何俊霞，拜思瓊，肖文媛，王晨曦，袁 媛，李佳琪，郭 淼，趙 晉

（西北民族大學(xué)醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000）

乳酸桿菌是一種對(duì)人體微生態(tài)平衡有重要作用的益生菌[1]，健康人的宮頸和陰道生態(tài)系統(tǒng)以乳酸桿菌為主，乳酸桿菌一直被公認(rèn)為陰道正常菌群中最重要的成員,在預(yù)防女性生殖道感染中起著不可或缺的作用，其改變與宮頸病變的發(fā)展有著密切聯(lián)系[2]。正常陰道內(nèi)缺乏乳酸桿菌會(huì)增加致病菌和病原體的侵襲，更容易發(fā)生病毒性性傳播疾病的感染。相比于健康人，陰道菌群失調(diào)患者更易發(fā)生宮頸上皮內(nèi)瘤變[3]。陰道內(nèi)乳酸桿菌減少，厭氧菌大量增殖引起的細(xì)菌性陰道病已經(jīng)被證明是宮頸癌的潛在高危因素[4-5]。目前甲硝唑常用于細(xì)菌性陰道病的治療，但是容易引發(fā)二重感染。有研究表明[6-7]，陰道或口服乳酸桿菌可以幫助細(xì)菌性陰道病的治療，延長(zhǎng)復(fù)發(fā)和發(fā)病的時(shí)間。此外，有研究者提出[8-9]，將乳酸桿菌作為人體疫苗接種于子宮頸局部粘膜，可以有效降低宮頸癌的發(fā)生。但是乳酸桿菌抑制宮頸癌的作用機(jī)制尚不明確，因此本文就對(duì)現(xiàn)有的乳酸桿菌在抑制宮頸癌發(fā)病中的作用機(jī)制作一綜述。

1 乳酸桿菌抑制宮頸癌的作用機(jī)制

1.1 抑制病原菌定植

張晗等人提到，乳酸桿菌可以結(jié)合陰道黏膜上皮細(xì)胞，形成占位保護(hù)作用，同時(shí)分泌大量的多聚糖，形成生物被膜，阻止病原體粘附和侵襲，且陰道酸性環(huán)境有利于維持細(xì)菌素和過氧化氫的活性[10-11]。陰道乳酸桿菌有不同的種屬，每一種屬其抑制陰道病原菌定值的機(jī)制并不相同?，F(xiàn)研究表明大多數(shù)乳酸桿菌通過分泌乳酸、過氧化氫和細(xì)菌素等直接殺滅病原體[12]。

首先，乳酸是乳酸桿菌產(chǎn)生的維持陰道酸性環(huán)境的抗菌化合物[13]。乳酸形成的陰道低pH 環(huán)境可以直接抑制與細(xì)菌性陰道病有關(guān)的細(xì)菌并且可以直接滅活多種生殖道病原體，包括泌尿衣原體和沙眼衣原體等[14-15]。已有研究表明由于乳酸桿菌缺乏導(dǎo)致pH 升高引起的細(xì)菌性陰道病是宮頸癌的潛在高危因素[6]。缺乏乳酸桿菌會(huì)使陰道無法形成酸性環(huán)境，同時(shí)陰道內(nèi)其他益生菌的數(shù)量和種類急劇減少，致病菌會(huì)急劇生長(zhǎng)繁殖，機(jī)體HPV 感染的風(fēng)險(xiǎn)增加[17]。研究表明，陰道pH 高于5 會(huì)使HPV 感染的風(fēng)險(xiǎn)增加10%～20%[18]。

其次，乳酸桿菌產(chǎn)生的過氧化氫通過刺激蛋白抑制劑與高危人乳頭瘤病毒結(jié)合來抑制其生長(zhǎng)[19]。但是學(xué)者們認(rèn)為過氧化氫對(duì)陰道的保護(hù)作用不是最主要的，Tachedjian[20]等人表示由于陰道內(nèi)是缺氧的，在缺氧的條件下陰道只產(chǎn)生少量甚至不產(chǎn)生過氧化氫，而乳酸形成的酸性環(huán)境會(huì)使得致病菌的活力下降數(shù)百倍，所以他們認(rèn)為乳酸才是乳酸桿菌產(chǎn)生的主要抗菌素。此外，細(xì)菌素是乳酸桿菌產(chǎn)生的對(duì)泌尿生殖道相關(guān)病原體有抗菌活性的蛋白質(zhì)。很多研究已經(jīng)報(bào)道幾種細(xì)菌素對(duì)無關(guān)的微生物和病原菌有廣泛的抑制作用[17]。

總之，陰道乳酸桿菌依靠自身的占位保護(hù)作用阻止病原體的侵襲，同時(shí)其代謝產(chǎn)物也在維持陰道健康方面發(fā)揮著重要的作用。

1.2 抗增殖與誘導(dǎo)凋亡

永生性是腫瘤細(xì)胞的一大生物特性，也是腫瘤細(xì)胞無限增殖的根本原因[21]。已有很多研究表明乳酸桿菌可以通過多種途徑抗宮頸癌胞增殖和誘導(dǎo)宮頸癌細(xì)胞凋亡。首先乳酸桿菌可以調(diào)節(jié)多種與宮頸癌細(xì)胞增殖和凋亡相關(guān)的信號(hào)通路。Cyclin 是人體的一種正常調(diào)節(jié)基因，在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和凋亡方面發(fā)揮著重要作用。研究者表示乳酸桿菌抗宮頸癌細(xì)胞增殖是通過促進(jìn)BMP 通路中癌基因NLK 的表達(dá)，降低Cyclin D1 的表達(dá)，從而使宮頸癌細(xì)胞的增殖明顯降低[22-23]。研究者表示乳酸桿菌通過增加Notch 通路中的CSL 的表達(dá)，從而抑制宮頸癌細(xì)胞的增殖[22]。其次，乳酸桿菌可以調(diào)節(jié)與宮頸癌相關(guān)的基因的表達(dá)。研究表明乳酸桿菌可以下調(diào)HPV 18E6 基因的表達(dá)[24]。王品等人將乳酸桿菌的上清液作用于宮頸癌細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)乳酸桿菌能下調(diào)抑制宮頸癌細(xì)胞凋亡的自噬基因ATG14 和BECN1 的表達(dá)[25]。此外，wang 等人表明乳酸桿菌通過下調(diào)周期蛋白依賴性激酶的表達(dá)阻滯細(xì)胞周期，同時(shí)上調(diào)具有抑癌作用的p21 基因的表達(dá)，從而抑制宮頸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)[26]。除此之外,乳酸桿菌能上調(diào)宮頸癌細(xì)胞中鈣粘蛋白的表達(dá)，從而抑制宮頸癌細(xì)胞的遷移，對(duì)宮頸癌的預(yù)后起著關(guān)鍵作用[27]。

1.3 免疫調(diào)節(jié)

乳酸桿菌作為臨床新型生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑,可刺激機(jī)體免疫細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞因子并且與免疫細(xì)胞上表達(dá)的模式識(shí)別受體結(jié)合而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[9，28]。一方面炎癥已經(jīng)被證明是癌癥的先兆,體外研究表明[20]，某些乳酸桿菌能抑制Toll 樣受體激動(dòng)劑對(duì)宮頸上皮細(xì)胞的促炎作用，但乳酸桿菌的這種抗炎作用是在陰道低pH 的情況下發(fā)揮的。另外，產(chǎn)過氧化氫的乳酸桿菌通過降低白細(xì)胞介素-β（經(jīng)典的促炎作用）的表達(dá)對(duì)陰道進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)[14]。此外，乳酸桿菌還可以通過降低腫瘤壞死因子-α 的產(chǎn)生，增加白細(xì)胞介素-10 的產(chǎn)生，對(duì)HeLa 細(xì)胞具有抗炎作用[29]。另一方面，自我吞噬在癌癥中具有抑制腫瘤和促進(jìn)生存的雙重作用。研究表明，乳酸桿菌導(dǎo)致HeLa 細(xì)胞死亡的主要原因不是乳酸菌對(duì)陰道的酸化，而是通過下調(diào)自我吞噬基因的表達(dá)發(fā)揮作用[24]。乳酸桿菌的細(xì)胞壁可以刺激巨噬細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮，而一氧化氮能使核酸亞硝基化,引起DNA 斷裂,從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。研究表明，Th1 細(xì)胞通過分泌腫瘤壞死因子-α、干擾素-γ 以及介導(dǎo)細(xì)胞毒性的T 淋巴細(xì)胞的活化進(jìn)行腫瘤免疫應(yīng)答[9]，而乳酸桿菌能調(diào)節(jié)Th1/Th2 的平衡。

2 小結(jié)及展望

乳酸桿菌作為維持陰道微生態(tài)環(huán)境平衡的優(yōu)勢(shì)桿菌,不僅對(duì)宮頸癌的發(fā)生有抑制作用，現(xiàn)有很多研究報(bào)道對(duì)其他腫瘤如乳腺癌，結(jié)腸癌等都有抑制作用。根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)的報(bào)道，乳酸桿菌主要通過抑制病原菌的定植、抗增殖和誘導(dǎo)凋亡以及免疫調(diào)節(jié)等方式達(dá)到對(duì)宮頸癌的抑制作用。陰道乳酸桿菌的減少會(huì)增加宮頸癌的發(fā)生。手術(shù)、放療和化療是宮頸癌的傳統(tǒng)治療方法，但是這些方法有一定的危險(xiǎn)性[30]。目前很多研究者表示毒性小、副作用少的益生菌乳酸桿菌可以用于預(yù)防和治療宮頸癌，但是臨床又很少成功的案例報(bào)道。不同乳酸桿菌對(duì)宮頸癌細(xì)胞的作用是不同的，有些具有很強(qiáng)的細(xì)胞毒性，有些具有很強(qiáng)的免疫刺激作用，因此如果根據(jù)乳酸桿菌的不同特性結(jié)合其他臨床治療藥物，對(duì)于宮頸癌的預(yù)防和治療有望發(fā)揮更好的作用。