李應輝 陸士奇

急性胰腺炎是多種病因導致胰酶在胰腺內被提前激活后引起胰腺組織自身消化、水腫、出血、甚至壞死的炎癥反應，主要病因有膽石癥、飲酒、暴飲暴食等，根據病情嚴重程度，可分為輕癥、中度重癥和重度急性胰腺炎3 個等級。據報道，可能有0.1%至2%的急性胰腺炎與藥物相關［1］，一般癥狀較輕，停藥并對癥治療后預后良好，引起致死性胰腺炎事件非常罕見。本文報1 例使用替加環(huán)素誘發(fā)重癥急性胰腺炎后患者死亡的病例并復習相關文獻，進一步總結替加環(huán)素引起胰腺炎的早期表現、機制、治療及預后情況。

1 病例摘要

患者男，63 歲，2019 年9 月6 日因“右腳踝部潰瘍2 月余”入院，曾在地醫(yī)院予抗感染治療（具體用藥不詳）2 周，創(chuàng)面未見好轉。既往有高血壓病史20 年，血壓最高168/86 mmHg，口服非洛地平緩釋片（5 mg qd）；慢性骨髓增生性腫瘤2 年，口服羥基脲片（0.5 g qd），皮下注射重組人干擾素α2b（500 萬IU、qod）。入院查體體溫36.5℃，心率78次/min，呼吸16 次/min，血壓132/83 mmHg；聽診雙肺呼吸音粗，未及明顯干、濕羅音，右側踝部皮膚潰破面積約7 cm2，部分結痂，附少許膿性分泌物，潰破周圍皮膚深紅，伴有3個淡黃色水泡，水泡直徑0.3 cm，0.7 cm，1 cm 左右不等。實驗室檢查外周血白細胞計數5.59×109/L，中性粒細胞計數3.82×109/L，淋巴細胞計數1.34×109/L，血沉11 mm/h，補體3 0.74 g/L（參考值：0.79-1.52 g/L），抗中性粒細胞蛋白酶3 抗體（PR3-ANCA）檢測結果陰性，肝腎功能正常。影像學檢查胸部CT 雙肺可見散在片狀模糊影、部分呈蜂窩狀，雙側少量胸腔積液。

入院診斷右足部軟組織感染，慢性骨髓增生性腫瘤，高血壓病2 級（中危）。治療上予頭孢哌酮舒巴坦鈉粉針（舒普深）3 g、tid，靜脈滴注，考慮患者潰瘍面2 月，在當地抗感染治療后仍遷延不愈，有膿性滲出，予注射用替加環(huán)素（江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司，批號：H20123394，規(guī)格：50 mg/瓶）100 mg、q12h，靜脈滴注。外周血細菌培養(yǎng)陰性，踝部創(chuàng)面滲液培養(yǎng)結果為大腸埃希氏菌，藥敏結果提示頭孢哌酮舒巴坦中介（18），替加環(huán)素敏感（最小抑菌濃度≤0.5 ug/ml），遂繼續(xù)使用當前抗生素，踝部潰瘍逐漸愈合。2019 年9 月16 日晚18 點患者訴腹痛，位于臍周，有壓痛，無反跳痛、肌緊張，血淀粉酶升高301 U/L（參考值30-110 U/L），腹部CT（如圖1）示胰頭部及體部邊緣見片絮狀滲出影，腸系膜脂肪間隙模糊，診斷為急性胰腺炎，考慮與替加環(huán)素相關，遂停用。予患者禁食、胃腸減壓、液體復蘇、生長抑素抑制胰酶、腸外營養(yǎng)支持、維持水電解質平衡等治療。2019 年9 月17 日中午患者突發(fā)血壓、指脈氧下降，血壓降至65/30 mmHg，指脈氧降至75%，心率140 次/min，呼吸25 次/min，體溫36.7℃，白細胞19.89×109/L，腹脹明顯，12小時尿量約200 ml。序貫器官衰竭評分為10 分，出現全身炎癥反應綜合征，立即予患者開放深靜脈補液、去甲腎上腺素滴速2 ug/（kg·min）升壓，鼻導管吸氧8 L/min，后患者血壓及指脈氧恢復正常，考慮患者發(fā)展為重癥胰腺炎?；颊呒捌浼覍僖笾廉數蒯t(yī)院繼續(xù)治療，告知相關風險后當日予辦理出院。隨訪得知，患者在當地治療2 天后于2019年9 月19 日因重癥胰腺炎并發(fā)多器官衰竭、休克死亡。

2 討 論

圖1 胰頭和胰體邊緣絮狀滲出影

本例患者CT 未見膽石癥征象，發(fā)病前無飲酒、暴飲暴食，甘油三酯為1.05 mmol/L（參考值0-1.7 mmol/L），無急、慢性胰腺炎病史，可排除這些因素引起急性胰腺炎。根據藥品說明書，頭孢哌酮舒巴坦僅會引起腹瀉、惡心嘔吐癥狀，對胰腺基本無影響，且未見頭孢哌酮舒巴坦引起急性胰腺炎的報道。然而，國內外都有報道替加環(huán)素引起急性胰腺炎的罕見事件［2］。該患者在使用替加環(huán)素10 天后出現腹痛、腹脹癥狀，CT 提示胰腺周圍有滲出，與替加環(huán)素使用期間發(fā)生急性胰腺炎的時間順序相符。根據APS 評分法歸因系統，評分為6 分，該事件因果關系等級為“很可能”，可做出替加環(huán)素引起急性胰腺炎的推斷。

替加環(huán)素是甘氨酰環(huán)素類廣譜抗菌藥物，通過與核糖體30 S 亞單位結合抑制細菌蛋白質的合成而發(fā)揮抗菌活性，常見的不良反應有惡心（28.5%）、嘔吐（19.4%）、腹瀉（11.6）、局部靜脈注射反應（8.2%）、感染（6.7%）、發(fā)熱（6.3%）、腹痛（6.0%）、頭痛（5.6%）［3］，而引起急性胰腺炎的事件較為罕見，可能性小于1%，且無法預見發(fā)生胰腺炎的風險［4］。在結構上和四環(huán)素類藥物相似，預示替加環(huán)素可能通過四環(huán)素途徑引起急性胰腺炎［5］。目前認為四環(huán)素誘發(fā)急性胰腺炎的理論主要有三種：（1）四環(huán)素通過代謝過程中的有毒物質引起急性胰腺炎；（2）四環(huán)素通過在膽汁質中積蓄誘發(fā)急性胰腺炎；（3）四環(huán)素通過抑制甘油三酯的釋放，引起急性胰腺炎。周艷玲［6］通過對國內外9 例替加環(huán)素引起的急性胰腺炎病例分析發(fā)現，替加環(huán)素在使用7 到14 天內引起急性胰腺炎癥狀和胰酶升高，在停藥5到6 天后癥狀消失，停藥7 到12 天后胰酶恢復。本例患者在替加環(huán)素治療的第10 天發(fā)生急性胰腺炎，與上述分析相符合。高聰慧等［7］報道了1 例使用替加環(huán)素后僅淀粉酶升高的病例，無腹痛惡心嘔吐等癥狀，CT 檢查胰腺正常，在停用替加環(huán)素2 天后淀粉酶恢復正常水平，提示對于使用替加環(huán)素的病人，如果能預防性監(jiān)測淀粉酶水平，可能會避免發(fā)生急性胰腺炎事件。本例患者在發(fā)生胰腺炎后第4 天因多器官衰竭、休克死亡，因缺乏患者當地醫(yī)院的詳細診療方案和相關檢查，考慮患者死亡的重要原因有：（1）。該患者胰腺炎癥狀較重，體內發(fā)生嚴重的炎癥風暴引起多器官衰竭；（2）。患者在轉運至當地醫(yī)院過程中器官支持程度低，可能并發(fā)新的器官衰竭未得到及時支持治療，增加了后續(xù)治療的難度。關于急性胰腺炎患者能否使用替加環(huán)素，Occhionorelli 等［8］報道了6 例合并感染的壞死性胰腺炎患者接受包括替加環(huán)素在內的抗生素治療后感染癥狀迅速改善，未出現胰腺炎加重表現，提示急性胰腺炎并發(fā)對替加環(huán)素敏感的細菌感染時，仍可選擇替加環(huán)素作為抗菌藥物。

發(fā)現藥物相關性胰腺炎后，及時停用相關藥物并對癥治療是關鍵措施。國內外急性胰腺炎治療指南均指出藥物是急性胰腺炎的重要病因之一，但并未提出藥物相關性胰腺炎的特殊治療，說明停用可疑藥物后常規(guī)進行禁食、液體復蘇、營養(yǎng)支持等對癥治療即可，發(fā)生器官衰竭者應盡早轉入重癥監(jiān)護病房，進行相關臟器功能支持治療。

替加環(huán)素主要不良反應為腹痛、惡心嘔吐，與替加環(huán)素引起急性胰腺炎的早期表現基本一致，雖然并發(fā)急性胰腺炎罕見，臨床上使用替加環(huán)素的病人出現腹痛、惡心嘔吐癥狀時，應及時監(jiān)測血淀粉酶水平，必要時可行腹部CT檢查。根據以往經驗，藥物相關急性胰腺炎一般預后良好，但應警惕進展為重癥胰腺炎。