杜晨霄，楊棟林，孫佳麗，龐愛明，馮四洲，韓明哲，姜爾烈

1天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院血液科，天津300000；2中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（血液學(xué)研究所）

可逆性后部腦病綜合征（PRES）是一種以頭痛、視力模糊、視野缺損、精神狀態(tài)改變、癲癇等多種神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為特征的臨床綜合征，于1996年首先被描述，其影像學(xué)特點(diǎn)為典型的一過性腦白質(zhì)水腫。由于PRES的可逆性，一般預(yù)后較好，但如無法及時(shí)診斷及規(guī)范治療，則可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)不可逆損傷。目前，由于PRES臨床少見，臨床表現(xiàn)不典型，早期常難以察覺，使疾病鑒別診斷難度增加；且治療仍無規(guī)范療法［1］。我們對1例成人急性髓系白血病單倍體造血干細(xì)胞移植后PRES患者的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)結(jié)果、治療過程進(jìn)行回顧性分析，總結(jié)有效的診斷及治療方法。

1 資料分析

患者女，年齡53歲，因“乏力半年”于2017年6月入當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，入院血常規(guī)：白細(xì)胞2.12×109/L中性粒細(xì)胞絕對值0.71×109/L，血紅蛋白61 g/L，血小板17×109/L，為進(jìn)一步治療轉(zhuǎn)入中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病研究所。行骨髓穿刺及相關(guān)檢查結(jié)果示：骨髓增生減低，可見病態(tài)造血，原始細(xì)胞4%，診斷為骨髓增生異常綜合征多系血細(xì)胞發(fā)育異常，伴DNMT3A、TET基因突變，骨髓纖維化MF-1，染色體核型正常。既往無高血壓、神經(jīng)系統(tǒng)疾病史。于2017年7月—2018年3月先后予雄激素類（達(dá)那唑）、免疫抑制劑（環(huán)孢素）、重組人促紅細(xì)胞生成素、重組人血小板生成素、重組人粒細(xì)胞刺激因子（G-CSF）促造血治療，患者輸血間期逐漸縮短，骨髓原始細(xì)胞比例升高。2018年4月—2020年1月予標(biāo)準(zhǔn)劑量地西他濱（DAC）20 mg/（m2·d）×5 d方案3個(gè)療程，尿多酸肽1個(gè)療程、尿多酸肽聯(lián)合DAC 3個(gè)療程、G-CSF聯(lián)合來那度胺方案及重組人促紅細(xì)胞生成素1個(gè)療程治療無效。2020年2月轉(zhuǎn)為急性髓系白血病。

2020年1～6月予標(biāo)準(zhǔn)劑量阿扎胞苷75 mg/（m2·d）×7 d方案治療5個(gè)療程，移植前骨髓形態(tài)學(xué)提示完全緩解，但骨髓流式細(xì)胞術(shù)檢測微小殘留病為3.09%，共行2次腰穿及鞘內(nèi)注射（地塞米松10 mg、阿糖胞苷50 mg、甲氨蝶呤10 mg）預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病，腦脊液流式細(xì)胞學(xué)陰性。除外移植禁忌后，患者行單倍體（子供母，HLA 6/10）造血干細(xì)胞移植，于2020年6月21日開始預(yù)處理，方案為：馬利蘭［3.2 mg/（kg·d），回輸前第9、8、7天）］+環(huán)磷酰胺［40 mg/（kg·d），回輸前第6、5天］+克拉屈濱（7mg/m2，回輸前第4、3、2天）+阿糖胞苷［2g/（m2·d），回輸前第6、5、4天］+兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白［2.5 mg/（kg·d），回輸前第5、4、3、2天）；移植物抗宿主病的預(yù)防方案為環(huán)孢素、嗎替麥考酚酯（MMF）+甲氨蝶呤。2020年6月30日、7月1日回輸供者外周造血干細(xì)胞AB+供B+，共輸入單個(gè)核細(xì)胞11.76×108/kg，CD34+細(xì)胞3.21×106/kg。

干細(xì)胞回輸后第11天植入粒細(xì)胞，干細(xì)胞回輸后第16天患者開始出現(xiàn)腹瀉、血便，24 h大便6～8次，總量1 500～1 800 mL，紅褐色糊狀便至稀便，完善多次便常規(guī)、便培養(yǎng)、血液及糞便病毒檢測：糞巨細(xì) 胞 病 毒（CMV-DNA）檢 測 強(qiáng) 陽 性（124 789～81 470 copies/mL），血清CMV-DNA持續(xù)陰性，診斷為腸道急性移植物抗宿主?。℅VHD，Ⅲ級(jí)）合并CMV腸炎。應(yīng)用MMF、靜脈環(huán)孢素（血藥濃度維持在257～355 ng/mL）、甲潑尼龍2 mg/（kg·d）治療3 d后效果不佳。干細(xì)胞回輸后第20天加用巴利昔單抗（20 mg，隔日1次）、蘆可替尼10 mg/d免疫抑制治療，患者腹瀉量減少至1 000 mL以下，血清CMVDNA降至3 120 copies/mL。干細(xì)胞回輸后第21天起患者出現(xiàn)反復(fù)血壓升高，最高190/110 mmHg，伴間斷頭痛，予速效及長效降壓藥（CCB、ACEI/ARB類）效果不佳。干細(xì)胞回輸后第28天出現(xiàn)雙側(cè)視野變窄，伴頭痛，次日上午患者出現(xiàn)癲癇大發(fā)作，全身抽搐、強(qiáng)直，伴意識(shí)喪失，測生命體征：血壓182/82 mmHg，心率131次/min，呼吸36次/分，氧飽和度96%。立即予地西泮鎮(zhèn)靜，甘露醇降顱壓，意識(shí)恢復(fù)后繼續(xù)予魯那預(yù)防癲癇發(fā)作，為鑒別診斷行顱腦MRI，結(jié)果顯示：①雙側(cè)枕葉、左側(cè)額頂葉、左側(cè)基底節(jié)區(qū)異常信號(hào)，考慮PRES；②雙側(cè)上額竇黏膜囊腫；③垂體前葉T1WI信號(hào)稍增高，請結(jié)合臨床MRI的結(jié)論；為除外TMA行相關(guān)檢查：患者外周血未見紅細(xì)胞碎片，乳酸脫氫酶409 U/L，肌酐49 μmol/L，血漿游離血紅蛋白試驗(yàn)、珠蛋白結(jié)合試驗(yàn)、間接抗人球蛋白試驗(yàn)陰性，無血紅蛋白及血小板的突然減少。結(jié)合患者臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查，明確診斷為PRES。

治療上予以纈沙坦氫氯噻嗪、硝酸甘油控制血壓，靜注維生素B族藥物營養(yǎng)神經(jīng)，停用環(huán)孢素，5 d后患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀消失，血壓基本恢復(fù)正常。復(fù)查顱腦MRI：雙側(cè)枕葉、左側(cè)額頂葉、左側(cè)基底節(jié)區(qū)異常信號(hào)未見明顯異常。甲潑尼龍減量為40 mg，1次/d，在嚴(yán)密監(jiān)測下，加用他克莫司（FK506）防治GVHD，F(xiàn)K506濃度控制在8～11 ng/mL。患者于移植后4個(gè)月白血病復(fù)發(fā)，經(jīng)供者淋巴細(xì)胞回輸（DLI）、阿扎胞苷去甲基化、化療等治療無效，于移植后8個(gè)月死于白血病復(fù)發(fā)。期間未再發(fā)生PRES。

2 討論

1996年HINCHEY等［2］在《新英格蘭雜志》報(bào)道15例PRES，首次描述并命名為PRES，該疾病為一組伴有血壓突然升高、可逆的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。PRES確切發(fā)病機(jī)制仍不清楚，目前主要有兩種學(xué)說：腦血流過度灌注學(xué)說和血管內(nèi)皮細(xì)胞受損學(xué)說［3，4-6］。PRES主要臨床表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、頭痛、精神狀態(tài)改變或視覺障礙等。MRI以雙側(cè)頂枕區(qū)白質(zhì)區(qū)多發(fā)對稱性血管源性水腫為主要影像表現(xiàn)。PRES為成人單倍體造血干細(xì)胞移植后較為少見的并發(fā)癥。據(jù)報(bào)道，國內(nèi)患者接受造血干細(xì)胞移植治療后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生率為8%～70%，其中PRES的發(fā)生率為1%～2.2%。北京大學(xué)人民醫(yī)院報(bào)道了3 832例接受單倍體造血干細(xì)胞移植的患者，45例移植術(shù)后發(fā)生PRES，發(fā)生率為1.17%，其中成人發(fā)生率僅為0.81%，經(jīng)治療后，仍有6例患者死亡（13%）。由此可見，PRES中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害雖然可逆，預(yù)后一般良好，但若不及時(shí)診治可導(dǎo)致大腦不可逆損傷，嚴(yán)重影響患者預(yù)后。

引起成人單倍體造血干細(xì)胞移植發(fā)生PRES的危險(xiǎn)因素臨床上未有定論。BALAGUER等［7］認(rèn)為，年 齡＜14歲 或＞40歲，III～I(xiàn)V級(jí)GVHD與 移 植 后PRES風(fēng)險(xiǎn)增加獨(dú)立相關(guān)，發(fā)生PRES的患者即使當(dāng)時(shí)預(yù)后良好，5年總生存率仍較未發(fā)生PRES患者顯著降低（21%），這可能與PRES發(fā)生時(shí)診療不及時(shí)導(dǎo)致隱匿性神經(jīng)系統(tǒng)損傷有關(guān)。兒童PRES較成人更常見，主要由于兒童神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)發(fā)育、藥物代謝及血腦屏障交換機(jī)制的不完全，導(dǎo)致中樞更容易受損。THAVAMANI等［8，14］則認(rèn)為，清髓性異基因骨髓移植預(yù)處理中，應(yīng)用環(huán)磷酰胺（Cy）（4 d）/放射治療（TBI）（4 d）比Cy（2d）/busulfan（4 d）或Cy（2 d）/TBI（4 d）治療的患者PRES的發(fā)生率明顯增高；而TBI達(dá)到300 cGy/d連續(xù)4 d，即可引起骨髓抑制及小腸柱狀上皮的損傷，同時(shí)導(dǎo)致腦水腫的發(fā)生；同時(shí)認(rèn)為，放化療的劑量與PRES發(fā)生率呈正相關(guān)。PRES發(fā)病時(shí)平均動(dòng)脈壓（MAP）平均增加29.8%［9］。多因素分析也表明，高血壓是單倍體造血干細(xì)胞移植后發(fā)生PRES的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，早期血壓在正常范圍以下患者PRES發(fā)病概率遠(yuǎn)小于移植早期血壓控制不佳患者。國內(nèi)外多個(gè)報(bào)道表明，F(xiàn)K506、環(huán)孢素的使用與移植后PRES的發(fā)生有關(guān)，而CNI相關(guān)性PRES與血中環(huán)孢素、FK506濃度并不完全呈正相關(guān)，50% PRES患者血中環(huán)孢素、FK506水平在正常范圍內(nèi)，增高的環(huán)孢素A、FK506濃度與61% PRES相關(guān)。AIMEE等回顧異基因造血干細(xì)胞移植后接受CNI治療的19例PRES患者，發(fā)病前未觀察到血清CNI濃度升高，以患者存活出院作為研究終點(diǎn)，將患者分為PRES發(fā)病時(shí)停用CNI組、癥狀改善后繼續(xù)用藥組及未停藥組，發(fā)現(xiàn)早期停藥后患者總生存率（OS）為80%，而未停藥組OS降至20%［10，8］。綜上，成人異基因造血干細(xì)胞移植后導(dǎo)致發(fā)生PRES的危險(xiǎn)因素與發(fā)病年齡＞40歲、Ⅲ～Ⅳ級(jí)aGVHD、MAP高、大劑量放化療、CNI的使用等有關(guān)。干細(xì)胞回輸后常規(guī)使用降壓藥物控制血壓，減低預(yù)處理藥物神經(jīng)毒性，調(diào)整CNI使用及積極預(yù)防aGVHD發(fā)生可降低PRES發(fā)生率?；仡櫡治鰢舛嘀行难芯縋RES相關(guān)危險(xiǎn)因素，早期預(yù)防是治療本病的關(guān)鍵。本研究中，PRES發(fā)生早期即對應(yīng)降壓、停用環(huán)孢素，嚴(yán)格控制FK506藥物濃度，減低神經(jīng)系統(tǒng)損傷，從而使PRES預(yù)后良好，未產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重?fù)p傷。

成人造血干細(xì)胞移植后發(fā)生PRES的患者最常見的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為癲癇發(fā)作（94.7%）、頭痛（57.9%）、思維混亂（42.1%）和視覺障礙（15.8%）。在另一組發(fā)生PRES的移植后患者臨床表現(xiàn)中，患者均有癲癇發(fā)生。PRES的精神癥狀通常在治療后1周內(nèi)改善，影像學(xué)恢復(fù)稍延遲［4，11］。國外多中心研究表明，從移植當(dāng)天開始的PRES預(yù)發(fā)病時(shí)間中位數(shù)為30～85 d，82%患者發(fā)生在移植后100 d內(nèi)［10］，因此在移植早期更應(yīng)密切檢測患者神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。

影像學(xué)檢查是PRES的主要診斷手段，其通過發(fā)病部位及特點(diǎn)、成像信號(hào)不同加以辨別。根據(jù)文獻(xiàn)綜述，PRES的特征性影像學(xué)改變?yōu)殡p側(cè)對稱頂葉—枕葉白質(zhì)血管源性水腫，病灶主要發(fā)生在頂枕葉（50%～95%），其次為額顳葉（50%），基底節(jié)、腦干、小腦等區(qū)域亦可受累，CT在PRES診斷上不如MRI敏感性高。超過一半PRES患者CT結(jié)果可呈陰性。PRES在MRI的DWI上為等或低信號(hào)，在ADC上為高信號(hào)，MRI上成像為T1等或低信號(hào)，T2及Flair像高信號(hào)，強(qiáng)化檢查可能伴有乳頭體強(qiáng)化。本例患者M(jìn)RI可見對稱性雙側(cè)枕葉、左側(cè)額頂葉、左側(cè)基底節(jié)區(qū)異常信號(hào)，與報(bào)道［4］相符。

成人單倍體造血干細(xì)胞移植后PRES的治療是以對癥支持為主，早期預(yù)防至關(guān)重要，包括積極治療原發(fā)病、抗高血壓和（或）抗癲癇治療以及停用相關(guān)藥物。NORMAN等［12］描述了3例ALL造血干細(xì)胞移植患者接受誘導(dǎo)化療后發(fā)生PRES的情況，治療包括降壓和抗癲癇，停用CNI被證明是治療的關(guān)鍵。對于PRES患者，重要的是繼發(fā)性癲癇的防控［5，13］。丙戊酸和氯硝西泮優(yōu)于苯妥英鈉、卡馬西平和苯巴比妥，因?yàn)樗鼈儾徽T導(dǎo)細(xì)胞色素P450，也不影響CNI。ARCHANA等［6］建議，PRES患者可進(jìn)行3～12個(gè)月的癲癇預(yù)防，對于復(fù)發(fā)性癲癇或腦電圖異常的患者，預(yù)防時(shí)間更長。鎂與鈣在細(xì)胞內(nèi)存在競爭，保持鈣鎂胞質(zhì)內(nèi)平衡有助于減少血管收縮，從而達(dá)到預(yù)防癲癇的目的。目前還沒有一個(gè)明確的用于PRES期間CNI的算法，但治療應(yīng)包括早期停藥或減少用量、血壓控制以及應(yīng)用抗驚厥藥。

綜上所述，單倍體造血干細(xì)胞移植后患者出現(xiàn)高血壓、視野改變、癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)異常，要考慮PRES的可能，盡早行顱腦MRI明確診斷，減量或停用CNI藥物，應(yīng)用丙戊酸和氯硝西泮等藥物抗癲癇、鎮(zhèn)靜藥物減少顱腦損傷，積極應(yīng)用降壓藥物控制血壓。目前移植后PRES的治療尚無系統(tǒng)指南，但早期診斷及預(yù)防尤為重要，極大影響患者預(yù)后及生存率。多中心的研究結(jié)果表明，大多數(shù)PRES患者的癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)是可逆的，主要臨床結(jié)果沒有顯著差異。然而，一些研究報(bào)道移植后PRES患者生存率較低［14］，可能需要進(jìn)一步的多中心研究來證實(shí)單倍體造血干細(xì)胞移植和其他供體類型同種異體造血干細(xì)胞移植后PRES患者的生存差異。