王芹，林虎，田芳芳，張蕊，牟密，保鵬濤，3，趙衛(wèi)國(guó)

1河北北方學(xué)院，河北張家口075132；2解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心放射介入科；3解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心呼吸科

肺癌發(fā)病率和病死率占惡性腫瘤首位，很多患者首次發(fā)現(xiàn)疾病時(shí)，已經(jīng)失去手術(shù)治療的機(jī)會(huì)，因此臨床上常采用化療、放療、靶向及免疫抑制等［1-3］治療方法以提高患者生存率，改善預(yù)后，但有些患者治療效果欠佳?；诜派浣槿雽W(xué)的迅速發(fā)展，對(duì)已喪失手術(shù)治療機(jī)會(huì)的肺癌患者可以采用局部給藥達(dá)到化療作用。肺是一個(gè)高流量、低壓的受雙重血液供應(yīng)的臟器，肺總血容量45%由豐富的肺毛細(xì)血管網(wǎng)供應(yīng)［4］，但其主要血供依賴(lài)于支氣管動(dòng)脈，因此為肺癌的支氣管動(dòng)脈化療栓塞（BACE）提供了理論基礎(chǔ)。在支氣管動(dòng)脈灌注化療［5］和BACE的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步發(fā)展為載藥微球支氣管動(dòng)脈灌注化療。載藥微球支氣管動(dòng)脈灌注化療是將化療與栓塞合二為一，化療藥物能夠直接通過(guò)支氣管動(dòng)脈進(jìn)入肺癌組織，增加支氣管動(dòng)脈局部的化療藥物濃度；同時(shí)對(duì)營(yíng)養(yǎng)腫瘤的血管進(jìn)行栓塞，促使肺癌組織缺血、缺氧及壞死。載藥微球的臨床療效和安全性已在歐洲、美國(guó)、韓國(guó)及日本通過(guò)大量臨床數(shù)據(jù)中得到證實(shí)。目前，有多種載藥微球應(yīng)用于臨床，CALLISPHERES?載藥微球具有不可降解的特性，可以更加持久地栓塞肺部腫瘤滋養(yǎng)動(dòng)脈，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)，促進(jìn)腫瘤缺血、缺氧及壞死，與傳統(tǒng)的聚乙烯醇相比疾病緩解率更高［6］。但載藥微球聯(lián)合支氣管動(dòng)脈化療藥物灌注在非小細(xì)胞肺癌中的應(yīng)用研究少見(jiàn)，且未明確安全性。為進(jìn)一步明確CALLISPHERES?載藥微球聯(lián)合支氣管動(dòng)脈化療藥物灌注治療肺癌的效果，我們觀察了CALLISPHERES?載藥微球聯(lián)合支氣管動(dòng)脈化療藥物灌注治療非小細(xì)胞肺癌的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心呼吸科2017年1月—2019年12月期間診斷為非小細(xì)胞肺癌的患者23例（觀察組），男12例、女11例，年齡36~75（60.48±10.74）歲，吸煙14例，腺癌13例、鱗癌10例，ECOG評(píng)分（1.17±0.72）分，TNM分期為ⅢB期11例、ⅣA期12例。選取本院同時(shí)期收治的非小細(xì)胞肺癌患者21例（對(duì)照組），男9例、女12例，年齡39~75（59.05±11.51）歲，吸煙10例，腺癌12例、鱗癌9例，ECOG評(píng)分（1.14±0.73）分，TNM分期為ⅢB期者10例、ⅣA期者11例，兩組基線資料有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～75歲、性別不限；病理組織學(xué)診斷為非小細(xì)胞肺癌；TNM分期為ⅢB期或ⅣA期；按照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1）［7］具有1個(gè)或多個(gè)可測(cè)量的病灶；拒絕化療或經(jīng)化療后效果不佳；ECOG評(píng)分≤2分；預(yù)計(jì)生存期＞6個(gè)月；簽署治療方案同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并廣泛、未控制的肺外轉(zhuǎn)移病灶；基因檢測(cè)存在突變可以使用靶向藥物的患者；曾患或現(xiàn)正并發(fā)其他惡性腫瘤者（除已治愈的基底或鱗狀細(xì)胞皮膚癌或?qū)m頸原位癌）；白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜3×109/L、血小板計(jì)數(shù)＜50×109/L、血紅蛋白計(jì)數(shù)＜90 g/L；肝腎功能不全（肌酐＞2 mg/L；谷丙轉(zhuǎn)氨酶和/或谷草轉(zhuǎn)氨酶＞正常上限的2倍）；凝血功能障礙（國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值＞1.5）或已知的出血性疾病，或正行抗凝治療；合并活動(dòng)性感染需抗生素治療者；無(wú)法控制的高血壓、糖尿病、癥狀明顯的心血管疾病及大量胸水無(wú)法平臥者；介入栓塞不成功或非研究相關(guān)因素死亡；對(duì)比劑過(guò)敏；女性合并妊娠或哺乳期。終止退出標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)法按照研究方案進(jìn)行療效評(píng)價(jià)；同時(shí)應(yīng)用局部/全身抗腫瘤協(xié)同治療；受試者撤回知情同意，要求退出；研究者判定有必要退出。該研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)通過(guò)，患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 CALLISPHERES?載藥微球聯(lián)合支氣管動(dòng)脈化療藥物灌注治療方法①確定供瘤血管：患者取仰臥位，右側(cè)腹股溝部穿刺點(diǎn)進(jìn)行消毒、局部麻醉。采用改良Seldinger技術(shù)穿刺右側(cè)股動(dòng)脈，通過(guò)5F血管鞘將5F豬尾巴導(dǎo)管引入胸主動(dòng)脈造影獲取胸主動(dòng)脈圖像，然后應(yīng)用5F Cobra導(dǎo)管行支氣管動(dòng)脈造影，必要時(shí)行肋間動(dòng)脈、胸廓內(nèi)動(dòng)脈及膈下動(dòng)脈等造影，明確腫瘤供血?jiǎng)用}。②支氣管動(dòng)脈化療藥物灌注：用微導(dǎo)管超選插至腫瘤供血的支氣管動(dòng)脈分支，然后進(jìn)行化療藥物的灌注，對(duì)于腺癌患者使用“注射用培美曲塞二鈉500 mg/m2+卡鉑300 mg/m2”，鱗癌患者使用“吉西他濱1000 mg/m2+卡鉑300 mg/m2”。③CALLISPHERES?載藥微球灌注：將CALLI?SPHERES?載藥微球（300~500 μm）與表柔比星80 mg混合30 min，完成載藥吸附，再加入1∶1非離子型對(duì)比劑碘普羅胺注射液，混合液靜置5 min。然后在數(shù)字減影血管造影技術(shù)（DSA）透視下運(yùn)用微導(dǎo)管將CALLISPHERES?載藥微球與表柔比星藥物混合液，以1 mL/min的速度超選栓塞到腫瘤供血?jiǎng)用}中。栓塞終點(diǎn)：腫瘤供血?jiǎng)用}血流變緩接近停滯，暫停栓塞［8］，5 min以后再進(jìn)行DSA造影，判斷是否再進(jìn)行補(bǔ)充栓塞。若腫瘤血供豐富，CALLISPHERES?載藥微球不足以到達(dá)栓塞終點(diǎn)，可根據(jù)患者實(shí)際情況加用空白微球超選栓塞到腫瘤供血?jiǎng)用}中直至到達(dá)栓塞終點(diǎn)。

患者治療1個(gè)周期后療效評(píng)價(jià)為無(wú)效或部分緩解，可繼續(xù)行下一周期治療，間隔時(shí)間為1個(gè)月，累計(jì)不超過(guò)3次。患者療效評(píng)價(jià)為完全緩解或部分緩解后進(jìn)行傳統(tǒng)全身化療。腺癌患者：注射用培美曲塞二鈉500 mg/m2+卡鉑300 mg/m2，1次/21 d；培美曲塞用藥前1周，肌內(nèi)注射維生素B121 000 μg、葉酸350~1 000 μg，1次/d；化療前日、當(dāng)日、后日口服地塞米松4 mg，2次/d。鱗 狀 細(xì) 胞 癌 患 者：吉 西 他 濱1 000 mg/m2+卡鉑300 mg/m2，1次/21 d；直至患者退出研究。對(duì)照組患者行傳統(tǒng)全身化療，治療方法同上。

1.3 療效評(píng)價(jià)根據(jù)RECIST 1.1將療效分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）及疾病進(jìn)展（PD）?？陀^緩解率（ORR）=完全緩解率+部分緩解率；疾病控制率（DCR）=完全緩解率+部分緩解率+疾病穩(wěn)定。治療后2、4、6個(gè)月時(shí)，計(jì)算兩組ORR、DCR。不良反應(yīng)：記錄患者治療過(guò)程中及術(shù)后的不良反應(yīng)及并發(fā)癥（包括發(fā)熱、疼痛、胸痛、胸悶、胃腸道反應(yīng)、咯血、皮疹、肝腎功能衰竭等）情況。

1.4 隨訪所有研究參與者隨訪截止時(shí)間為2019年12月、患者去世或失訪，從患者接受治療開(kāi)始每個(gè)月隨訪參與者1次，每次隨訪的內(nèi)容包括體格檢查、用藥歷史、病灶有無(wú)進(jìn)展、血常規(guī)、肝腎功能、胸部影像學(xué)等檢查，記錄患者疾病無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）、中位生存期（MST）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料采用±s表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；Kaplan-Meier法分析患者治療后的生存情況。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較治療2個(gè)月，觀察組與對(duì)照組的ORR、DCR比較，χ2值分別為2.736、1.636，P均＞0.05；治療4個(gè)月，觀察組與對(duì)照組的ORR、DCR比較，χ2值分別為4.859、2.071，P＜0.05、＞0.05；治療6個(gè)月，觀察組與對(duì)照組的ORR、DCR，χ2值分別為5.206、3.674，P＜0.05或＞0.05。兩組臨床療效結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 兩組不同時(shí)間臨床療效

2.2 CALLISPHERES?載藥微球聯(lián)合支氣管動(dòng)脈化療藥物灌注治療后患者生存分析結(jié)果觀察組與對(duì)照組的PFS分別為（9.29±3.94）、（6.91±3.10）個(gè)月，兩組比較，P＜0.05；OS分別為（16.35±15.86）、（13.02±3.58）個(gè)月，兩組比較，P＜0.05；MST分別為17.1（95%CI14.32~19.88）、13.8個(gè)月（95%CI12.99~14.61月），兩組比較，P＜0.05（圖1）。

圖1 觀察組與對(duì)照組患者的生存曲線

腺癌患者治療后，觀察組與對(duì)照組的PFS分別為（11.08±3.95）、（8.19±1.83）個(gè)月，兩組比較，P＜0.05；OS分別為（19.45±5.29）、（15.21±1.96）個(gè)月，兩組比較，P＜0.05；MST分別為17.9（95%CI14.32～19.88）、14.5個(gè)月（95%CI12.99～14.61），兩組比較，P＜0.05（圖2）。鱗癌患者治療后，觀察組與對(duì)照組PFS分別為（6.95±2.53）、（4.66±2.44）個(gè)月，兩組比較，P＞0.05；OS分別為（12.33±3.87）、（10.11±3.16）個(gè)月，兩組比較，P＞0.05；MST分別為12.2（95%CI7.92～16.49月）、9.9個(gè)月（95%CI6.98～12.82個(gè)月），兩組比較，P＞0.05（圖3）。

圖2 兩種不同治療方法腺癌患者生存曲線

圖3 兩種不同治療方法鱗癌患者生存曲線

2.3 不良反應(yīng)發(fā)熱、胸痛、胸悶、骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、咯血、皮疹是CALLISPHERES?載藥微球聯(lián)合支氣管動(dòng)脈化療藥物灌注治療后常見(jiàn)的不良反應(yīng)［8］，均為治療后當(dāng)日或次日出現(xiàn)，但癥狀均較輕微，以胸痛、胸悶最多見(jiàn)，發(fā)熱次之，體溫38～39℃，可自行緩解或予非甾體類(lèi)藥物對(duì)癥治療后緩解，患者均未出現(xiàn)脊髓損傷、肺栓塞、腦血管意外及下肢靜脈血栓等嚴(yán)重并發(fā)癥。

3 討論

近年，隨著腫瘤微創(chuàng)、介入治療技術(shù)的發(fā)展，出現(xiàn)新的治療手段治療肺癌。支氣管動(dòng)脈介入治療已廣泛應(yīng)用于肺血管畸形、咯血等疾病［9］，經(jīng)導(dǎo)管支氣管動(dòng)脈灌注化療是將化療藥物直接經(jīng)支氣管動(dòng)脈-腫瘤供血?jiǎng)用}灌注至腫瘤組織或腫瘤床［10］，而CAL?CALLISPHERES?載藥微球聯(lián)合支氣管動(dòng)脈化療藥物灌注是在支氣管動(dòng)脈灌注化療的基礎(chǔ)上加用CALLISPHERES?載藥微球進(jìn)行動(dòng)脈栓塞。本研究結(jié)果顯示，接受CALLISPHERES?載藥微球聯(lián)合支氣管動(dòng)脈化療藥物灌注治療的患者疾病ORR、DCR、PFS、MST、OS均優(yōu)于傳統(tǒng)化療的患者，且治療4、6個(gè)月的患者ORR比2個(gè)月的效果更佳，表明經(jīng)該方案治療后的患者長(zhǎng)期治療效果明顯。其主要原因在于CALLISPHERES?載藥微球聯(lián)合支氣管動(dòng)脈化療藥物灌注治療能克服部分靜脈化療無(wú)法通過(guò)的生理屏障，起到藥物“首過(guò)效應(yīng)”，從而顯著提高腫瘤局部藥物濃度，提高療效［11］。同時(shí)研究表明，動(dòng)脈灌注腫瘤局部藥物濃度較靜脈給藥的藥物濃度高2～6倍，殺傷腫瘤的能力增加10倍。CALLISPHERES?載藥微球聯(lián)合支氣管動(dòng)脈化療藥物灌注治療的載藥微球其實(shí)是一種新型可加載化療藥物的栓塞材料，研究者常使用載藥微球栓塞動(dòng)脈治療實(shí)體瘤，尤其是肝癌，載藥微球聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)的療效和安全性非常確切［12］。在早期，載藥微球存在載藥量小、藥物釋放不均勻、微球形狀不穩(wěn)定，易引起導(dǎo)管堵塞等問(wèn)題［13］。隨著生物技術(shù)的進(jìn)步和新材料研究的不斷深入，載藥微球的局限性逐漸完善，具有栓塞時(shí)間持久、可持續(xù)緩慢釋放化療藥物及化療毒副作用少等一系列優(yōu)勢(shì)［14］。目前有多種載藥微球應(yīng)用于臨床，比如Hepasphere、DC/LC bead、Lifepearl、Em?bozene TANBEM、CALLISPHERES?載藥微球、海藻酸鹽微球等［15］。CALLISPHERES?載藥微球是聚乙烯醇聚合后的微小球，結(jié)構(gòu)十分穩(wěn)定，且膨脹系數(shù)小，避免因裝載藥物后堵塞血管［16］；自身攜帶負(fù)電荷，在氯化鈉生理鹽水中保持結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，通過(guò)Na+與化療藥物中的氨基陽(yáng)離子發(fā)生交換，完成載藥；與化療藥物分子各自保持理化性質(zhì)穩(wěn)定，不會(huì)產(chǎn)生任何化學(xué)反應(yīng)［6］，同時(shí)與化療藥物結(jié)合緊密、穩(wěn)定，到達(dá)靶血管后，可持續(xù)緩慢釋放化療藥物，攻擊腫瘤，抑制腫瘤再生。研究顯示，CALLISPHERES?載藥微球可在化療栓塞后至少維持化療藥物緩慢釋放1個(gè)月，能夠很大程度上提高經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞的療效和安全性，適用于血管豐富的實(shí)質(zhì)性器官惡性腫瘤的治療［16］。CALLISPHERES?載藥微球加載的藥物選擇表柔比星的原因在于表柔比星是對(duì)乳腺癌、淋巴瘤、肺癌等多種腫瘤均有效的廣譜抗癌藥物，也是治療肺癌的備選藥物之一［17］，更重要的是表柔比星較其他抗腫瘤藥物更容易在CALLISPHERES?載藥微球中達(dá)到更高的治療藥物濃度。另外，本研究結(jié)果顯示腺癌患者的獲益明顯高于鱗癌患者，接受傳統(tǒng)化療的腺癌患者預(yù)后同樣優(yōu)于鱗癌患者，一方面可能與入院患者樣本量較少相關(guān)，存在一定的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)偏倚性，另一方面可能與腺癌較鱗癌相比對(duì)藥物敏感性更高有關(guān)，因此下一步需要更多的病例數(shù)進(jìn)一步評(píng)估鱗癌患者的獲益性。

總之，接受CALLISPHERES?載藥微球聯(lián)合支氣管動(dòng)脈化療藥物灌注治療的非小細(xì)胞肺癌患者ORR、DCR、PFS、MST、OS均優(yōu)于傳統(tǒng)化療；腺癌患者療效優(yōu)于鱗癌患者。隨著生物制藥技術(shù)的發(fā)展，目前臨床上有很多新的抗癌藥物應(yīng)用于臨床，特別是抑制腫瘤血管生成的靶向藥物［18］。結(jié)合CALLI?SPHERES?載藥微球的特性和優(yōu)勢(shì)，根據(jù)肺癌的病理類(lèi)型、腫瘤大小及腫瘤生長(zhǎng)部位，能否同時(shí)裝載兩種化療藥物，或是將抗腫瘤血管生成的藥物與CAL?LISPHERES?載藥微球聯(lián)合使用以達(dá)到最好的療效，下一步需要頭對(duì)頭的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究進(jìn)一步探索使非小細(xì)胞肺癌患者獲益最大化的治療方案。