馮以國，賀林，印隆寬，王瑋，王攀

川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院胃腸外科，四川南充 637000

結(jié)直腸癌是消化系統(tǒng)第二大惡性腫瘤，據(jù)報(bào)道2018年全球有超過180 萬例新病例和861 663例死亡病例［1］。結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制較為復(fù)雜，常規(guī)的腫瘤標(biāo)志物如癌胚抗原（CEA）、糖類抗原19-9（CA19-9）并不能作為結(jié)直腸癌的特異性診斷指標(biāo)，因此探索結(jié)直腸癌早期診斷和預(yù)后評價(jià)的生物標(biāo)志物具有重要意義。近年研究發(fā)現(xiàn)，長鏈非編碼RNA 人類肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄1（LncRNA MALAT1）在結(jié)直腸癌組織中高表達(dá)｛2｝，并在結(jié)直腸癌的發(fā)展中起重要作用，對結(jié)直腸癌的診治有重要的價(jià)值?，F(xiàn)對MALAT1在結(jié)直腸癌中作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 MALAT1在結(jié)直腸癌中的表達(dá)及作用

長鏈非編碼RNA（lncRNA）是長度大于200個(gè)核苷酸的非編碼RNA｛2-3｝。MALAT1 作為lncRNA 家族成員之一，由JI 等于2003年研究早期非小細(xì)胞肺癌時(shí)發(fā)現(xiàn)，是最早被確定在腫瘤中起作用的lncRNA，其在哺乳動(dòng)物中高度保守，長度約8. 5 kb｛4｝。最新研究發(fā)現(xiàn)，MALAT1 3′端基因序列在人類大腸癌的惡性腫瘤生物學(xué)行為中起重要作用。

研究表明，MALAT1 與結(jié)直腸癌關(guān)系密切，MALAT1在結(jié)直腸癌及癌前病變組織及相應(yīng)患者血清中表達(dá)增高，其高表達(dá)與結(jié)直腸癌腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM 分期有關(guān)｛5｝。且MALAT1 高表達(dá)與結(jié)直腸癌患者腫瘤轉(zhuǎn)移、血管侵犯、組織分化程度等臨床病理特征有關(guān)｛6｝。MALAT1 可促進(jìn)結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，可調(diào)控多種分子信號通路參與腫瘤細(xì)胞增殖、凋亡、周期、遷移、侵襲、血管生成和腫瘤發(fā)生等多個(gè)重要過程。同時(shí)對其在結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)移侵襲中作用機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)，MALAT1 可能作為一種新的結(jié)腸癌生物標(biāo)志物，并有望作為診斷和預(yù)后指標(biāo)｛7｝。盡管MALAT1 的研究取得了進(jìn)展，但對MALAT1在結(jié)直腸癌發(fā)展和耐藥中的具體機(jī)制目前仍不十分清楚。

2 MALAT1在結(jié)直腸癌中的作用機(jī)制

結(jié)直腸癌的治療難點(diǎn)主要在于疾病早期不易發(fā)現(xiàn)、進(jìn)展迅速、腫瘤轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)難以控制。有研究表明，MALAT1 不僅增強(qiáng)結(jié)直腸癌細(xì)胞遷移及侵襲能力、促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖和抑制腫瘤細(xì)胞凋亡，還能導(dǎo)致癌細(xì)胞對化療藥物產(chǎn)生化療耐藥。

2.1 MALAT1與結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖、凋亡 癌細(xì)胞過快的增殖與腫瘤的進(jìn)展密切相關(guān)，SUN 等｛8｝發(fā)現(xiàn)MALAT1的啟動(dòng)子與癌基因c-MYC的增強(qiáng)子結(jié)合并相互作用，進(jìn)而調(diào)節(jié)c-MYC 基因的遠(yuǎn)距離染色質(zhì)相互作用，從而提高腫瘤細(xì)胞的增殖能力。近年來研究表明，MALAT1 可通過多種信號途徑促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖，MALAT-1/miR-20b-5p/OCT4 軸參與維持干細(xì)胞樣表型和代謝活性，這與腫瘤發(fā)生有關(guān)｛9｝。有研究者分別敲除人結(jié)直腸正常上皮NCM-460 和結(jié)腸癌DLD-1、HT-29 細(xì)胞系的MALAT1 基因后，發(fā)現(xiàn)MALAT1 可通過“海綿樣”作用于miR-145 和上調(diào)SOX9的表達(dá)來促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖能力，沉默MALAT1可以明顯降低SOX9的表達(dá)，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖活性和轉(zhuǎn)移能力；同時(shí)MALAT1 的下調(diào)可阻滯結(jié)腸癌細(xì)胞的DNA 合成前期（G1期），從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡｛10｝。YAO 等｛11｝發(fā)現(xiàn)，在結(jié)直腸癌中MALAT1 和miR-101 的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，證實(shí)了MALAT1通過抑制細(xì)胞自噬并“海綿樣”作用于miR-101，從而減少細(xì)胞凋亡和增強(qiáng)細(xì)胞增殖能力。最近的一項(xiàng)研究通過高通量藥物篩選發(fā)現(xiàn)，lncRNA DANCR參與阿霉素誘導(dǎo)的結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡，lncRNA DANCR通過與MALAT1 的RNA 結(jié)合蛋白（QK）相互作用增強(qiáng)MALAT1 的穩(wěn)定性來抑制阿霉素誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，并且提高癌基因lncRNA MALAT1的表達(dá)｛12｝。

2.2 MALAT1與結(jié)直腸癌細(xì)胞的遷移、侵襲及腫瘤進(jìn)展 結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移是患者預(yù)后不良的重要影響因素｛13｝。研究證實(shí)，MALAT1 可通過多種途徑促進(jìn)結(jié)直腸細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，可通過調(diào)控相關(guān)基因的表達(dá)，促進(jìn)結(jié)直腸細(xì)胞遷移及侵襲能力。KAN 等｛14｝研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸癌細(xì)胞周圍的樹突狀細(xì)胞（TADC）分泌的重組人趨化因子配體5（CCL5）通過上調(diào)MALAT1和Snail 蛋白的表達(dá)來促進(jìn)結(jié)腸癌的轉(zhuǎn)移，特異性抗體及siRNA 轉(zhuǎn)染阻斷CCL5 或MALAT1 可顯著減低結(jié)腸癌細(xì)胞的遷移及侵襲能力，證實(shí)MALAT-1/Snail信號通路在TADC 細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵作用。另一研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸癌細(xì)胞外泌體MALTAT1還可通過調(diào)節(jié)巖藻糖基轉(zhuǎn)移酶4（FUT4）和激活PI3K/Akt/mTOR 信號途徑“海綿化”miR-26a/26b，從而促進(jìn)結(jié)直腸癌遷移和侵襲｛15｝。此外，MALAT1還可作為競爭性內(nèi)源性RNA 調(diào)控miR-106b-5p的表達(dá)，通過重組人SAIN2 蛋白增加細(xì)胞骨架中微管的流動(dòng)性，從而提高腫瘤細(xì)胞的變形及運(yùn)動(dòng)能力，促進(jìn)結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移｛16｝。

近來有研究表明，MALAT-1 在結(jié)直腸癌細(xì)胞中通過與聚嘧啶束結(jié)合蛋白（PTB）相關(guān)剪接因子Q（SFP-Q）結(jié)合從而釋放PTB2蛋白復(fù)合物（PTBP2），而PTBP2 在結(jié)腸腫瘤組織中高表達(dá)，并與癌細(xì)胞的生長密切相關(guān)，MALAT-1 誘導(dǎo)的PTBP2 可以促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞遷移和增殖｛17-19｝。MALAT-1 通過上調(diào)蛋白激酶（PRK）A激酶錨蛋白（AKAR）促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖、侵襲和遷移｛20｝。MALAT-1 通過充當(dāng)miR-203的“誘餌”，誘導(dǎo)mRNA 剝奪酶1A（DCP-1A）的表達(dá)，導(dǎo)致結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖、侵襲及對化療藥物的耐藥能力增加｛21｝。ZHANG 等｛22｝發(fā)現(xiàn)，MALAT1 通過競爭性內(nèi)源性RNA調(diào)控miR-508-5p的表達(dá)從而調(diào)控Rab GTPase家族蛋白14（RAB14）的表達(dá)促進(jìn)結(jié)腸癌的進(jìn)展，還可通過上調(diào)miR-363-3p 提高結(jié)腸癌組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶（EZH2）表達(dá)來促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展｛23｝。

上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）與腫瘤的轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，MALAT1 可通過調(diào)控結(jié)直腸癌細(xì)胞的EMT 促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移｛24｝。SUN等｛25｝通過生物信息學(xué)預(yù)測法及雙重?zé)晒馑孛阜ㄔ诮Y(jié)直腸癌中發(fā)現(xiàn)，MALAT1 通過誘導(dǎo)Yes 相關(guān)蛋白1（YAP1）形成，競爭性內(nèi)源性RNA調(diào)控miR-126-5p 來促進(jìn)與轉(zhuǎn)移相關(guān)分子［血管內(nèi)皮生長因子（VEGFA）、鋅指結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)錄因子（SLUG）和堿性螺旋—環(huán)—螺旋轉(zhuǎn)錄因子（TWIST）］的表達(dá)，YAP1/MALAT1/miR-126-5p 軸可通過調(diào)控結(jié)直腸癌的血管生成和EMT 來促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，MALAT1 通過調(diào)控Wnt/β-catenin 信號通路，進(jìn)而調(diào)控結(jié)腸癌細(xì)胞的EMT 及基質(zhì)金屬蛋白酶7（MMP7）、c-MYC 的表達(dá)，從而參與結(jié)直腸癌的侵襲和轉(zhuǎn)移過程｛26｝。以上研究表明，MALAT1 與結(jié)腸的EMT及轉(zhuǎn)移關(guān)系密切。

2.3 MALAT1與結(jié)直腸癌細(xì)胞化療、放療耐受 盡管目前的化療方案顯著提高了結(jié)直腸癌患者的總生存率及無疾病進(jìn)展生存期，但大多數(shù)結(jié)直腸癌患者對化療耐藥，探索結(jié)腸直腸癌細(xì)胞的耐藥機(jī)制對于優(yōu)化當(dāng)前的治療策略至關(guān)重要。 研究證實(shí)，MALAT1的異常升高可能導(dǎo)致結(jié)直腸癌細(xì)胞產(chǎn)生化療耐藥。結(jié)直腸癌細(xì)胞對奧沙利鉑耐藥的主要原因是癌細(xì)胞獲得EMT。LI 等｛27｝發(fā)現(xiàn)，敲除對奧沙利鉑耐藥的結(jié)腸癌HT29 細(xì)胞的MALAT1 可提高結(jié)腸癌細(xì)胞E-鈣粘蛋白的表達(dá)，并抑制奧沙利鉑誘導(dǎo)的EMT，進(jìn)一步對其機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，EZH2 在耐藥細(xì)胞中高表達(dá)并與MALAT1 的3'末端區(qū)域相互作用，抑制E-鈣粘蛋白的表達(dá)，從而導(dǎo)致耐藥的產(chǎn)生。FAN等｛28｝通過雙熒光素酶分析miR-324-3p 與MALAT1或ADAM17之間的相互作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MALAT1“海綿樣”作用于miR-324-3p，MALAT1 通過miR-324-3p/ADAM17 軸調(diào)節(jié)結(jié)直腸癌細(xì)胞對奧沙利鉑藥物敏感性。GUO 等｛29｝發(fā)現(xiàn)，MALAT1 靶向調(diào)節(jié)對放療抵抗的結(jié)腸細(xì)胞中的miR-101-3p 表達(dá)，證實(shí)MALAT1 可通過MALAT1/miR-101-3p 軸在體外增加結(jié)腸癌細(xì)胞對放療的耐受性。

綜上所述，MALAT1 在結(jié)直腸癌中的高表達(dá)可能是導(dǎo)致癌細(xì)胞增殖、遷移及侵襲的重要因素，并與腫瘤的分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、浸潤深度、總體生存期、無病生存期等密切相關(guān)。 隨著研究的不斷進(jìn)展，MALAT1 有望成為結(jié)直腸癌診斷、病情判斷及患者預(yù)后評估的特異性分子標(biāo)志物。