張雪玲 陳曉軼 郭建梅

1)河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 洛陽(yáng) 471000 2)鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 河南省兒童醫(yī)院 鄭州兒童醫(yī)院，河南 鄭州 450000

病毒性腦炎(viral encephalitis，VE)是腦部感染的常見疾病，導(dǎo)致VE的病毒主要分為腸道病毒、腮腺炎病毒、皰疹病毒和腺病毒[1]。單純皰疹病毒(herpes simplex virus，HSV)性腦炎是最常見的非流行性腦炎，占腦炎病例的5%～10%[2]。HSV-1型腦炎多見于成人，常在顳葉和額葉有局部病灶，HSV-2型感染在新生兒中較為常見，腦受累更普遍[3]。兒童VE的年發(fā)病率已從(3.5～7.4)/100 000持續(xù)上升至16/100 000[4]。根據(jù)發(fā)病情況的不同，疾病的進(jìn)展程度也不同，輕度VE通常是良性的，經(jīng)治療后可能預(yù)后良好，嚴(yán)重VE顯示出快速發(fā)展病理特征，引起其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，可能導(dǎo)致后遺癥甚至死亡[5]。目前，對(duì)癥治療、支持治療以及并發(fā)癥的預(yù)防和治療是主要的治療方法。對(duì)癥治療采用相應(yīng)的抗病毒藥物，地塞米松、利巴韋林均可用于抗病毒治療，阿糖腺苷和阿昔洛韋可用于瘧疾VE，而支持治療的常用藥物是納洛酮及神經(jīng)節(jié)苷脂[6]。甲基強(qiáng)的松龍(methylprednisolone，MP)是一種糖皮質(zhì)激素，廣泛應(yīng)用于各種嚴(yán)重炎癥疾病中，能有效抑制病毒引起的自身免疫系統(tǒng)過敏反應(yīng)，從而減輕炎癥導(dǎo)致的損傷[7]。本研究采用MP沖擊療法治療重癥VE患兒，分析治療效果及對(duì)血清C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、降鈣素原(procalcitonin，PCT)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)水平的影響。

1 資料與方法

1．1一般資料選取2016-02—2019-11就診的重癥VE患兒68例，采用隨機(jī)數(shù)字法分為試驗(yàn)組與對(duì)照組各34例。試驗(yàn)組男19例，女15例；年齡1～9(3.72±1.24)歲；病程(3.14±0.52)d；臨床癥狀：發(fā)熱32例，嘔吐17例，驚厥28例，顱內(nèi)高壓34例，腦膜刺激31例，意識(shí)障礙34例，肢體癱瘓9例。對(duì)照組男18例，女16例；年齡1～10(3.87±1.31)歲；病程(3.27±0.46)d；臨床癥狀：發(fā)熱34例，嘔吐15例，驚厥29例，顱內(nèi)高壓34例，腦膜刺激30例，意識(shí)障礙34例，肢體癱瘓8例。2組性別、年齡、病程和臨床癥狀比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1．2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)根據(jù)《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》[8]診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為VE；(2)臨床癥狀為驚厥、意識(shí)障礙、肢體癱瘓等，腦成像顯示腦實(shí)質(zhì)低密度灶，符合重癥特征；(3)已簽署知情同意書；(4)具有完整的病歷資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)非病毒性腦炎；(2)所用藥物過敏者；(3)既往心肺功能不全、肝腎功能不全者；(4)腫瘤患者。

1．3治療方法2組均給予常規(guī)治療，包括退熱、降顱壓、鎮(zhèn)靜、神經(jīng)保護(hù)、抗病毒、維持電解質(zhì)平衡等。對(duì)照組給予納洛酮(山西普德藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20065190)和神經(jīng)節(jié)苷脂(西南藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093712)治療，0.01～0.04 mg/kg納洛酮+20 mL生理鹽水(石家莊四藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H13023200)靜滴，1次/d；20 mg神經(jīng)節(jié)苷脂+30 mL生理鹽水靜滴，1次/d。試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用甲基強(qiáng)的松龍(比利時(shí)Pfizer Manufacturing Belgium NV，注冊(cè)證號(hào)H20130301)，20 mg/kg甲基強(qiáng)的松龍+20 mL生理鹽水靜滴，1次/d，3 d為1個(gè)療程，第2個(gè)療程15 mg/kg甲基強(qiáng)的松龍，第3個(gè)療程為10 mg/kg甲基強(qiáng)的松龍，9 d后改用強(qiáng)的松(辰欣藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37021900)口服治療，20 mg/次，2次/d。

1．4觀察指標(biāo)觀察并記錄2組患兒臨床特征(發(fā)熱、嘔吐、驚厥、顱內(nèi)高壓、腦膜刺激、意識(shí)障礙、肢體癱瘓)消失時(shí)間。分別于治療前和治療14 d后抽取患兒靜脈血5 mL，3 000 r/min離心10 min，收集血清，采用雙抗體夾心酶聯(lián)吸附法，使用相應(yīng)試劑盒(美國(guó)賽默飛)測(cè)定CRP、PCT、TNF-α、中樞神經(jīng)特異性蛋白(S-100β)、人可溶性血管細(xì)胞黏附因子(soluble vascular cell adhesion molecules，sVCAM-1)、神經(jīng)烯醇化酶(neurenolase，NSE)水平。統(tǒng)計(jì)2組不良反應(yīng)、后遺癥、死亡情況。

1．5療效評(píng)價(jià)根據(jù)文獻(xiàn)[9]中的評(píng)價(jià)方法對(duì)療效進(jìn)行評(píng)定。臨床癥狀完全消失、腦成像顯示正常為痊愈；臨床癥狀改善、患兒意識(shí)清醒、腦成像基本正常為有效；臨床癥狀未改善或者加重為無效。有效率(%)=(痊愈+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2．12組癥狀消失時(shí)間比較試驗(yàn)組臨床癥狀消失時(shí)間短于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組特征消失時(shí)間比較Table 1 Comparison of disappearing time of clinical characteristics between the two

2．22組治療效果比較試驗(yàn)組總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

2．32組血清CRP、PCT、TNF-α水平比較治療前2組患兒血清CRP、PCT、TNF-α水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療14 d后2組患兒血清CRP、PCT、TNF-α水平與治療前相比均降低，且試驗(yàn)組患兒上述血清指標(biāo)水平低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

2．42組血清sVCAM-1、NSE、S-100β水平比較治療前2組患兒血清sVCAM-1、NSE、S-100β水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療14 d后2組患兒血清sVCAM-1、NSE、S-100β水平與治療前相比均降低，且試驗(yàn)組患兒上述血清指標(biāo)水平低于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表2 2組治療效果比較Table 2 Comparison of therapeutic effects between the two groups

表3 2組血清CRP、PCT、TNF-α水平比較Table 3 Comparison of serum CRP，PCT and TNF-α levels between the two

表4 2組血清sVCAM-1、NSE、S-100β水平比較Table 4 Comparison of serum SVCAM-1，NSE and S-100 levels between the two

2．52組不良反應(yīng)比較2組患兒不良發(fā)生率比較無顯著性差異(P>0.05)。見表5。

表5 2組不良反應(yīng)比較Table 5 Comparison of adverse reactions between the two groups

2．62組后遺癥及死亡情況比較試驗(yàn)組出現(xiàn)后遺癥2例(5.88%)，其中肢體癱瘓1例，運(yùn)動(dòng)障礙1例；對(duì)照組出現(xiàn)后遺癥3例(8.82%)，其中肢體癱瘓1例，運(yùn)動(dòng)障礙2例，2組后遺癥比較無顯著性差異(P>0.05)。2組均無死亡病例。

3 討論

腦炎是由感染或自身免疫引起的腦實(shí)質(zhì)炎癥引起的神經(jīng)功能障礙，其中VE占總病例的60%[10]。在VE感染中神經(jīng)細(xì)胞被多種不同類型病毒的直接作用或其他多種細(xì)胞因子的間接作用所破壞，從而導(dǎo)致腦脊液的釋放，期間會(huì)產(chǎn)生大量炎癥相關(guān)因子[11]。VE的臨床診斷可由發(fā)熱、感染的一般癥狀、腦病和局灶性神經(jīng)體征提示。患者通常表現(xiàn)為不適、頭痛、惡心和嘔吐，隨后可出現(xiàn)急性或亞急性發(fā)作意識(shí)改變、局灶性和全身發(fā)作、顱內(nèi)壓升高和微出血，也包括乳頭水腫、精神異常和行為異常[12]。納洛酮是阿片類受體拮抗劑，能競(jìng)爭(zhēng)性阻斷機(jī)體內(nèi)各類阿片類受體介導(dǎo)的反應(yīng)，降低腦水腫，加速腦循環(huán)，促進(jìn)腦代謝的功能[13]。研究報(bào)道納洛酮與抗病毒藥物聯(lián)合治療VE能有效改善患兒神經(jīng)功能，降低炎癥因子[14]。神經(jīng)節(jié)苷脂具有營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)的功能，可有效促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)[15]。有研究報(bào)道神經(jīng)節(jié)苷脂聯(lián)合免疫蛋白治療VE療效顯著[16]。糖皮質(zhì)激素因其抗炎和免疫抑制作用而在重度VE治療中被廣泛使用，而靜脈脈沖治療是理想的快速治療且不良反應(yīng)較少的治療方案[17]。基于此，MP是優(yōu)選的糖皮質(zhì)激素，因其效力高且鹽皮質(zhì)激素活性低[18]。MP與強(qiáng)的松龍的不同之處在于B環(huán)上存在6-甲基，可防止第6位發(fā)生羥基化，并由于其甲基化，MP比強(qiáng)的松龍具有更好的抗炎能力和更低的電解質(zhì)調(diào)節(jié)能力[19]。MP具有抗氧化、抗炎、抑制免疫的作用，包括抑制粒細(xì)胞聚集、抑制T細(xì)胞白介素Ⅱ受體和長(zhǎng)期抑制自然殺傷細(xì)胞活性[20]。據(jù)報(bào)道MP能有效改善放射性腦水腫患者顱內(nèi)壓增高癥狀[21]，能減輕系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者炎癥反應(yīng)[22]，減少血栓形成。研究表明短程MP沖擊療法能加快病毒性腦炎患兒臨床病癥改善[23]。另有研究表明MP是一種安全有效治療重癥VE的手段[24]。本研究中試驗(yàn)組與對(duì)照組相比具有更好的治療效果，能更快緩解患兒臨床癥狀，且不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組相比無顯著差異，說明MP沖擊療法治療重癥VE患兒效果顯著，安全性較高。

CRP能有效反映人體炎癥狀況，是機(jī)體炎癥反應(yīng)的敏感指標(biāo)，對(duì)多種疾病，如高血壓、糖尿病、胃癌和宮頸癌的發(fā)生和發(fā)展有一定影響，已廣泛應(yīng)用于炎癥臨床檢測(cè)[25]。據(jù)報(bào)道VE患者血清CRP水平顯著高于病毒性腦膜炎，CRP水平與腦炎密切相關(guān)，是患者死亡結(jié)果的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[26]。研究報(bào)道CRP水平能反映VE的發(fā)生和發(fā)展，可作為早期診斷病情評(píng)估指標(biāo)[27]。TNF-α可通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)影響凝血和氧化應(yīng)激，可將中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和T免疫細(xì)胞引導(dǎo)到腦損傷部位，加速病情進(jìn)展[28]。據(jù)報(bào)道血清中TNF-α水平與病毒性腦炎病情程度有關(guān)，重癥病毒性腦炎TNF-α水平高于輕癥患者，并在治療后顯著降低[29]。PCT是由116個(gè)氨基酸組成的激素，是降鈣素的前體。PCT具有極好的敏感性和特異性，標(biāo)志著感染診斷的一個(gè)重要轉(zhuǎn)折點(diǎn)，特別是區(qū)分感染和非感染性炎癥，其也有助于指導(dǎo)抗生物治療和確定持續(xù)時(shí)間[30]。已有多項(xiàng)研究表明，在腦炎患者中PCT水平顯著上升，可作為中樞神經(jīng)感染診斷指標(biāo)[31]。本研究中治療后試驗(yàn)組血清CRP、PCT、TNF-α水平低于對(duì)照組，說明加用甲基強(qiáng)的松龍能有效改善炎癥反應(yīng)，促進(jìn)病情好轉(zhuǎn)，從而表現(xiàn)出更好的治療效果。

在炎癥細(xì)胞因子的激活下，內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)幾種能夠介導(dǎo)白細(xì)胞附著的黏附分子，其中較為突出的是VCAM-1，其對(duì)免疫細(xì)胞牢固附著和白細(xì)胞的跨內(nèi)皮遷移特別重要[32]。與其他黏附分子相比，VCAM-1在靜息狀態(tài)下的內(nèi)皮細(xì)胞上并不表達(dá)，具有一定的特異性。研究表明VCAM-1能從活化的內(nèi)皮表面脫落，并以可溶性形式(sVCAM-1)存在于血液中[33]，因此可測(cè)量血清中sVCAM-1以評(píng)估炎癥水平。NSE是在神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中形成的二聚體，其下級(jí)單元為α-γ或γ-γ，屬于水解酶類。許多研究表明，在與中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害相關(guān)的各種疾病中，如卒中、腦外傷、多發(fā)性硬化癥和阿爾茨海默癥等，普遍發(fā)現(xiàn)血清NSE升高[34]。S-100β屬于鈣結(jié)合蛋白家族，主要在星形膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，并一定程度上在少部分寡突膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)。同樣許多報(bào)告描述各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(包括顱腦損傷、克雅病、精神分裂癥和卒中)中S-100β的血清濃度顯著增加[35]。NSE和S-100β在腦損傷過程中隨細(xì)胞破裂而釋放，其水平與腦損傷程度密切相關(guān)。本研究中治療后試驗(yàn)組血清sVCAM-1、NSE、S-100β水平低于對(duì)照組，可能由于甲基強(qiáng)的松龍能迅速消除炎癥，減少炎癥對(duì)腦造成損傷作用的時(shí)間，從而降低腦損傷。

MP沖擊療法治療重癥VE患兒具有更好的治療效果，能加快患兒臨床癥狀改善，顯著降低血清CRP、PCT、TNF-α水平，緩解炎癥反應(yīng)，并具有較好的安全性，顯示出MP沖擊療法在治療重癥VE方面的巨大潛力。