李思睿，王軍，張宏玲，鄭亞，王玉平，周永寧

1蘭州大學第一臨床醫(yī)學院，蘭州730000；2蘭州大學第一醫(yī)院；3甘肅省胃腸病重點實驗室

門靜脈血栓形成（PVT）定義為血栓部分或完全阻塞門靜脈的主干或其肝內(nèi)分支，有/無延伸到腸系膜上靜脈或脾靜脈。據(jù)報道，PVT在肝硬化（LC）患者中的患病率為0.6%～16%，在等待肝移植的患者中更為普遍，一般人群中PVT的終生風險為1%。PVT病理生理學包括Virchow三聯(lián)征的一個或多個特征，包括門靜脈血流量減少、高凝狀態(tài)和血管內(nèi)皮損傷。LC會發(fā)生止血改變，這種重新平衡的止血是脆弱且動態(tài)的。目前的共識是，在LC患者中，止血會轉向促凝狀態(tài)。已有研究表明，LC被認為是血栓形成前狀態(tài)［1］，這也使LC患者中PVT、深靜脈血栓形成（DVT）和血栓栓塞事件的發(fā)生率更高。盡管近年來對LC并發(fā)PVT的研究很多，但其發(fā)病機制、自然史、預防和管理等方面爭議很大。LC并發(fā)PVT的影響因素有LC嚴重程度，LC合并肝細胞性肝癌（HCC）、糖尿?。―M）、非酒精性脂肪性肝病/肝炎（NAFLD/NASH）、丙型肝炎病毒（HCV）感染、炎癥性腸?。↖BD），腸道通透性損害、細菌易位（BT）、腸道微生物群失衡（GMI），內(nèi)臟脂肪（VF），非選擇性β受體阻滯劑（NSBBs）的使用，介入及手術治療，遺傳因素及基因突變。LC并發(fā)PVT的預測因子有DIC評分相關指標，甲胎蛋白（AFP）、P-選擇素（P-sel）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）及脂蛋白（a）［Lp（a）］等蛋白水平，高同型半胱氨酸血癥（HHcy）及循環(huán)內(nèi)皮祖細胞和血漿血管內(nèi)皮生長因子水平?，F(xiàn)就LC并發(fā)PVT的影響因素及預測因子研究進展情況綜述如下。

1 LC并發(fā)PVT的影響因素

1.1 LC嚴重程度LC患者門靜脈和內(nèi)臟系統(tǒng)中血栓的發(fā)生相對較普遍，其發(fā)生率隨LC的嚴重程度而增加。進行性肝功能障礙和嚴重的門脈高壓癥（CPH），都會以多種方式改變止血途徑。肝細胞源性促凝和抗凝因子的缺乏、血小板數(shù)量和功能異常以及纖溶系統(tǒng)的失調(diào)均會導致慢性肝病中獲得性凝血病的發(fā)生。作為評價肝病嚴重程度的指標，CTP分級由5個參數(shù)計算，即血清白蛋白、血清膽紅素、凝血酶原時間（PT）、腦病分級和腹水嚴重程度。MELD評分由3個實驗室參數(shù)計算，即血清肌酐、血清膽紅素和國際標準化比值（INR）。隨著CTP分級由A→B→C及MELD評分的增高，LC的臨床分型從代償型到失代償型最后演變?yōu)榧毙月愿嗡ソ?。其止血變化也從最初的輕度改變到中度異常（此時凝血酶產(chǎn)生正常），最后發(fā)展為血小板、INR的異常，凝血趨勢和敗血癥樣高纖維蛋白溶解趨勢。來自法國的一項多中心前瞻性研究追蹤了CTPA和B級代償良好的LC患者，發(fā)現(xiàn)PVT的發(fā)生率：1年時為5%，3年時為8%，5年時為11%。在一項CTPB/C患者的前瞻性研究中，PVT在1年內(nèi)的發(fā)病率為17%［2］。NADINSKAIA等的一項納入1 512例LC患者的單中心病例對照研究顯示，CTPB-C級、嚴重門脈高壓、無血管侵犯的HCC和局部因素被認為是LC患者PVT的危險因素［3］。PVT的風險與疾病狀態(tài)直接相關，在更晚期的LC患者中更高［2］。

1.2 合并癥

1.2.1 LC合并HCC、DM、NAFLD/NASH VANIA等通過對2012～2017年在MedicaSur醫(yī)院使用增強CT和多普勒超聲診斷為門靜脈系統(tǒng)血栓形成（PVST）的患者進行一項橫斷面回顧性研究，發(fā)現(xiàn)老年患者的HCC和LC本身可能是PVST的強烈危險因素［4］。MARTIN等研究了等待肝移植的134 109例成年患者，發(fā)現(xiàn)等待名單中PVT的發(fā)生率增加，且PVT是從名單中移除的獨立風險因素。在63 265例行原位肝移植的患者中，患有PVT的人可能具有更高的MELD評分以及NASH和DM的發(fā)病率。PVT對患者和移植物的存活有負面影響，NASH、BMI、DM和HCC被認為是其發(fā)展的危險因素，其中NASH和HCC是其等待中的最大危險因素［5］。多份報告顯示，NASH相關的LC是肝移植前PVT形成的代謝危險因素。STINE等表示，NASH是LC患者靜脈血栓栓塞（VTE）的獨立危險因素，并進一步證明了NASH是一種高凝狀態(tài)［6］。NASH可作為血栓前狀態(tài)的獨立危險因素［4］。文獻報道，NAFLD可能是LC患者PVT發(fā)展的有力預測因子［7］。NAFLD最近已成為西方世界肝移植的一個指征。NAFLD與止血三個階段的紊亂有關，長期慢性炎癥導致凝血系統(tǒng)激活，血栓形成狀態(tài)會超出門靜脈系統(tǒng)并進入全身循環(huán)系統(tǒng)，其VTE風險幾乎是其他形式LC患者的2.5倍［6］。此外一些研究表明，NASH通過釋放全身促炎介質(zhì)，如血漿高敏感C反應蛋白、纖維蛋白原（FIB）和纖溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1），增加了動脈粥樣硬化的風險［4］。

1.2.2 LC合并HCV感染

1.2.2.1 HCV感染與PVT的相關性HCV感染可增加PVT的風險。慢性感染導致慢性肝炎，并可伴隨脂肪變性和（或）脂肪性肝炎、LC和HCC的發(fā)生。與其他形式的LC相比，HCV感染病人凝血酶的形成、門靜脈主干微血栓的發(fā)生率可能更高。凝血酶形成的增加可激活肝星狀細胞，促進肝纖維化。另外，微血栓形成引起的血管堵塞導致肝實質(zhì)缺血、滅活，促進肝細胞的崩解和纖維束的形成，所以晚期HCV感染可能演變?yōu)榻K末期肝病的發(fā)生率高于其他形式的LC。早在1995年，VIOLI等通過病例對照研究發(fā)現(xiàn)靜脈血栓形成與HCV感染、抗磷脂抗體陽性和凝血酶生成增加有關，其中抗心磷脂抗體也與血栓事件相關。1996年，PRIETO等報告了HCV患者抗心磷脂抗體的水平增加，這與先前存在的血栓、CPH和血小板減少癥有關。2013年，陳等發(fā)現(xiàn)HCV患者中肺動脈高壓的患病率較高，而PVT是一個獨立危險因素。2014年，ENGER等也證實了HCV感染與血栓前狀態(tài)之間的關系，作者研究了美國22 733例HCV感染者，發(fā)現(xiàn)HCV感染與各種血栓栓塞性疾病有關。HCV感染增加PVT患病風險的機制有直接損傷內(nèi)皮細胞、組織因子（TF）的激活、纖溶改變、血小板聚集和激活的增加。并且HCV對抗凝和促凝級聯(lián)反應也有多種作用［8］。

1.2.2.2 直接抗病毒藥物（DAAS）治療對PVT的影響DAAS的引入極大地改變了HCV感染的管理。TRIPODI等表明，DAAS治療可改善個體的促凝和抗凝反應，這種改善或許可以穩(wěn)定止血平衡，從而減少出血和血栓并發(fā)癥［9］。RUSSO等的一項前瞻性隊列研究表明，在HCV相關LC患者中，DAAS治療與凝血酶生成顯著相關，并可逆轉患者的高凝狀態(tài)。DAAS治療可改善肝臟促凝血因子和抗凝血因子的合成，并降低全身炎癥反應。在停止DAAS治療后1年的隨訪期間，隊列中只有2例Child-B患者發(fā)展為PVT。但是考慮到相對較小的樣本量，且隊列中Child-A患者占多數(shù)，以及短暫的隨訪時間，根除HCV是否對PVT的自然發(fā)病率產(chǎn)生影響無法給出一個明確的答案［10］。ZANETTO等的一項納入60例HCV相關LC患者（Child-A/B 50/10）的前瞻性隊列研究證實了清除HCV與血栓微粒（MP）的顯著變化有關，且可減輕全身炎癥反應及改善肝功能，這種改善可能部分糾正LC的止血不平衡，導致PVT發(fā)展的風險降低［11］。

1.2.3 LC合并IBD肝和膽道疾病是IBD的常見腸外表現(xiàn)，并且可能在其自然病程中隨時發(fā)生，主要包括膽石癥、肉芽腫性肝炎、PVT、IgG4相關性膽管病、肝膿腫、肝淀粉樣變性和原發(fā)性膽汁性肝硬化等。其原因主要與IBD引起的病理生理變化有關，或繼發(fā)于IBD中使用的藥物。其發(fā)病機制尚不清楚，可能與免疫、遺傳和環(huán)境因素相關。據(jù)報道，在IBD中出現(xiàn)了血管并發(fā)癥，如動脈和靜脈血栓栓塞，并且根據(jù)Mayo臨床研究，在1.3%的IBD患者中發(fā)生了血栓栓塞性并發(fā)癥，病死率為50%。IBD中PVT的患病率為0.17%。IBD與許多凝血異常相關，如因子V和Ⅷ水平、血小板計數(shù)和FIB水平升高，和（或）抗凝血酶Ⅲ水平降低。此外有研究顯示，當IBD處于非活動狀態(tài)時可能會發(fā)生腸系膜靜脈血栓，且部分病例是偶然診斷的。IBD可能是血栓栓塞的獨立危險因素。

1.3 腸道通透性損害、BT、GMI腸—肝軸是指腸道和肝臟之間的親密聯(lián)系和嚴格的相互合作關系。腸屏障的完整性對肝臟穩(wěn)態(tài)的維持至關重要。腸道通透性損害、飲食和腸道失調(diào)是主要的致病誘因。肝臟通常認為是無菌的微環(huán)境，事實上它會生理性地暴露于微量細菌mRNA和脂多糖（LPS），其充當防火墻作用，對細菌成分進行解毒，因此門靜脈和體循環(huán)中LPS的濃度存在梯度。這可能是LC患者PVT發(fā)生的重要致病機制。腸道通透性損害，隨后進入門靜脈的BT可能有助于凝血級聯(lián)反應的激活。內(nèi)毒素能夠通過增加TF來增加凝血酶的產(chǎn)生。LPS可以通過TLR4介導刺激因子Ⅷ和von Willebrand因子（vWF）的釋放。另外內(nèi)毒素引起的PVT可引起肝竇血栓形成微栓塞，從而導致肝臟損傷和炎癥［12］。有研究顯示，GMI、營養(yǎng)不良的LC患者PVT會更加嚴重。

1.4 VF研究證明，LC患者VF與PVT獨立相關。對于LC患者，VF可能比傳統(tǒng)的人體測量更可靠。導致VF和PVT關聯(lián)的機制尚不清楚，但脂肪組織不僅僅是能量存儲器官，它也具有代謝活性，并分泌多種生物活性物質(zhì)，如白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、TF和PAI-1，這些物質(zhì)都跟某些促凝活性或抑制纖維蛋白溶解反應有關。另一方面，腹型肥胖與腹腔內(nèi)壓力升高和靜脈血流速度降低相關，這可能會使血液更易于形成血栓。已有研究表明，超重或肥胖個體的PVT風險加倍，也有研究報告了代謝綜合征（MetS）與促凝狀態(tài)之間的關系［13］。

1.5 NSBBs的使用NSBBs可通過降低門靜脈流速及壓力，從而降低食管/胃底靜脈曲張的LC患者的出血風險。NSBBs已用于中、重度食管/胃底靜脈曲張患者的初級預防，并可聯(lián)合食管靜脈曲張結扎術（EVL）進行二級預防。門靜脈流速降低已證明會增加PVT的風險，故推測NSBBs的使用可能導致PVT的風險增加。食管/胃靜脈曲張出血（EGVB）術后1年的再出血率超過60%。在ALBILLOS等的薈萃分析中，與單獨進行EVL相比，EVL和NSBBs聯(lián)合可顯著降低CTP-B/C患者的病死率和再出血率［14］。但NSBBs引起的風險尚未完全了解。在ZAMPINO等的研究中，食管靜脈曲張的存在和NS?BBs的使用都是PVT的危險因素，但大多數(shù)患有靜脈曲張的患者都將接受NSBBs的治療，并指出使用NS?BBs可能不是PVT的主要病因，已存在的CPH，這可能是PVT的主要原因［15］?；谙到y(tǒng)回顧和Meta分析發(fā)現(xiàn)，NSBBs的使用使LC患者發(fā)生PVT的風險增加了4.62倍［16］。一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，NSBBs治療是LC患者PVT發(fā)展的危險因素，與基線靜息門靜脈血流速度和心率無關。作為預防初發(fā)和復發(fā)性靜脈曲張破裂出血的主要手段，NSBBs通過β1受體降低門脈高壓—減少心輸出量和β2受體收縮內(nèi)臟血管來達到預防目的。NSBBs對PVT發(fā)展的影響可能與降低靜息心率和靜息門靜脈血流速度不同的機制有關，需要進一步研究闡明相關機制，以優(yōu)化治療靶向性［17］。目前的研究中患者僅接受普萘洛爾治療，美國肝臟疾病研究協(xié)會擴大了推薦的用于EVB預防的β受體阻滯劑，包括卡維地洛、普萘洛爾和納多洛爾，且目前研究的患者大多為CTPA級，所以了解不同藥物及肝功能與PVT之間的關系將有助于將來選擇NSBBs治療的患者，尤其是在預防非晚期LC患者首次出血方面，故應充分權衡NSBBs在LC管理中的益處和風險。

1.6 介入治療及手術治療

1.6.1 食管胃周圍血管離斷術（SPD）、靜脈曲張結扎/硬化治療PVST是LC患者CPH手術干預后可能危及生命的并發(fā)癥。據(jù)報道，與SPD相比，未進行脾切除術的食管胃血管離斷術的PVST發(fā)生率較低，這提示脾靜脈和門靜脈的血流動力學改變可能導致PVST。研究表明，對于伴有EGVB和CPH的LC患者，SPD是一種有效的治療方法，可減少門靜脈血流和適當增加肝動脈血流。但術前門靜脈和脾靜脈的較寬內(nèi)徑以及術前門靜脈血流量高與SPD后PVST獨立相關［18］。REYES等的研究還確定了食管/胃底靜脈曲張結扎/硬化治療與PVT發(fā)生率較高有關［19］。

1.6.2 脾切除術（Sx）或肝切除術（Hx）MATSUI等的研究指出，LC患者術前均處于高凝、血小板活化、內(nèi)皮細胞損傷狀態(tài)，在這種情況下，Sx或Hx會引起門靜脈血流改變，導致PVT發(fā)生率明顯升高。據(jù)報道其發(fā)生率在Sx后為2.6%～16.9%，在Hx后為2.1%～9.1%［20］。研究發(fā)現(xiàn)，Pringle's法手術的持續(xù)時間長和門靜脈節(jié)段性切除術是Hx后PVT的重要危險因素［21］。

1.6.3 腹腔鏡脾切除術（LS）腹腔鏡手術中氣腹的建立可能通過影響內(nèi)臟血流動力學來促進PVT的發(fā)生。大的門靜脈直徑和術后PLT計數(shù)的迅速增加是LC患者LS后發(fā)生PVT的危險因素［22］。YKL-40是一種含有383個氨基酸、分子量為40 kDa的糖蛋白。大量研究表明，YKL-40參與炎癥、細胞遷移、組織重塑、纖維化和腫瘤發(fā)生的病理生理過程。推測血清YKL-40與CPH患者PVT的發(fā)生密切相關。研究顯示，LC并發(fā)CPH患者中高表達的YKL-40與LC和HBV感染的嚴重程度顯著相關。此外，LS強烈影響YKL-40的血清水平，進一步影響術后PVT的發(fā)生。這些發(fā)現(xiàn)提示LS可以代替開腹脾切除術來減少LC患者血清YKL-40水平和PVT的發(fā)生［23］。

1.7 遺傳因素及基因突變 遺傳性血栓病常包括蛋白C/S缺乏癥、凝血酶原G20210A、凝血因子V Leiden（FVL）和甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）C677T的突變。FVL、凝血酶原G20210A和MTHFR C677T是DVT和肺栓塞的公認危險因素。一項Mate分析顯示，LC患者并發(fā)FVL和凝血酶原G20102A突變的患病風險更高。與沒有血栓形成傾向的人相比，PVT的風險增加了2倍。但目前缺少有關MTH?FR C677T和PAI-1 4G/5G突變的可靠證據(jù)［24］。遺傳性抗凝血酶缺乏癥降低了抗凝血酶和凝血酶原水平，也是發(fā)生PVT前血栓易感因素。

2 LC并發(fā)PVT的預測因子

2.1 DIC評分相關指標DIC評分綜合了常規(guī)凝血參數(shù)，包括血小板計數(shù)、D-二聚體、PT和FIB，是評估重癥監(jiān)護病房（ICU）中LC患者的有用工具。一項隊列研究發(fā)現(xiàn)，與其他指標相比，DIC評分在預測LC患者PVT的發(fā)展方面顯示出較高的診斷性能。FERREIRA等的一項前瞻性研究顯示，在LC患者中肝硬化失代償和血小板計數(shù)低可預測發(fā)生非腫瘤性PVT的風險。血小板活化的特征是體積更大，且能黏附、聚集，產(chǎn)生各種活性介質(zhì)，這是血栓形成的第一步。平均血小板體積（MPV）是血小板活化的早期指標。與較小的血小板相比，較大的血小板可產(chǎn)生更多的血栓烷A2和更致密的顆粒、表達更多的膜受體、更迅速地聚集并具有更高的血栓形成活性。MPV的檢測便宜且可通過全血細胞計數(shù)輕松獲得。一項Mate分析顯示，MPV是PVT患者的預測指標。另有研究發(fā)現(xiàn)，肝移植后第一天D-D水平與血栓復發(fā)有關，是術后血栓復發(fā)的獨立危險因素。

2.2 相關蛋白

2.2.1 AFP、P-sel、MMP-9 AFP是由胎兒肝細胞、腸細胞和胚胎卵黃囊細胞合成的糖蛋白，正常人肝細胞不能產(chǎn)生AFP蛋白，當發(fā)生肝損傷時，AFP主要在肝細胞內(nèi)產(chǎn)生。P-sel是一類存在于血管內(nèi)皮細胞的棒狀體膜和血小板顆粒中的糖蛋白，它促進血小板黏附于內(nèi)皮細胞和血管壁炎癥灶的形成，在動脈粥樣硬化中起重要作用。作為細胞外基質(zhì)降解和重塑的重要介質(zhì)，MMP-9也參與各種炎癥性疾病的發(fā)生發(fā)展。P-sel和MMP-9與內(nèi)皮損傷、凝血和炎癥密切相關。一項研究指出，血清AFP、P-sel和MMP-9在LC并發(fā)PVT的患者中高表達，具有較高的診斷敏感性和特異性。研究表明，在PVT預測中，P-sel比單獨的血栓前體蛋白和D-D具有更高的價值。特別是Sx術后第1天和第3天的P-sel水平對于PVT的早期預測非常有價值且可行，但仍需大樣本量的研究來證實。

2.2.2 脂蛋白（a）Lp（a）是一種由與載脂蛋白（a）共價連接的低密度脂蛋白顆粒組成的循環(huán)大分子。由于Lp（a）與纖溶酶原具有很強的結構同源性，因此它可能抑制纖維蛋白溶解，從而促進血栓形成。大量病例對照和前瞻性研究表明，循環(huán)Lp（a）與血栓形成事件之間存在明顯的相關性。石等的一項前瞻性研究表明，Sx后PVT患者的Lp（a）濃度顯著升高，可用于篩查或診斷PVT。

2.2.3 蛋白S PVT仍然是肝移植的挑戰(zhàn)性條件，它增加了門靜脈血流重建的難度。有研究表明，對于等待肝移植的LC患者，低蛋白S水平與PVT形成有關。且低蛋白S（≤60%）的PVT患者在等待肝移植或移植后存活率較差，早期肝移植對蛋白S缺乏癥患者可能有益。

2.2.4 ADAMTS-13 ADAMTS-13是 一 種vWF裂解蛋白酶。在血管損傷中，vWF與血小板一起引發(fā)血栓形成。它也可作為血漿中Ⅷ因子的載體。其缺乏會導致血管性血友病，并可能導致腫瘤發(fā)生。LC患者ADAMTS-13水平降低可能提示PVT，但還需要進一步的研究來確定。

2.3 HHcy同型半胱氨酸（Hcy）是一種含硫氨基酸。肝臟在含硫氨基酸的代謝中起關鍵作用。肝臟損害時，Hcy清除可能發(fā)生改變。有報告顯示，HHcy在LC患者中的患病率較高。在HHcy的不同決定因素中，亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）C677T多態(tài)性是HHcy的最常見遺傳決定因素。MTHFR是參與蛋氨酸和葉酸代謝的重要酶，MTH?FR C677T多態(tài)性影響酶的活性，并與HHcy和降低DNA甲基化有關。VENTURA等發(fā)現(xiàn)，輕度HHcy與LC相關，并且可能在PVT發(fā)生中起作用，建議對LC患者進行血漿Hcy評估（尤其是合并HCC時）。HCC與MTHFR TT狀態(tài)是由于該多態(tài)性在癌癥中的假定作用，它可能代表HCC與PVT之間的可能聯(lián)系。

2.4 循環(huán)內(nèi)皮祖細胞和血漿血管內(nèi)皮生長因子水平CHO等發(fā)現(xiàn)，LC+/-HCC患者的循環(huán)內(nèi)皮祖細胞和血漿血管內(nèi)皮生長因子水平高于健康對照組。內(nèi)皮祖細胞和血管內(nèi)皮生長因子的增加可能對并發(fā)癥的發(fā)展，尤其是腹水、PVT或HCC的進展有作用［35］。

綜上所述，LC患者并發(fā)PVT的影響因素及預測因子諸多，影響因素有LC嚴重程度，LC合并HCC、DM、NAFLD/NASH、HCV感染、IBD，腸道通透性損害、BT、GMI，VF，NSBBs的使用，靜脈曲張結扎/硬化等介入治療及肝脾切除手術等相關操作，遺傳性血栓病及基因突變。LC患者并發(fā)PVT的預測因子有DIC評分相關指標，AFP、P-sel、MMP-9、脂蛋白（a）、蛋白S、ADAMTS-13相關蛋白水平，HHcy及循環(huán)內(nèi)皮祖細胞和血漿血管內(nèi)皮生長因子水平。