陳振杰，王劍松，單怡倩，海東，丁明霞

1 昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院泌尿外科 云南省泌尿系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)中心，昆明 650101；2 廣州市南沙區(qū)第六人民醫(yī)院婦產(chǎn)科；3 景洪市人民醫(yī)院泌尿外科

前列腺癌（PCa）是男性最常見的惡性腫瘤之一［1］。其早期癥狀不明顯，出現(xiàn)癥狀時往往已進(jìn)入中晚期，且目前針對中晚期PCa 的標(biāo)準(zhǔn)一線治療——雄激素剝奪治療的療效極其有限，大多數(shù)患者在2～3年內(nèi)發(fā)展為去勢抵抗性前列腺癌（CRPC），大大縮短了PCa 患者總體生存期［2］。因此，明確PCa 發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制對早期診斷、治療和改善患者預(yù)后具有重要意義。研究表明，環(huán)狀RNA（CircRNA）作為腫瘤診斷、治療和預(yù)后分子標(biāo)志物具有極大的應(yīng)用前景。隨著高通量測序和生物信息學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，已在多種生物體內(nèi)成功鑒定出了大量高度保守且穩(wěn)定表達(dá)的CircRNA，并逐漸揭示其生物學(xué)功能［3］。近年來CircRNA 在作為PCa 診斷、預(yù)后生物標(biāo)志物以及治療靶標(biāo)方面的作用潛力引起了學(xué)者們的關(guān)注。現(xiàn)就CircRNA 在PCa 中的作用研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 CircRNA在癌癥中的作用

CircRNA 是一類由外顯子或內(nèi)含子反向剪接形成的閉合環(huán)狀RNA，廣泛存在于人體細(xì)胞中，在不同物種中具有高度保守性，但在不同組織、不同發(fā)育階段和不同疾病中又具有其特異性。由于其獨特的環(huán)形結(jié)構(gòu)，缺乏5′末端帽子和3′末端poly A 尾，不易被核酸外切酶RNaseR降解，使得CircRNA 在作為新型臨床標(biāo)志物的開發(fā)應(yīng)用上具有獨特優(yōu)勢。此外，越來越多的證據(jù)表明，CircRNA 和mRNA、lncRNA一樣，富含大量的微小RNA（miRNA）結(jié)合位點，可作為miRNA 海綿，通過吸附miRNA 或與RNA相關(guān)蛋白結(jié)合形成復(fù)合物，參與競爭性內(nèi)源RNA（ceRNA）調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，調(diào)控下游靶基因的表達(dá)，進(jìn)而參與調(diào)控包括癌癥在內(nèi)的人體各種疾病的發(fā)生和發(fā)展［2-4］。

近年來，大量研究表明CircRNA 在肺癌、胰腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌、乳腺癌、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤、口腔癌、食管癌等多種臨床常見腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用［5］。有研究表明，Circ_100290 可發(fā)揮ceRNA 的作用，調(diào)節(jié)口腔癌的發(fā)生和進(jìn)展［6］。ZHU 等［7］發(fā)現(xiàn)，Circ_0013958 在非小細(xì)胞肺癌的發(fā)生發(fā)展過程中起著miR-134 海綿的作用，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞周期蛋白激酶CDK1的表達(dá)。ZHANG 等［8］研究證實，Circ_100269 在胃癌中可通過靶向miR-630 來抑制胃癌細(xì)胞的生長。同樣，CircRNA 作為ceRNA在泌尿系腫瘤中的研究也取得了一定的進(jìn)展。研究表明，在膀胱尿路上皮癌（UCB）細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)的Circ_PRMT5 與UCB 患者的臨床分期和生存率顯著相關(guān)，且Circ_PRMT5 還可通過ceRNA 調(diào)控機(jī)制促進(jìn)UCB 細(xì)胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）［9］。由此可見，CircRNA 作為ceRNA在腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展過程中起著至關(guān)重要的作用。

2 CircRNA在前列腺癌中的作用

盡管CircRNA 在PCa 中的研究開展較晚，但越來越多的研究證明了CircRNA 在PCa 中的重要作用。如近期DONG 等［10］表明，Circ_SMARCA5 在PCa中高度表達(dá)，且可通過促進(jìn)PCa細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移和糖酵解來促進(jìn)PCa 的進(jìn)展。LIU 等［11］則發(fā)現(xiàn)，在PCa中過表達(dá)的Circ_HIPK3 不僅促進(jìn)了PCa 細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期進(jìn)展，而且顯著抑制了PCa細(xì)胞的凋亡。由于CircRNA 所表現(xiàn)的ceRNA 特性，目前大部分學(xué)者熱衷于研究CircRNA 與miRNA 之間的相互作用，來明確CircRNA在PCa中的分子機(jī)制。

2.1 CircRNA 作為ceRNA 調(diào)控前列腺癌進(jìn)展 近年來，隨著新一代測序技術(shù)的不斷完善和應(yīng)用，學(xué)者們在PCa 中篩選到了大量差異表達(dá)的CircRNA，并通過生物信息學(xué)分析和實驗明確了其與miRNA 之間的密切關(guān)系。SHAN 等［4］在PCa 組織和細(xì)胞系中通過CircRNA 微陣列分析明確了Circ_FMN2 在PCa中表達(dá)上調(diào)，并通過功能實驗證明其可充當(dāng)miR-1238 的ceRNA 來上調(diào)LHX2的表達(dá)進(jìn)而促進(jìn)PCa 細(xì)胞的惡性生物學(xué)行為，且Circ_FMN2 的表達(dá)與PCa腫瘤的直徑和TNM 分期呈正相關(guān)。HUANG 等［12］則發(fā)現(xiàn)，在PCa 中表達(dá)上調(diào)的Circ_ABCC4 可促進(jìn)PCa細(xì)胞的增殖、細(xì)胞周期進(jìn)程、體外遷移和侵襲等生物學(xué)行為，且Circ_ABCC4 的表達(dá)與PCa 患者預(yù)后差和TNM 分期顯著相關(guān)。此外，SHI 等［13］發(fā)現(xiàn)，Circ_MBOAT2 在PCa 中的過表達(dá)不僅體外促進(jìn)PCa細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，而且在體內(nèi)促進(jìn)PCa的增殖和轉(zhuǎn)移。通過臨床相關(guān)性分析進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，Circ_MBOAT2的過表達(dá)與更高的Gleason評分、病理分期和預(yù)后不良有關(guān)。從機(jī)制上講，Circ_MBOAT2通過充當(dāng)miR-1271-5p的海綿來上調(diào)mTOR的表達(dá)，從而激活PI3K/Akt 途徑，最終促進(jìn)PCa 的進(jìn)程。更重要的是，使用mTOR 抑制劑可顯著抑制Circ_MBOAT2 介導(dǎo)的PCa 體內(nèi)腫瘤生長。這揭示了針對CircRNA 信號通路開發(fā)PCa 新型生物標(biāo)志物和治療靶點的巨大潛力。隨著研究的不斷開展，越來越多的研究表明，不僅高表達(dá)的CircRNA 在PCa 中發(fā)揮生物學(xué)作用，PCa 中低表達(dá)的CircRNA 同樣發(fā)揮著重要作用。例如，DONG 等［1］近期發(fā)現(xiàn)，雖然Circ_PSMC3在PCa中明顯下調(diào)，但Circ_PSMC3在體外過表達(dá)后可抑制PCa 細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力，并參與調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，且Circ_PSMC3 過表達(dá)有助于PCa細(xì)胞在G0/G1期停滯。更重要的是，他們通過臨床相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)Circ_PSMC3 的低表達(dá)與PCa 患者的無進(jìn)展生存期短顯著相關(guān)。這表明盡管Circ_PSMC3 在PCa 中低表達(dá)，但卻起著顯著的抑癌作用，充當(dāng)抑癌基因。同樣，HU 等［14］發(fā)現(xiàn)，與非腫瘤組織相比，PCa 組織中的Circ_MTO1 表達(dá)顯著下調(diào)，且Circ_MTO1 在腫瘤組織中的高表達(dá)與較低的TNM 分期相關(guān)。Circ_MTO1高表達(dá)的患者無進(jìn)展生存期和總生存期更長，Circ_MTO1 高表達(dá)是無進(jìn)展生存期和總生存期良好的獨立預(yù)測因素。體外實驗也證明，Circ_MTO1 抑制了PCa 細(xì)胞的增殖和侵襲，說明Circ_MTO1可能通過抑制癌細(xì)胞增殖或侵襲來延遲PCa 的進(jìn)展，同樣充當(dāng)抑癌基因。此前已有幾項研究證明了Circ_MTO1 在其他癌癥中的抑癌作用。先前的一項體外研究報告顯示，Circ_MTO1/miR-17/QKI-5 調(diào)節(jié)通路可抑制肺癌細(xì)胞的增殖［15］。另有研究表明，Circ_MTO1 在乳腺癌中抑制了癌細(xì)胞的活力并逆轉(zhuǎn)了乳腺癌細(xì)胞對monastrol 的抗性［16］。至此，目前研究均提示高表達(dá)的CircRNA 在腫瘤中起癌基因作用，而低表達(dá)的CircRNA 則起抑癌基因作用，現(xiàn)實中是否存在與之相反的特例仍不得而知。

從機(jī)制上講，大多數(shù)CircRNA 都是通過海綿化吸附作用抑制miRNA 來調(diào)節(jié)下游靶基因的表達(dá)進(jìn)而發(fā)揮促癌或抑癌作用。而ZHENG等［17］研究證實，Circ_KATNAL1 在PCa 細(xì)胞中可直接與miR-145-3p結(jié)合，并調(diào)控下游Wnt1 誘導(dǎo)信號通路蛋白1（WISP1，也稱為細(xì)胞通訊網(wǎng)絡(luò)因子4）的表達(dá)。在他們研究中發(fā)現(xiàn)，雖然Circ_KATNAL1 也吸附miR-145-3p，但它可以進(jìn)一步促進(jìn)miR-145-3p 的表達(dá)并抑制下游靶基因WISP1 的表達(dá)。這表明Circ_KAT?NAL1 可以增強(qiáng)miR-145-3p 對靶基因表達(dá)的抑制作用，而不是解除其對靶基因表達(dá)的抑制作用。迄今為止，只有少部分研究發(fā)現(xiàn)了類似的情況。CHEN等［18］發(fā)現(xiàn)Circ_CSNK1G3 也可與miR-181 相互作用并增加miR-181 表達(dá)，然后抑制靶基因CBX7 的表達(dá)，從而促進(jìn)PCa細(xì)胞的生長。此外，LI等［19］也發(fā)現(xiàn)Circ_ORC2 與miR-19a 結(jié)合并增強(qiáng)miR-19a 表達(dá)，然后抑制下游PTEN 表達(dá)以促進(jìn)骨肉瘤細(xì)胞生長和侵襲。因此，通過海綿吸附miRNA 來增強(qiáng)miRNA 的功能似乎是CircRNA 新的調(diào)節(jié)機(jī)制，但需要更多的研究來證實。

2.2 CircRNA 與前列腺癌EMT EMT 在PCa 的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移中起著至關(guān)重要的作用。KONG等［20］發(fā)現(xiàn)，在EMT期間誘導(dǎo)的雄激素反應(yīng)型Circ_SMARCA5在PCa 中上調(diào)，并促進(jìn)PCa 細(xì)胞的增殖。相反，Cir?cRNA 和miRNA 也是調(diào)節(jié)EMT 過程的細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)的重要組成部分。FENG 等［3］發(fā)現(xiàn)，在PCa 中高表達(dá)的Circ_0005276可通過與FUS結(jié)合蛋白相互作用激活XIAP的轉(zhuǎn)錄進(jìn)而促進(jìn)PCa細(xì)胞的增殖、遷移和EMT。同樣，LI 等［21］報道稱CircRNA-0016068 通過調(diào)節(jié)miR-330-3p/BMI-1 軸可促進(jìn)PCa 細(xì)胞的生長、遷移和侵襲，并促進(jìn)PCa細(xì)胞發(fā)生EMT。

YANG 等［22］近期研究結(jié)果顯示，Circ_AMOTL1L在PCa中通過下調(diào)E-鈣粘著蛋白和上調(diào)波形蛋白促進(jìn)PCa 細(xì)胞的遷移和侵襲，并誘導(dǎo)EMT 和PCa 的進(jìn)展。其中E-鈣粘著蛋白是關(guān)鍵的上皮標(biāo)記物，使細(xì)胞能夠維持上皮表型和細(xì)胞間的黏附連接，而波形蛋白是細(xì)胞遷移所需的間充質(zhì)標(biāo)記。EMT 涉及E-鈣粘著蛋白的下調(diào)以及波形蛋白的上調(diào)，從而導(dǎo)致細(xì)胞間黏附的減少和細(xì)胞遷移的增加。YANG等［22］在進(jìn)行機(jī)制研究時發(fā)現(xiàn)，Circ_AMOTL1L 在PCa中通過海綿吸附miR-193a-5p 來解除miR-193a-5p對Pcdha 基因簇（鈣粘著蛋白超家族成員之一）的抑制作用進(jìn)而抑制PCa 的進(jìn)展。且RBM25 可直接與Circ_AMOTL1L 結(jié)合并誘導(dǎo)其轉(zhuǎn)錄，而p53則可通過直接激活RBM25 基因來調(diào)節(jié)EMT 基因的表達(dá)。此前有研究表明，腫瘤抑制因子p53參與調(diào)節(jié)EMT，并在癌癥轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵作用［23］。然而，在PCa中，尚無關(guān)于p53 是否通過CircRNA 和miRNA 調(diào)節(jié)EMT 以及如何調(diào)節(jié)EMT 的相關(guān)研究。這些發(fā)現(xiàn)能夠?qū)53/RBM25 介導(dǎo)的Circ_AMOTL1L/miR-193a-5p/Pcdha 調(diào)節(jié)軸與PCa 轉(zhuǎn)移進(jìn)展中的EMT 關(guān)聯(lián)起來，從而為誘導(dǎo)EMT 的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)提供新的見解，為PCa的治療策略提供新的思路。

此外，YAN 等［24］通過KEGG 分析發(fā)現(xiàn)了差異表達(dá)的CircRNA 和miRNA 均在EMT 相 關(guān) 的MAPK 信號通路上富集，hsa_circ_0001165 可通過hsa-miR-187-3p 調(diào)節(jié)TNF 表達(dá)并在PCa 細(xì)胞中誘導(dǎo)EMT，而hsa_circ_0001085 則可通過hsa-miR-196b-5p 和hasmiR-451a 間接調(diào)節(jié)TGF-β 信號通路、PI3K-Akt 信號通路和MAPK 信號通路，在EMT 誘導(dǎo)模型中對PCa細(xì)胞起調(diào)節(jié)作用。此前研究已經(jīng)表明，TGF-β 可通過激活激酶依賴性信號傳導(dǎo)通路促進(jìn)EMT 進(jìn)展，抑制TGF-β 受體可抑制腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移［25］。同時，PI3K/Akt 信號傳導(dǎo)途徑已被證明參與癌細(xì)胞中EMT 的誘導(dǎo)，激活的PI3K 產(chǎn)生第二個信使PIP3，該信使激活下游Akt，后者又通過磷酸化激活或抑制下游靶蛋白，這種級聯(lián)反應(yīng)可以調(diào)節(jié)細(xì)胞的存活、增殖和分化，并誘導(dǎo)EMT。因此，PI3K/Akt 信號通路的激活增加了腫瘤細(xì)胞的侵襲性和轉(zhuǎn)移能力。此外，已有大量研究證實MAPK 信號通路在誘導(dǎo)PCa的EMT中的確切作用［26］，為YAN等［24］的研究提供了有力支持。

2.3 CircRNA 與前列腺癌放射抵抗性 放射抵抗是PCa治療的一大障礙，其所涉及的機(jī)制異常復(fù)雜。不少研究已經(jīng)報道了CircRNA 失調(diào)與癌癥放射抵抗之間的聯(lián)系。例如，Circ_PITX1 被沉默后可通過調(diào)節(jié)miR329-3p/NEK2軸來抑制糖酵解，從而提高神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的放射敏感性［27］。研究表明，PCa中也存在類似現(xiàn)象。如DU等［28］研究發(fā)現(xiàn)，在PCa中異常上調(diào)的Circ_ZNF609 可通過加速糖酵解促進(jìn)PCa 細(xì)胞的抗輻射能力，相反，體外沉默Circ_ZNF609 則增強(qiáng)了PCa細(xì)胞的放射敏感性并抑制了其糖酵解的代謝速率。此前JIN 等［29］已經(jīng)證實，沉默Circ_ZNF609 可抑制PCa的生長、遷移和侵襲能力，DU等［28］的研究再次證實了這一點。 此后，又相繼有研究證實Circ_ZNF609在鼻咽癌［30］和乳腺癌［31］中的促癌作用。

近期CAI 等［32］發(fā)現(xiàn)，Circ_CCNB2 在具有放療抗性的PCa 組織和細(xì)胞模型中均上調(diào)，且Circ_CCNB2被敲低后可通過抑制自噬來恢復(fù)放射抵抗性PCa細(xì)胞對放療治療的敏感性。Circ_CCNB2 可直接抑制miR-30b-5p，而通過上調(diào)miR-30b-5p 可以抑制其靶基因KIF18A 的表達(dá)來逆轉(zhuǎn)Circ_CCNB2 誘導(dǎo)的PCa放射抵抗性，恢復(fù)耐輻射PCa 細(xì)胞的放射敏感性。此前已有研究證明，KIF18A是促進(jìn)肺腺癌細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移的致癌基因［33］。在CAI 等［32］研究中，KIF18A同樣發(fā)揮促癌作用。 且最終結(jié)果表明，敲低Circ_CCNB2 可以介導(dǎo)miR-30b-5p/KIF18A 軸的自噬抑制作用促進(jìn)PCa 放射敏感性，說明Circ_CCNB2有可能預(yù)測PCa 放射抵抗的產(chǎn)生，并揭示了PCa 放射抵抗的分子機(jī)制。在治療層面，敲低或通過某種方式抑制Circ_CCNB2 的表達(dá)可能有助于改善放射療法對復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移PCa患者的治療效果。

2.4 CircRNA 與前列腺癌耐藥 眾所周知，雄激素受體（AR）是驅(qū)動PCa 發(fā)生和進(jìn)展的關(guān)鍵因素，即使在轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中，AR的表達(dá)對于病情的進(jìn)展也是必不可少的。 在mCRPC 中，AR 基因通常被大量轉(zhuǎn)錄，并產(chǎn)生大量雄激素受體剪接變體（AR-Vs）。目前研究表明有20多種AR-Vs，其中最受關(guān)注的亞型是AR-V7。大量證據(jù)表明，AR-V7 可通過組成型活性激活靶標(biāo)啟動子（不依賴于雄激素的結(jié)合）促進(jìn)mCRPC對AR靶向藥物（如恩雜魯胺和阿比特龍）的耐藥和疾病進(jìn)展［34］。在最新的前列腺癌NCCN 臨床實踐指南中，已經(jīng)考慮治療mCRPC 時使用AR-V7 檢測來指導(dǎo)阿比特龍和恩雜魯胺的治療選擇［35］。

鑒于AR 和AR-Vs 在PCa 發(fā)展和耐藥中的重要作用，近年來對于AR剪接而來的CircRNA以及其他與PCa 相關(guān)的CircRNA 是否在PCa 耐藥中發(fā)揮作用也引起了學(xué)者們的關(guān)注。CAO 等［34］近期通過對47個mCRPC組織樣本進(jìn)行RNase R RNA 測序分析，發(fā)現(xiàn)了AR 的13個CircRNA 異構(gòu)體——CircARs。他們發(fā)現(xiàn)在PCa的去勢抵抗過程中，這些CircARs的表達(dá)顯著上調(diào)，而且與mCRPC組織和異種移植瘤模型中線性AR 轉(zhuǎn)錄本（包括AR 和AR-Vs）的表達(dá)水平密切相關(guān)。在開展細(xì)胞實驗過程中他們發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用雄激素可顯著抑制CircARs 和線性AR 轉(zhuǎn)錄本的表達(dá)，而抗雄激素則可減弱這種抑制，這完全符合雄激素結(jié)合AR 后通過負(fù)反饋抑制AR 基因轉(zhuǎn)錄的作用機(jī)制，這可能提示CircARs 和線性AR 具有共同的轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制，但其是否在PCa 耐藥中發(fā)揮同樣的生物學(xué)作用仍不得而知。

事實上，近年已有研究提示CircRNA 可能在PCa 耐藥過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。如有研究發(fā)現(xiàn)hsa_circ_0004870在恩雜魯胺耐藥細(xì)胞中被下調(diào)，這可能就提示其在CRPC 的恩雜魯胺耐藥過程中發(fā)揮一定作用［36］。此外，XIANG 等［2］近期研究則發(fā)現(xiàn)CircRNA_UCK2 在恩雜魯胺耐藥的細(xì)胞中低表達(dá)，并最終通過一系列研究明確了Circ_UCK2 過表達(dá)后，可通過海綿吸附miR-767-5p 來調(diào)節(jié)TET1 蛋白的表達(dá)進(jìn)而抑制恩雜魯胺耐藥細(xì)胞的生長和侵襲。盡管該研究并未明確恩雜魯胺耐藥細(xì)胞如何降低Circ_UCK2 的表達(dá)，但這些研究揭示了恩雜魯胺耐藥的新機(jī)制，也為預(yù)防PCa 患者發(fā)生恩雜魯胺耐藥和指導(dǎo)PCa治療用藥提供了新的思路。

2.5 外泌體CircRNA 與前列腺癌 研究表明，癌細(xì)胞產(chǎn)生的外泌體可直接促進(jìn)腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移、耐藥性和免疫逃逸［37］。近年有研究發(fā)現(xiàn)CircRNA 也可以通過外泌體分泌到細(xì)胞外并通過循環(huán)轉(zhuǎn)運到機(jī)體各處調(diào)節(jié)細(xì)胞功能，并在腫瘤的發(fā)展中發(fā)揮重要作用。甚至，近期的兩項研究表明，PCa中的CircRNA也可通過外泌體的分泌來發(fā)揮功能。LI等［38］收集PCa患者的外泌體用于人類CircRNA微陣列分析，篩選差異表達(dá)的CircRNA譜，結(jié)果發(fā)現(xiàn)共有35種顯著高表達(dá)的Cir?cRNA，其中Circ_0044516 在PCa 患者血液外泌體和PCa 細(xì)胞的外泌體中均顯著上調(diào)，且敲低Circ_0044516抑制了PCa細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。通過生物信息學(xué)和熒光素酶報告基因檢測證實，Circ_0044516通過海綿吸附作用下調(diào)了PCa中miR-29a-3p的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)節(jié)PCa細(xì)胞的生物學(xué)功能。該研究既表明了外泌體Circ_0044516 在PCa 中的致癌作用，也初步證明了在外泌體中檢測CircRNA 是切實可行的。此外，ZHENG 等［39］在PCa 細(xì)胞及其分泌的外泌體中均檢測到了Circ_SLC19A1 的高表達(dá)，發(fā)現(xiàn)PCa 細(xì)胞可吸收高表達(dá)Circ_SLC19A1 的外泌體，并促進(jìn)細(xì)胞增殖和侵襲。最終通過機(jī)制研究進(jìn)一步證實，PCa 細(xì)胞可以通過分泌高表達(dá)Circ_SLC19A1 的外泌體來介導(dǎo)miR-497 調(diào)節(jié)SEPT2 的表達(dá)，從而影響下游ERK1/2 途徑的激活并最終調(diào)節(jié)PCa 細(xì)胞的生長和侵襲。這兩項研究不僅提示外泌體中的CircRNA 同樣發(fā)揮生物學(xué)作用，而且提示通過外泌體檢測Cir?cRNA也是切實可行的，為日后CircRNA的應(yīng)用和檢測提供了理論依據(jù)。

3 總結(jié)與展望

綜上所述，CircRNA 不僅參與PCa 的發(fā)生發(fā)展，而且影響PCa 的治療和預(yù)后，其所發(fā)揮的生物學(xué)作用貫徹PCa 的整個進(jìn)展過程。鑒于CircRNA 獨特的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)特性，其有望為PCa 新型生物標(biāo)志物和治療靶點的開發(fā)提供新的理論依據(jù)和思路。但目前CircRNA 在PCa 中的相關(guān)研究均處于基礎(chǔ)研究階段，其確切的臨床應(yīng)用價值和可行性仍有待開展大量的臨床研究去證實。