潘 超，劉麗瑜

(南昌大學(xué)醫(yī)院伽瑪?shù)吨委熝芯恐行?，南?330006)

伽瑪?shù)动煼ㄊ悄X腫瘤治療的重要方法，難治性腦水腫是其治療后發(fā)生的并發(fā)癥之一[1]。通常發(fā)生在治療后1個(gè)月或更晚，常有頭痛、嘔吐、癲癇、局灶性神經(jīng)功能障礙、意識(shí)障礙等癥狀，危重癥可引起或加重顱內(nèi)壓增高的癥狀，嚴(yán)重者可繼發(fā)腦性麻痹，引起患者心跳、呼吸驟停，甚至是死亡[2]。激素和脫水療法是治療腦水腫的常規(guī)方法，但放療引起的難治性腦水腫往往療效不佳，患者病死率高。本研究選擇南昌大學(xué)醫(yī)院伽瑪?shù)吨行?017年1月至2019年7月收治的26例伽瑪?shù)缎g(shù)后難治性腦水腫(refractory cerebral edema)患者，使用貝伐珠單抗(Bevacizumab)治療后取得了良好的臨床效果，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究回顧性分析2017年1月至2019年7月接受貝伐珠單抗治療伽馬刀治療后的難治性腦水腫患者的臨床病理學(xué)資料、影像學(xué)資料、臨床資料。記錄患者的年齡、性別等基本個(gè)人信息，現(xiàn)病史、治療史、并發(fā)癥等情況，以及貝伐珠單抗治療前后癥狀、體征、生活質(zhì)量評(píng)分和影像學(xué)資料。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1)2017年1月至2019年7月收治的應(yīng)用貝伐珠單抗患者；2)確診顱內(nèi)病變，經(jīng)伽瑪?shù)吨委煟?)經(jīng)過(guò)CT或者M(jìn)RI影像學(xué)資料證實(shí)腦水腫；4)甘露醇和地塞米松治療3 d以上，治療效果不佳；5)應(yīng)用貝伐珠單抗治療的目的為減輕難治性腦水腫；6)既往治療規(guī)范，有完整的隨訪記錄及臨床資料；7)愿意參加本次研究并簽署使用貝伐珠單抗治療的書面知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1)具有藥物使用禁忌證者；2)急性腦性麻痹，瞳孔擴(kuò)大；3)合并低壓休克；4)合并嚴(yán)重的多器官衰竭；5)伴有其他惡性腫瘤；6)伴有腦梗死、癲癇、腦出血等顱內(nèi)疾病。

1.3 方法

1.3.1 治療方法

常規(guī)甘露醇脫水治療不佳后行貝伐珠單抗治療腦水腫。貝伐珠單抗注射液(Roche Pharma(Switzerland)Ltd生產(chǎn)，規(guī)格100 mg，批號(hào)：20170612,20190216)在無(wú)菌技術(shù)下使用0.9%氯化鈉溶液稀釋后靜脈滴注，給藥劑量為5 mg·kg-1·次-1，每2周1次，持續(xù)3～4次，首次滴注90 min左右，第2次滴注60 min左右，第3次滴注30 min左右，緩慢滴注以減輕不良反應(yīng)，共治療6個(gè)月。甘露醇在貝伐珠單抗治療1周后使用。

1.3.2 評(píng)價(jià)方法

采用頭顱MRI影像學(xué)研究水腫程度。治療3周后用GCS評(píng)分評(píng)估臨床癥狀。治療6個(gè)月后，通過(guò)改良的Rankin量表對(duì)隨訪評(píng)估指標(biāo)進(jìn)行評(píng)分。應(yīng)用BITZER等[3]的測(cè)量方法，按公式V水腫=π/6×abc計(jì)算，其中a、b、c分別為3個(gè)方向的最大垂直直徑。

1.3.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共納入26例患者，年齡16～81歲。其中男11例(42.31%)，女15例(57.69%)。良性腫瘤25例(96.15%)：腦膜瘤8例(30.77%)、動(dòng)靜脈畸形5例(19.23%)、海綿狀血管瘤4例(15.38%)、聽神經(jīng)瘤4例(15.38%)、腦膠質(zhì)瘤4例(15.38%)，惡性腫瘤1例(3.85%)。根據(jù)Bitzer等腦水腫測(cè)量方法進(jìn)行腦水腫分度：輕度水腫5例(19.23%)，中度水腫17例(65.38%)，重度水腫4例(15.38%)。主要有頭暈、頭痛、惡心、運(yùn)動(dòng)障礙、疲勞、言語(yǔ)障礙、視物不清等癥狀。

2.2 治療前后臨床癥狀及GCS評(píng)分對(duì)比

26例患者，治療1周后與腦水腫相關(guān)的臨床癥狀明顯改善，3周后頭痛明顯減少或消失,神志清晰，偏癱肢側(cè)運(yùn)動(dòng)逐漸恢復(fù)，病理反射消失。治療后GCS評(píng)分明顯低于治療前,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(9.162±0.546)分比(13.541±1.287)分，P=0.036]。

2.3 MRI T1、T2圖像

貝伐珠單抗治療后T2WI序列顯示水腫最大層體積明顯下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(203.161±22.154)cm3比(16.151±2.152)cm3，P<0.001].治療前后MRIT1、T2圖像表現(xiàn)見封三圖1。

2.4 隨訪

治療6個(gè)月后，改良Rankin量表評(píng)分高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(3.846±0.587)分比(1.390±0.168)分，t=1.851、P=0.026]。治療前后評(píng)分分布見表1。

表1 治療前后改良Rankin量表評(píng)分對(duì)比 n=26

2.5 不良反應(yīng)

26例接受貝伐珠單抗的患者中有4例出現(xiàn)血壓升高情況，發(fā)生高血壓概率為15.38%，最高至159/96 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，口服降壓藥可降至正常水平。未見胃腸道穿孔、體溫升高、蛋白尿、口腔炎、排便不暢、呼吸困難等不良反應(yīng)。

3 討論

近年來(lái)，伽瑪?shù)兑殉蔀閭鹘y(tǒng)神經(jīng)外科重要的治療輔助手段之一，但由其引起的放射性腦損傷已漸為人們關(guān)注，尤其是腦水腫表現(xiàn)尤為突出[4]。目前糖皮質(zhì)激素和甘露醇等脫水劑是腦水腫的主要治療手段[5]，在腦疝危象等情況下甘露醇及激素緊急脫水成為最有效的治療方式[6-7]，然而，此類藥物只能取得短暫的治療效果，長(zhǎng)期應(yīng)用有低鈉血癥、血壓下降和腎損害等不良反應(yīng)[8]。多個(gè)相關(guān)研究報(bào)道了使用貝伐珠單抗治療放射性腦壞死和嚴(yán)重腦水腫后的效果。FURUSE等[9]觀察發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)脫水治療后患者的臨床癥狀和影像學(xué)檢查沒有改善，并且癥狀常反彈，總體療效不令人滿意，而貝伐珠單抗治療后MRI FLAIR圖像顯示病變區(qū)域平均減少了59.75%。SHEN等[10]報(bào)道了10例嚴(yán)重的由放療引起的繼發(fā)性腦水腫，貝伐珠單抗治療后患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征得到明顯改善。BERGHOFF等[11]報(bào)道用于治療患有乳腺癌腦轉(zhuǎn)移伴有嚴(yán)重腦水腫的患者，當(dāng)常規(guī)治療失敗時(shí)，使用貝伐珠單抗可明顯減輕臨床癥狀。WANG等[12]報(bào)道貝伐珠單抗聯(lián)合伽馬刀治療8例腦轉(zhuǎn)移性腦水腫，治療3～10 d后，MRI T2顯示水腫面積平均減少63.4%。貝伐珠單抗靶向治療在1周后開始生效，臨床癥狀和影像學(xué)檢查在3周內(nèi)有明顯改善，并且無(wú)反彈，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期治療后，患者的生活質(zhì)量著改善。

此外，本研究中有4例出現(xiàn)血壓升高情況，發(fā)生高血壓概率為15.38%，最高至159/96 mmHg，持續(xù)進(jìn)行心電監(jiān)護(hù)，密切監(jiān)測(cè)生命體征變化，血壓如突然升高，則減慢輸注速度或停止輸注。在此次研究過(guò)程中，為盡量避免或減少患者不良反應(yīng)的發(fā)生率，筆者總結(jié)出用藥的注意事項(xiàng)如下：1)用藥前。需要疏導(dǎo)患者心理，提高患者信心，及時(shí)、準(zhǔn)確執(zhí)行醫(yī)囑進(jìn)行止吐、護(hù)胃、護(hù)肝治療；2)用藥中。密切監(jiān)測(cè)患者生命體征，注意其不良反應(yīng)；3)用藥后。及時(shí)監(jiān)測(cè)患者血常規(guī)、肝腎功能，加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)，少食多餐，注意清潔口腔，嚴(yán)防口腔炎，及時(shí)給予解痙止痛、止瀉對(duì)癥治療，肢體保暖，適量運(yùn)動(dòng)，指導(dǎo)患者進(jìn)行鍛煉。

貝伐珠單抗治療伽瑪?shù)妒中g(shù)后難治性腦水腫的機(jī)制復(fù)雜，通常認(rèn)為靶向治療藥物貝伐珠單抗是一種重組人單克隆IgG1抗體，可特異性與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)結(jié)合，從而競(jìng)爭(zhēng)性抑制VEGF與血管內(nèi)皮細(xì)胞受體的結(jié)合，使VEGF不能發(fā)揮其生物學(xué)作用[13]。其功能是關(guān)閉血管壁內(nèi)皮窗和縮小細(xì)胞間隙，降低血管內(nèi)皮的通透性，緩解腦水腫。而腦水腫的主要機(jī)制是破壞血腦屏障和增加通透性[14]。這兩種機(jī)制正好形成恰當(dāng)?shù)膶?duì)應(yīng)關(guān)系，從而減輕腦水腫，減少患者對(duì)糖皮質(zhì)激素依賴，并且可以恢復(fù)血腦屏障的完整性，使腦血管功能正常[15]。貝伐珠單抗的潛在臨床應(yīng)用價(jià)值可以用來(lái)解決腦水腫的問(wèn)題，它將成為第一個(gè)新的、有價(jià)值的和有針對(duì)性的突破性治療方式。

總之，對(duì)于難治性腦水腫患者，如地塞米松、甘露醇等常規(guī)治療無(wú)效的情況下，可給予貝伐珠單抗治療，可顯著改善腦水腫的臨床癥狀和影像學(xué)結(jié)果，逆轉(zhuǎn)病情，改善臨床預(yù)后，但需警惕高血壓以及其他不良反應(yīng)。