道生理功能中具有重要作用，陰道菌群的正常表達(dá)對維持生殖道生態(tài)環(huán)境至關(guān)重要，可減少生殖相關(guān)疾病風(fēng)險。

2 陰道菌群與不孕癥

隨著微生物測序技術(shù)水平的提升，目前研究表明陰道菌群與女性不孕癥密切相關(guān)[15-16]。不孕癥女性存在病原體感染率較高的現(xiàn)象，女性在感染生殖道沙眼衣原體后，繼發(fā)上生殖道局部炎癥反應(yīng)的發(fā)病風(fēng)險也隨之升高，進(jìn)而造成受孕率下降[17]。此外，相較于健康女性，在不孕癥女性陰道菌群中，解脲脲原體感染率也表現(xiàn)出明顯的上升趨勢，提示二者具備一定關(guān)聯(lián)性。此外，健康女性與不孕女性陰道菌群組成也存在明顯差異，與健康女性相比，不孕癥女性患有細(xì)菌性陰道病的比例更高。在一項針對健康女性與不孕癥女性陰道菌群的研究中顯示，在不孕癥女性陰道菌群中，念珠菌、腸球菌數(shù)量較多，而健康女性菌群中多為乳酸桿菌、微球菌[18]。應(yīng)用測序法對特發(fā)性不孕癥女性與健康女性的陰道菌群進(jìn)行檢測，其中特發(fā)性不孕癥女性與細(xì)菌性陰道病女性的陰道菌群構(gòu)成相似度較高[19]。在接受體外授精女性中，超過40%的女性存在陰道菌群紊亂的現(xiàn)象，且此類女性受孕率低于健康女性[20]。綜上，陰道菌群與不孕癥存在一定相關(guān)性，陰道菌群紊亂可破壞女性生育力，影響女性受孕過程，最終誘發(fā)女性不孕癥。

隨著臨床中對不孕癥的研究逐漸深入，不孕癥的發(fā)病原因也愈發(fā)清晰，一般可分為以下幾個方面：首先是卵巢功能障礙的因素，其次是子宮內(nèi)膜異位癥的因素，最后是輸卵管的因素等。根據(jù)發(fā)病原因?qū)⒉辉邪Y患者進(jìn)行分類，有助于探討陰道菌群在不孕癥致病過程中的機制。

2.1 陰道菌群與卵巢功能障礙

臨床中，將近18%的不孕癥女性屬于無排卵性不孕，多囊卵巢綜合征屬于卵巢功能障礙性不孕的重要部分，主要表現(xiàn)為稀發(fā)排卵或不排卵[21-22]。國外有學(xué)者研究了細(xì)菌性陰道病對多囊卵巢綜合征女性妊娠的影響，將多囊卵巢綜合征合并細(xì)菌性陰道病的女性患者隨機分為兩組，并分別予以細(xì)菌性陰道病藥物及安慰劑治療，隨訪患者6個月內(nèi)受孕情況，研究結(jié)果表明，與陰道菌群正常女性相比，多囊卵巢綜合征合并細(xì)菌性陰道病患者的妊娠率明顯較低，經(jīng)過藥物治療后，細(xì)菌性陰道病患者妊娠率高于安慰劑治療組[23]?？梢?，陰道菌群表達(dá)水平與多囊卵巢綜合征患者妊娠有相關(guān)性。在多囊卵巢綜合征無法受孕患者的病理生理變化中，陰道菌群參與了該進(jìn)程，而細(xì)菌性陰道病治療借助藥物作用，增加妊娠概率[24-25]。但當(dāng)前此類研究尚不充分，需進(jìn)一步深入研究。

2.2 陰道菌群與子宮內(nèi)膜異位癥

子宮內(nèi)膜異位癥引起的女性不孕在臨床中較為常見，但子宮內(nèi)膜異位程度不同，對女性受孕率的影響也不同[26]。相較于健康女性，患有陰道炎、宮頸炎的女性更易發(fā)生子宮內(nèi)膜異位癥，在子宮內(nèi)膜異位癥患者中，陰道菌群異常率也較高[27]。相較于陰道菌群平衡的對照組，在陰道菌群表達(dá)失常的患者體內(nèi)，盆腔子宮內(nèi)膜異位病灶檢出更率，且子宮內(nèi)膜異位癥檢出率與陰道內(nèi)乳酸桿菌檢出率呈負(fù)相關(guān)、與革蘭小桿菌陽性檢出率呈正相關(guān)[28]。此外，陰道菌群紊亂不僅能導(dǎo)致子宮內(nèi)膜異位癥病灶檢出率升高，還可促進(jìn)子宮內(nèi)膜異位癥病情進(jìn)展[29]。由此可見，陰道菌群紊亂與子宮內(nèi)膜異位癥引起的不孕具有關(guān)聯(lián)。陰道菌群紊亂引起子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病，并促進(jìn)病情進(jìn)展，加重病情，導(dǎo)致盆腹腔黏連，影響胚胎著床，此外，子宮內(nèi)膜異位癥患者易并發(fā)卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫，造成卵巢功能異常，影響排卵，降低卵子及胚胎質(zhì)量，增加不孕風(fēng)險[30-31]。但現(xiàn)有研究多集中于陰道菌群紊亂與子宮內(nèi)膜異位癥的相關(guān)性分析，缺乏深入的機制探究。

2.3 陰道菌群與輸卵管因素

輸卵管-卵巢功能不良是導(dǎo)致女性無法妊娠的重要因素，研究表明[32]，近15%的不孕癥女性患者存在輸卵管炎。由于宮頸與上生殖道無法直接接觸，宮頸發(fā)揮物理、化學(xué)屏障作用時，僅有少量陰道微生物能夠進(jìn)入上生殖道，進(jìn)而減輕上生殖道對菌群產(chǎn)生的免疫反應(yīng)[33]。受機體病理變化影響，沙眼衣原體、淋病奈瑟菌等陰道微生物上行感染后，可誘發(fā)上生殖道炎癥，即盆腔炎性疾病，發(fā)病后，女性上生殖道的正常生理功能及解剖形態(tài)被影響，引起慢性盆腔痛等并發(fā)癥，嚴(yán)重者可造成女性無法妊娠[34]。急性盆腔炎性疾病是導(dǎo)致女性不孕的因素之一[35]。陰道微生物上行感染，促進(jìn)機體大量合成、釋放促炎因子，引發(fā)上生殖道急性炎癥，導(dǎo)致輸卵管瘢痕組織形成，盆腔粘連等，降低女性受孕率。未表現(xiàn)出典型癥狀的亞臨床性盆腔炎性疾病也是引起女性不孕的因素[36]，取不孕癥患者子宮內(nèi)膜活檢，明確其是否存在亞臨床盆腔炎性疾病，并隨訪患者的受孕結(jié)局，結(jié)果顯示，相較于對照組，亞臨床性盆腔炎性疾病女性受孕概率降低40%，表明陰道菌群上行導(dǎo)致的上生殖道炎癥是影響女性受孕的重要原因。綜上，由陰道菌群上行感染引起的急性、亞臨床性盆腔炎性疾病均會對女性妊娠產(chǎn)生負(fù)面影響。其中，急性炎癥會改變輸卵管的解剖結(jié)構(gòu)，破壞輸卵管生理功能，而亞臨床性盆腔炎性疾病導(dǎo)致女性生育能力下降的機制還需開展深入探究。

3 陰道菌群表達(dá)紊亂導(dǎo)致不孕癥的機制

3.1 乳酸桿菌保護(hù)作用缺失

首先，乳酸桿菌能夠分解陰道內(nèi)糖原，進(jìn)而合成乳酸，降低陰道內(nèi)pH，發(fā)揮抑制病原體繁殖的作用。乳酸桿菌在分泌乳酸、維持陰道內(nèi)pH處于低水平狀態(tài)時，可抑制早期沙眼衣原體[37]。其次，乳酸桿菌能夠抑制促炎因子表達(dá)，增加抗炎因子含量，進(jìn)而減輕陰道炎癥。另有報道證實[38-39]，對接受體外受精治療的患者不同時間點下的陰道菌群狀態(tài)進(jìn)行檢測并隨訪治療結(jié)局，結(jié)果顯示，女性接受胚胎移植時，若陰道中只存在乳酸桿菌，則妊娠率最高。綜上所述，在女性正常生育中，乳酸桿菌作用突出，可為患者受孕-孕期正常發(fā)展過程提供基礎(chǔ)。

3.2 乳酸桿菌失衡導(dǎo)致慢性炎癥

陰道菌群紊亂可激活機體免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生多種炎癥因子，使得機體處于微炎癥狀態(tài)，導(dǎo)致女性對精子產(chǎn)生抵抗，降低妊娠率。梁毓等[40]研究發(fā)現(xiàn)，相較于對照組，在不孕患者體內(nèi)，干擾素γ、腫瘤壞死因子α呈高表達(dá)，且細(xì)菌性陰道炎越嚴(yán)重，宮頸粘液中干擾素γ、腫瘤壞死因子α水平越高。在衣原體感染后，宮頸分泌液中干擾素γ、白細(xì)胞介素-12水平均升高[41]。由此可見，女性陰道菌群紊亂與多種炎癥因子相關(guān)，其通過改變女性體內(nèi)免疫因子水平，導(dǎo)致女性發(fā)生不孕癥。

4 小結(jié)與展望

陰道菌群紊亂與多種原因引起的女性不孕癥具有相關(guān)性，多維度探究陰道菌群影響因素，構(gòu)建健康的陰道微生態(tài)體系，在緩解或逆轉(zhuǎn)菌群紊亂導(dǎo)致的病理生理改變中具有重要價值。未來還需要多中心地深入探討陰道菌群在女性妊娠中的作用，為臨床診治提供可行的策略及方案，提高優(yōu)生優(yōu)育水平。