卜文奪，石明，程惠玲，張丹

武漢大學(xué)人民醫(yī)院腎內(nèi)科，武漢430060

在終末期腎臟疾病患者中，皮膚瘙癢是非常常見并且嚴(yán)重困擾患者的臨床癥狀之一，其主要表現(xiàn)為持續(xù)或者間斷發(fā)作的難以耐受的瘙癢，多發(fā)生于患者的四肢、胸部及背部等位置。嚴(yán)重的皮膚瘙癢直接影響患者的生活質(zhì)量和生存壽命，極易引起患者出現(xiàn)焦慮、抑郁、睡眠障礙甚至自殺等精神神經(jīng)癥狀。NARITA等［1］在對(duì)慢性腎臟疾病患者皮膚瘙癢的研究中發(fā)現(xiàn)，在還未接受透析治療的終末期腎臟病患者中皮膚瘙癢發(fā)生率為15%～49%，在已經(jīng)開始血液透析或腹膜透析治療的患者中其發(fā)生率更高，為50%～90%。從2006年透析預(yù)后與實(shí)踐方式研究（DOPPS）的結(jié)果來(lái)看，在接受調(diào)查的維持性透析患者中約42%的患者存在中度到重度的皮膚瘙癢癥狀［2］。為了進(jìn)一步加深對(duì)終末期腎臟疾病患者瘙癢的認(rèn)識(shí)和研究，在DOPPS第5階段（即2012-2015年）開展了一項(xiàng)涉及17個(gè)國(guó)家，337家研究中心的大規(guī)模的臨床研究調(diào)查，研究結(jié)果顯示有6 256例患者（73%）表示他們均存在不同程度的皮膚瘙癢問(wèn)題［3］。因此，了解終末期腎臟疾病患者皮膚瘙癢的發(fā)病機(jī)制和治療進(jìn)展，對(duì)于及早干預(yù)、改善患者生存質(zhì)量至關(guān)重要。但是，目前為止我國(guó)尚未有終末期腎臟疾病皮膚瘙癢的診療指南，其發(fā)病的機(jī)制和有效的治療方案尚不明確，近年隨著對(duì)其研究的深入取得一些研究成果?，F(xiàn)就終末期腎臟疾病患者皮膚瘙癢的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展綜述如下。

1 終末期腎臟疾病皮膚瘙癢的發(fā)病機(jī)制

終末期腎臟疾病患者皮膚瘙癢也叫尿毒癥瘙癢，臨床上還沒(méi)有確鑿的證據(jù)表明尿毒癥瘙癢是由單一因素引起的，且具體的發(fā)病機(jī)制尚未明確。國(guó)內(nèi)外普遍認(rèn)可的發(fā)病機(jī)制主要有：皮膚干燥癥、免疫炎癥相關(guān)假說(shuō)、阿片類物質(zhì)假說(shuō)、組胺及甲狀旁腺激素機(jī)制、二價(jià)離子代謝紊亂、晚期糖基化終產(chǎn)物學(xué)說(shuō)等［4-5］。

1.1 皮膚干燥癥皮膚干燥癥在大量腎功能衰竭患者中被認(rèn)為是皮膚瘙癢的重要致病因素。研究證明，76.3%的維持性透析患者均有皮膚干燥的表現(xiàn)，而尿毒癥性瘙癢癥患者中有皮膚干燥表現(xiàn)的比例為90.3%［6］。終末期腎臟疾病患者皮脂腺及汗腺萎縮、皮膚角質(zhì)層pH值升高、外分泌功能減退或表皮中維生素A濃度增高都可能是皮膚干燥癥的相關(guān)誘發(fā)因素，多個(gè)臨床研究均證明，通過(guò)保濕和補(bǔ)水等改善皮膚干燥情況可有效緩解患者的瘙癢癥狀［7］。

1.2 免疫炎癥相關(guān)假說(shuō)尿毒癥瘙癢的免疫炎癥假說(shuō)認(rèn)為，尿毒癥皮膚瘙癢是一種非局部皮膚病，從某種程度上來(lái)講就是全身炎癥反應(yīng)的一種?；趯?duì)尿毒癥瘙癢的一些觀察和各種試驗(yàn)的結(jié)果，越來(lái)越多的證據(jù)表明尿毒癥瘙癢是一種全身性而非孤立性的皮膚病，免疫系統(tǒng)的改變和不同Th淋巴細(xì)胞亞群之間的平衡決定了由此產(chǎn)生的生理免疫反應(yīng)。研究表明，尿毒癥瘙癢癥患者CD4+Th1淋巴細(xì)胞過(guò)度活化導(dǎo)致C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子、γ-干擾素等水平均高于無(wú)瘙癢癥的尿毒癥患者［8］。此外，血清炎癥標(biāo)志物C反應(yīng)蛋白和白細(xì)胞介素6水平較低時(shí)患者的瘙癢癥狀明顯得到改善，而瘙癢患者的白細(xì)胞水平普遍高于無(wú)瘙癢癥狀的尿毒癥患者，上述結(jié)果均提示有皮膚瘙癢癥狀的終末期腎臟疾病患者存在炎癥反應(yīng)狀態(tài)［9］。

1.3 阿片類物質(zhì)假說(shuō)阿片類物質(zhì)假說(shuō)認(rèn)為體內(nèi)內(nèi)啡肽過(guò)多的累積或內(nèi)源性嗎啡增強(qiáng)對(duì)中樞μ-受體的刺激是引起尿毒癥瘙癢的機(jī)制之一。尿毒癥瘙癢除了與阿片受體生物學(xué)相關(guān)的潛在神經(jīng)生理學(xué)機(jī)制外，還與內(nèi)源性阿片受體β-內(nèi)啡肽（μ-激動(dòng)劑）和強(qiáng)啡肽a（κ-激動(dòng)劑）之間的不平衡有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，終末期腎臟疾病患者的β-內(nèi)啡肽與強(qiáng)啡肽a的血清比率比健康人高［10］，而β-內(nèi)啡肽/強(qiáng)啡肽比值的升高可導(dǎo)致μ-受體的過(guò)度激活，同時(shí)伴隨κ-受體的下調(diào)。κ-受體激動(dòng)劑納呋拉啡和μ-受體拮抗劑納曲酮可改善血液透析患者的瘙癢癥狀［11］，進(jìn)一步證實(shí)了該學(xué)說(shuō)的可靠性。

1.4 血漿組胺、PTH水平升高組胺具有強(qiáng)烈的藥物活性，可以引起皮膚和黏膜毛細(xì)血管擴(kuò)張、血管通透性增加、平滑肌收縮、腺體分泌活動(dòng)增強(qiáng)等，同時(shí)還可以刺激神經(jīng)末梢導(dǎo)致瘙癢和疼痛。梁云川等［12］選取維持性透析患者并發(fā)尿毒癥瘙癢癥狀者為研究對(duì)象，對(duì)比血液透析治療前后患者血液組胺水平變化情況的研究結(jié)果顯示，當(dāng)患者進(jìn)入透析治療6個(gè)月后，患者體內(nèi)組胺水平明顯高于透析之前，同時(shí)瘙癢程度也明顯加重，說(shuō)明當(dāng)組胺水平的升高時(shí)可明顯加劇患者皮膚瘙癢癥狀。

甲狀旁腺功能亢進(jìn)是尿毒癥患者常見的并發(fā)癥。多項(xiàng)調(diào)查研究均發(fā)現(xiàn)，尿毒癥透析患者血清學(xué)檢查均提示PTH水平增高，并且有皮膚瘙癢癥狀患者體內(nèi)PTH水平明顯高于無(wú)瘙癢患者［13］。高濃度的PTH可能會(huì)促進(jìn)體內(nèi)鈣鹽的沉積，并且刺激肥大細(xì)胞增殖進(jìn)而導(dǎo)致組胺釋放增加，加劇患者的皮膚瘙癢。臨床研究發(fā)現(xiàn)，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者經(jīng)甲狀旁腺切除術(shù)后患者持續(xù)的瘙癢癥狀得到明顯的改善［14］。

1.5 離子代謝紊亂目前已知的尿毒癥患者的皮膚表面存在高濃度的二價(jià)離子，主要包括鈣離子、磷酸根離子和鎂離子等。終末期腎病患者體內(nèi)鈣、磷、鎂等離子水平明顯異常。在李瑜禎等［15］的研究中顯示，尿毒癥瘙癢與高鈣血癥、高磷血癥的發(fā)生有直接關(guān)系，當(dāng)患者血清磷水平越高時(shí)，發(fā)生尿毒癥瘙癢的概率越高［16］。

1.6 晚期糖基化終產(chǎn)物學(xué)說(shuō)晚期糖基化產(chǎn)物是指還原糖在沒(méi)有酶參與的條件下與蛋白質(zhì)、脂質(zhì)或核酸反應(yīng)所生成的一類具有損傷性的共價(jià)加成物。腎臟作為晚期糖基化終產(chǎn)物的主要代謝場(chǎng)所，當(dāng)患者的腎功能出現(xiàn)異常，腎小球?yàn)V過(guò)率下降時(shí)，糖基化產(chǎn)物在體內(nèi)的水平明顯增高［17］。由于糖基化產(chǎn)物穩(wěn)定不可逆，當(dāng)其逐漸累積，并堆積在皮膚時(shí)，會(huì)造成皮膚糖化，導(dǎo)致皮膚膠原蛋白纖維斷裂，進(jìn)而引發(fā)皮膚瘙癢［18］。

2 終末期腎病皮膚瘙癢的治療

由于終末期腎病患者瘙癢的發(fā)病機(jī)制極為復(fù)雜，影響因素較多，具體的致病原因難以確認(rèn)，臨床上針對(duì)該癥狀的治療方法多種多樣。最為便捷的治療方法有光照療法和中醫(yī)療法等，物理療法的特點(diǎn)是方便、快捷且無(wú)不良作用，可在瘙癢早期給予干預(yù)治療或在藥物治療效果不佳的情況下選擇此療法。藥物治療包括局部涂抹外用藥品和全身系統(tǒng)用藥。外用藥品主要解決患者的皮膚干燥癥狀，緩解瘙癢。全身系統(tǒng)用藥主要以口服類藥物為主，如抗組胺藥物、抗炎藥物受體拮抗劑/激動(dòng)劑和抗精神類藥物等等，此類藥物可特定改善患者的瘙癢癥狀但均存在較大的不良反應(yīng)，需謹(jǐn)慎使用。目前臨床應(yīng)用最為廣泛的是改良透析技術(shù)和外科手術(shù)治療。上述各種治療手段均是僅能緩解患者的瘙癢癥狀，一定程度上提高患者的生活質(zhì)量，除腎移植外都未能取得滿意的療效。由于患者瘙癢的發(fā)病機(jī)制不同，在為患者制定治療方案時(shí)需選取有針對(duì)性的治療方案。

2.1 物理療法METTANG等［19］研究探討了光照療法對(duì)尿毒癥瘙癢的有效性，發(fā)現(xiàn)通過(guò)寬普中波紫外線（UVB，波長(zhǎng)280～315 nm）照射的方法對(duì)大多數(shù)終末期腎病患者皮膚瘙癢治療均有一定的效果，因此可以考慮長(zhǎng)期規(guī)律地使用紫外線光療來(lái)緩解皮膚瘙癢癥狀。目前UVB緩解瘙癢的確切機(jī)制尚不清楚，有學(xué)者認(rèn)為其作用機(jī)理是UVB可以抑制NO的合成以及減少淋巴因子生成均可以減少皮膚炎癥的發(fā)生進(jìn)而緩解皮膚瘙癢［19］。臨床常用的治療方案為采用UVB照射，每次10 min，每周3次，連續(xù)4周為一個(gè)療程［20］。

國(guó)內(nèi)采用中醫(yī)治療尿毒癥瘙癢的報(bào)道也非常多，能夠明顯改善尿毒癥瘙癢癥狀的方法主要包括針灸、穴位按摩、耳穴貼壓、中藥灌腸、中藥藥浴、中藥濕敷等等。CHE等［21］研究發(fā)現(xiàn)，針刺曲池穴能夠有效緩解尿毒癥瘙癢。中藥灌腸主要利用中藥制劑促進(jìn)尿毒癥毒素的排出，減少有害物質(zhì)的吸收，避免毒素的積聚，緩解患者瘙癢。使用中藥藥浴可加速全身的血液循環(huán)，使體內(nèi)毒素與藥浴液進(jìn)行交換，將體內(nèi)毒素隨汗液排出體外等機(jī)制來(lái)發(fā)揮止癢作用，同時(shí)可選用一些具有止癢作用的藥物進(jìn)行藥浴，藥浴后使用皮膚潤(rùn)滑劑保濕。采用中藥濕敷聯(lián)合凡士林混合后用濕紗布包裹覆蓋，再配合紅外線燈的照射，對(duì)于改善瘙癢癥狀效果也非常明顯［22］。中醫(yī)療法具有不良作用少的顯著優(yōu)點(diǎn)，可長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)治療以改善患者的瘙癢癥狀。

2.2 藥物療法

2.2.1 局部用藥皮膚干燥癥是引起尿毒癥瘙癢的主要因素之一，保證皮膚有充足的水分是治療尿毒癥性瘙癢的關(guān)鍵。主要干預(yù)措施是積極補(bǔ)水，目前臨床上針對(duì)皮膚瘙癢的局部外用藥物主要包括皮膚潤(rùn)滑劑、辣椒辣素乳膏和他克莫司軟膏等，其中皮膚潤(rùn)滑劑為最常用藥物［23］。相關(guān)研究指出，每天外用2～4次潤(rùn)膚劑或嬰兒油減輕患者的皮膚干燥從而緩解瘙癢效果，進(jìn)而改善患者的生活質(zhì)量。四強(qiáng)油、維生素E霜和尿素乳膏等外用產(chǎn)品也具有良好的潤(rùn)膚效果。由于其使用方便、不良作用小、治療成本低等優(yōu)勢(shì)，皮膚潤(rùn)滑劑被很多臨床專家推薦作為尿毒癥瘙癢的首選藥物。

2.2.2 系統(tǒng)藥物

2.2.2.1 抗組胺藥目前臨床上常用的治療皮膚瘙癢的抗組胺藥包括羥嗪、西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定等。在一項(xiàng)使用氯雷他定對(duì)維持性血液透析并發(fā)皮膚瘙癢患者瘙癢癥狀及睡眠質(zhì)量影響的研究中發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組瘙癢癥狀改善效果及睡眠質(zhì)量均優(yōu)于對(duì)照組，提示氯雷他定治療維持血液透析并發(fā)皮膚瘙癢效果明顯。有研究將地氯雷他定與加巴噴丁治療尿毒癥瘙癢的效果作對(duì)照，兩者均能較好地改善患者的瘙癢癥狀，然而服用地氯雷他定的患者中出現(xiàn)嗜睡、頭暈、惡心等不良反應(yīng)數(shù)量明顯低于加巴噴丁組，說(shuō)明患者對(duì)氯雷他定有更好的耐受性［24］。因此在部分使用加巴噴丁效果不佳的患者中可考慮采用氯雷他定。

2.2.2.2 抗癲癇藥加巴噴丁和普瑞巴林是治療神經(jīng)痛和抗癲癇藥物的最常使用藥物。加巴噴丁治療尿毒癥瘙癢是基于神經(jīng)病變的假說(shuō)，目前認(rèn)為加巴噴丁治療尿毒癥瘙癢的機(jī)制可能與神經(jīng)痛相似，通過(guò)使用加巴噴丁阻斷鈣通道來(lái)抑制突觸后膜電壓依賴性鈣通道，從而阻斷病變神經(jīng)的異常放電，減輕尿毒癥的瘙癢癥狀。在多項(xiàng)學(xué)者的研究中均已證實(shí)加巴噴丁治療皮膚瘙癢效果良好，并且該藥物的耐受性很好，如果局部治療無(wú)效，可首先推薦使用該藥物治療。李林等［25］將加巴噴丁的使用劑量調(diào)整到100～300 mg時(shí)患者皮膚瘙癢癥狀改善效果更為明顯，瘙癢分布范圍、發(fā)作頻率較治療前均有明顯降低，睡眠質(zhì)量也得到了改善，VAS評(píng)分較治療前顯著下降，同時(shí)嗜睡、頭暈、乏力等不良作用并未明顯增強(qiáng)。有研究表明，普瑞巴林對(duì)于難治性尿毒癥瘙癢也有顯著緩解作用，但存在類似于加巴噴丁的不良作用，同時(shí)研究還指出普瑞巴林更適合于對(duì)局部保濕霜和抗組胺藥使用無(wú)效的難治性尿毒癥瘙癢患者［26］。

2.2.2.3 抗抑郁藥物針對(duì)其他療法治療無(wú)效的頑固性瘙癢，歐洲慢性瘙癢指南推薦使用抗抑郁藥來(lái)治療，推薦使用的藥物包括舍曲林、阿米替林和多塞平等［27-29］。研究發(fā)現(xiàn)，抗抑郁藥物的止癢機(jī)制可能與其影響組胺和5-羥色胺水平有關(guān)。此類藥物試驗(yàn)基本上都在國(guó)外展開，國(guó)內(nèi)臨床應(yīng)用較少，相關(guān)報(bào)道文獻(xiàn)也有所不足，在使用此類藥物時(shí)需謹(jǐn)慎，并持續(xù)追蹤觀察有無(wú)不良作用發(fā)生。

2.2.2.4 免疫調(diào)節(jié)劑目前沙利度胺被用作治療移植物抗宿主反應(yīng)和骨髓瘤的免疫調(diào)節(jié)劑，抑制腫瘤壞死因子α的產(chǎn)生。在針對(duì)沙利度胺治療難治性尿毒癥瘙癢的一項(xiàng)安慰劑對(duì)照、交叉、隨機(jī)雙盲研究結(jié)果指出，約55%的患者瘙癢評(píng)分都有改善［30］。雖然沙利度胺有周圍神經(jīng)病變和致畸性的不良作用，但對(duì)于那些采用保守治療沒(méi)有得到充分緩解的患者來(lái)說(shuō)沙利度胺仍然是一種不錯(cuò)的替代或聯(lián)合的止癢治療藥物［31］。

2.2.2.5 阿片受體拮抗劑/激動(dòng)劑納曲酮和納洛酮都是μ受體拮抗劑，都可以明顯減輕尿毒癥瘙癢患者的癥狀。兩者都能明顯減弱或完全阻斷阿片受體。早期進(jìn)行的一項(xiàng)安慰劑對(duì)照、雙盲、交叉試驗(yàn)顯示，口服納曲酮1周后，15例重度尿毒癥瘙癢患者的瘙癢幾乎完全消失［14］。納呋拉啡是一種高選擇性κ-阿片受體激動(dòng)劑。兩項(xiàng)隨機(jī)雙盲和安慰劑對(duì)照研究的薈萃分析證實(shí)，納呋拉啡治療皮膚瘙癢具有明顯的效果［32］。目前，納呋拉啡可以經(jīng)靜脈給藥，在患者血液透析后使用，但可能會(huì)造成眩暈、失眠、頭痛、困倦、惡心等不良反應(yīng)。納布啡是一種混合μ-拮抗劑/κ-激動(dòng)劑類阿片藥物，目前作為注射用鹽酸納布啡上市，用于緩解中重度疼痛。一項(xiàng)大規(guī)模的關(guān)于納布啡對(duì)尿毒癥瘙癢患者治療作用的研究表明，納布啡可有效減輕患者的瘙癢程度、搔抓以及睡眠障礙，具有較高的安全性［33］。

2.2.2.6 磷結(jié)合劑氫氧化鋁、碳酸鋁、碳酸鈣、醋酸鈣、碳酸鑭、碳酸司維拉姆等均為有效的磷結(jié)合劑［34］。傳統(tǒng)的磷結(jié)合劑含有金屬離子鈣、鋁，長(zhǎng)期使用會(huì)引起金屬離子沉積，導(dǎo)致嚴(yán)重的心血管系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)的多種不良反應(yīng)。目前臨床上主要推廣使用的藥物為司維拉姆和碳酸鑭。碳酸司維拉姆作為一種新型的磷結(jié)合劑，其不含金屬離子，降磷效果明顯。碳酸鑭雖然也具有較好的降磷效果，但是其較大的胃腸道反應(yīng)使很多患者都無(wú)法耐受，所以碳酸司維拉姆是目前治療高磷血癥較為理想的選擇之一，同時(shí)改善瘙癢癥狀的效果也比較顯著［35］。

2.3 改良透析技術(shù)國(guó)內(nèi)已有多項(xiàng)研究證實(shí)，與常規(guī)血液透析相比較，血液透析聯(lián)合血液灌流或血液透析濾過(guò)（HDF）的方法對(duì)于治療透析患者皮膚瘙癢的效果更為顯著。血液灌流通過(guò)特定的樹脂吸附柱吸附血液中機(jī)體代謝產(chǎn)生的各種毒素，并且可以聯(lián)合其他血液凈化方式來(lái)進(jìn)行雜合式治療，可有效降低患者血PTH、β2-微球蛋白和血磷水平，緩解患者皮膚瘙癢癥狀［36-37］。目前國(guó)內(nèi)已有權(quán)威指南指導(dǎo)血液灌流聯(lián)合血液透析治療頑固性皮膚瘙癢的診療方案，臨床普遍采用每月1～2次的血液透析聯(lián)合血液灌流結(jié)合常規(guī)的血液透析、HDF治療來(lái)改善患者皮膚瘙癢。對(duì)于難治性的瘙癢可以嘗試使用血液灌流沖擊療法。

此外，高通量血液透析（HFHD）由于透析器膜孔徑大、通透性高，清除中大分子毒素效果更為顯著，同時(shí)還可以降低患者的微炎癥狀態(tài)。最近的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究表明，新型的HFHD治療模式較傳統(tǒng)的HDF在改善透析患者瘙癢癥的效果上更為明顯，且治療成本相對(duì)HDF更低，值得在臨床上推廣應(yīng)用［38］。

2.4 甲狀旁腺切除術(shù)繼發(fā)性甲亢是尿毒癥患者常見的并發(fā)癥之一。研究發(fā)現(xiàn)，尿毒癥瘙癢患者普遍存在繼發(fā)性甲亢，同時(shí)伴有高磷血癥。劉東等［39］研究顯示，通過(guò)手術(shù)切除尿毒癥瘙癢患者甲狀旁腺后瘙癢癥狀緩解有效率在95%以上，90%的患者瘙癢癥狀完全消失。維持性透析患者中合并甲亢引起的皮膚瘙癢，通過(guò)透析治療和藥物治療改善瘙癢癥狀的效果并不理想，針對(duì)此類患者可考慮通過(guò)外科手術(shù)行甲狀旁腺全切術(shù)。

2.5 腎移植手術(shù)若終末期腎臟疾病的皮膚瘙癢問(wèn)題通過(guò)一系列的治療均無(wú)法解決，可以考慮腎移植。臨床研究發(fā)現(xiàn)，腎移植術(shù)后的患者尿毒癥毒素相關(guān)的并發(fā)癥均得到明顯改善，但在我國(guó)腎臟供應(yīng)極度緊張的情況下，腎移植等待時(shí)間較長(zhǎng)，醫(yī)療費(fèi)用較高，術(shù)后存在器官排斥和感染的危險(xiǎn)。

綜上所述，終末期腎臟疾病患者皮膚瘙癢發(fā)病機(jī)制多樣且不確定，同時(shí)多種危險(xiǎn)因素可影響終末期腎臟病患者皮膚瘙癢的進(jìn)展，通過(guò)目前的干預(yù)手段仍難以有效地控制終末期腎臟病患者的皮膚瘙癢問(wèn)題。目前臨床治療仍以局部外用藥和口服磷結(jié)合劑為首選方案；中醫(yī)療法和光照療法因其無(wú)不良反應(yīng)也被廣泛推廣［40］；免疫抑制類藥物治療除了加巴噴丁外，其他的用藥仍然存在很大的不確定性；隨著透析技術(shù)的發(fā)展，血液透析聯(lián)合血液灌流治療頑固性皮膚瘙癢雖不能從根源上解決此問(wèn)題，但可控制其進(jìn)展，明顯改善患者的瘙癢癥狀；腎移植是較為可靠的根治尿毒癥瘙癢的治療手段。因此，適當(dāng)可以考慮多種方法聯(lián)合治療，以結(jié)果為導(dǎo)向的個(gè)體化的治療方案將是未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)。