胡添松，彭新建，陳宗杰，張文華

中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)909醫(yī)院 1.介入科； 2.普外科，福建 漳州 363000

肝癌是消化系統(tǒng)中常見的惡性腫瘤之一，由于其起病隱匿，確診時(shí)多數(shù)患者已至晚期，失去手術(shù)治療最佳時(shí)機(jī)[1]。近年來，隨著介入放射治療技術(shù)的發(fā)展，經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)已成為肝癌治療的重要手段之一，與手術(shù)切除治療相比，具有創(chuàng)傷小、多次介入治療、安全有效等多種優(yōu)點(diǎn)，但仍有部分肝癌介入治療患者術(shù)后并發(fā)栓塞性膽囊炎，對患者術(shù)后恢復(fù)造成影響[2-3]。目前探索肝癌介入治療術(shù)后并發(fā)癥的危險(xiǎn)性的研究較多[4-6]，但關(guān)于導(dǎo)致并發(fā)栓塞性膽囊炎危險(xiǎn)因素的研究尚少，仍需進(jìn)一步探討。鑒于此，本研究特對醫(yī)院既往收治的62例肝癌介入治療術(shù)后并發(fā)栓塞性膽囊炎和73例肝癌介入治療術(shù)后未并發(fā)栓塞性膽囊炎患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，重點(diǎn)探討可能影響并發(fā)膽囊炎的危險(xiǎn)因素，以期指導(dǎo)臨床治療，降低栓塞性膽囊炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2014年8月至2019年8月醫(yī)院收治的62例肝癌介入治療患者術(shù)后并發(fā)栓塞性膽囊炎的臨床資料，記為A組；另根據(jù)配對原則回顧性分析同時(shí)間段醫(yī)院收治的73例肝癌介入治療患者術(shù)后未并發(fā)栓塞性膽囊炎的臨床資料，記為B組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)符合介入治療指征且均為首次接受介入治療者；(3)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)肝癌介入治療前合并膽囊炎者；(2)合并其他部位惡性腫瘤患者；(3)重度黃疸、凝血機(jī)制障礙、嚴(yán)重腹水或中度肝硬化者；(4)妊娠期或哺乳期婦女；(5)術(shù)前膽道梗阻者，即膽汁排出道的任何一段因膽管腔內(nèi)病變、管壁自身疾病、管壁外浸潤壓迫等疾病，造成膽汁排泄不暢，甚至完全堵塞。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：常規(guī)右側(cè)股動(dòng)脈進(jìn)入，插入5-F導(dǎo)管鞘，腹腔動(dòng)脈及肝動(dòng)脈血管造影，觀察并評估腫瘤位置、形態(tài)、大小等情況，尋找腫瘤供血?jiǎng)用}，選擇適量化療栓塞混合物，經(jīng)造影導(dǎo)管灌注化療藥物，并使用超選擇性微導(dǎo)管，操作中應(yīng)注意避開膽囊動(dòng)脈，進(jìn)行TACE治療。化療藥物為柔比星30～40 mg，順鉑60～80 mg，治療時(shí)將化療藥物與碘油制成乳劑，10 min內(nèi)緩慢注入供血?jiǎng)用}，術(shù)后造影若血流仍未停止，則再次給予聚乙烯醇微球或明膠海綿顆粒栓塞。

1.2.2 栓塞性膽囊炎判斷：介入術(shù)后觀察下列指標(biāo)[7]：(1)發(fā)熱，右上腹持續(xù)性、向右肩背放射性疼痛，且進(jìn)行性加重；(2)查體右上腹觸痛，Murphy征陽性；(3)血象升高，白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞較術(shù)前升高；(4)超聲或CT等影像學(xué)檢查提示膽囊增大、膽囊壁增厚或膽囊窩積液等。同時(shí)觀察到上述指標(biāo)則判斷為栓塞性膽囊炎。常規(guī)給予抗炎、保肝利膽等保守治療，一旦發(fā)現(xiàn)腹肌緊張、全腹壓痛或反跳痛等腹膜炎體征則盡早進(jìn)行外科手術(shù)摘除膽囊，術(shù)中證實(shí)有膽管梗阻，術(shù)后病理證實(shí)膽囊炎或壞疽性改變。

1.2.3 分組及調(diào)查：統(tǒng)計(jì)A組和B組患者年齡、性別、是否遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移、肝功能分級、腫瘤類型、腫瘤直徑、腫瘤位置、是否合并糖尿病、是否合并肝血管瘤、是否合并肝硬化、既往肝臟手術(shù)史、術(shù)前是否膽道阻塞、碘化油用量、是否膽囊動(dòng)脈解剖變異。

1.2.4 危險(xiǎn)因素分析：對可能導(dǎo)致并發(fā)栓塞性膽囊炎的相關(guān)因素進(jìn)行賦值，以年齡、性別、是否遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移等可能影響因素為自變量，以是否并發(fā)栓塞性膽囊炎(非并發(fā)=0、并發(fā)=1)為因變量，進(jìn)行危險(xiǎn)因素分析。賦值見表1。

1.3 觀察指標(biāo)(1)典型病例影像學(xué)及臨床表現(xiàn)；(2)對比A組和B組可能影響因素的差異；(3)計(jì)算肝癌介入治療患者并發(fā)栓塞性膽囊炎因素的比值比(OR)及95%可信區(qū)間(CI)。

表1 自變量賦值Tab 1 Assignment of independent variables

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)/%表示并進(jìn)行檢驗(yàn)；分布資料采用秩和檢驗(yàn)。應(yīng)用Logistic回歸分析法分析可能導(dǎo)致并發(fā)栓塞性膽囊炎的危險(xiǎn)因素OR及95%CI。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 典型病例影像學(xué)表現(xiàn)及臨床表現(xiàn)患者1，男，65歲，原發(fā)性肝癌，術(shù)后上腹部CT檢查(見圖1)，復(fù)查發(fā)現(xiàn)栓塞性膽囊炎(見圖2)，見膽囊壁不規(guī)則增厚、膽囊黏膜線中斷、膽囊邊界不清；患者2，男，64歲，原發(fā)性肝癌，術(shù)后上腹部CT檢查(見圖3)，復(fù)查發(fā)現(xiàn)栓塞性膽囊炎(見圖4)，見膽囊壁不規(guī)則增厚、膽囊邊界不清。并發(fā)栓塞性膽囊炎患者均出現(xiàn)發(fā)熱，右上腹持續(xù)性、向右肩背放射性疼痛，且進(jìn)行性加重；查體右上腹觸痛，Murphy征陽性；血象升高，白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞較術(shù)前升高現(xiàn)象。A組所有患者均經(jīng)經(jīng)皮經(jīng)肝膽囊穿刺引流術(shù)、抗感染、調(diào)節(jié)水電解質(zhì)紊亂等對癥支持治療后恢復(fù)。

圖1 患者1：原發(fā)性肝癌術(shù)后上腹部CT檢查；圖2 患者1：原發(fā)性肝癌并發(fā)栓塞性膽囊炎；圖3 患者2：原發(fā)性肝癌術(shù)后上腹部CT檢查；圖4 患者2：原發(fā)性肝癌并發(fā)栓塞性膽囊炎

2.2 對比A組和B組可能影響因素的差異兩組年齡、性別、遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移、肝功能分級、腫瘤類型、腫瘤位置、合并糖尿病、合并肝血管瘤、合并肝硬化患者構(gòu)成比比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；A組腫瘤直徑≥10 cm、肝臟手術(shù)史、術(shù)前膽道阻塞、碘化油用量≥15 ml、膽囊動(dòng)脈解剖變異患者構(gòu)成比與B組比較均較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見表2)。

表2 對比A組和B組可能影響因素的差異[例數(shù)(%)]Tab 2 Compared the differences of possible influencing factors between group A and group B [n(%)]

續(xù)表2

2.3 計(jì)算肝癌介入治療患者并發(fā)栓塞性膽囊炎因素的OR值及95%CI經(jīng)Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤直徑≥10 cm、肝臟手術(shù)史、術(shù)前膽道阻塞、碘化油用量≥15 ml、膽囊動(dòng)脈解剖變異均是導(dǎo)致肝癌介入治療患者并發(fā)栓塞性膽囊炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=3.717、2.790、2.581、2.347、2.535，P<0.05)(見表3)。

表3 計(jì)算肝癌介入治療患者并發(fā)栓塞性膽囊炎因素的OR值及95% CITab 3 Calculated OR and 95% CI of embolic cholecystitis in patients with liver cancer undergoing interventional therapy

3 討論

肝癌包括肝細(xì)胞型、膽管細(xì)胞型及混合型肝癌，其中肝細(xì)胞型肝癌占總發(fā)病例數(shù)的90%以上，早期癥狀隱匿，出現(xiàn)肝區(qū)疼痛、黃疸、腹水等典型臨床癥狀時(shí)已至中期及晚期，超過70%的中晚期肝癌患者已失去手術(shù)機(jī)會，且多數(shù)患者放、化療效果不佳[8]。介入治療是在不暴露肝癌病灶情況下，將抗癌藥物或栓塞劑經(jīng)股動(dòng)脈插管注入腫瘤供血?jiǎng)用}，是一種治療肝癌的區(qū)域性化療方法[9]。臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn)，肝癌介入治療可能引起栓塞性膽囊炎，一旦發(fā)生，對原發(fā)病的治療產(chǎn)生嚴(yán)重影響，加重病情[10]。故探討影響肝癌介入治療患者并發(fā)栓塞性膽囊炎的危險(xiǎn)因素，有助于早期制定有效預(yù)防措施，降低栓塞性膽囊炎發(fā)生率。

本研究中，經(jīng)Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤直徑≥10 cm、肝臟手術(shù)史、術(shù)前膽道阻塞、碘化油用量≥15 ml、膽囊動(dòng)脈解剖變異均是導(dǎo)致肝癌介入治療患者并發(fā)栓塞性膽囊炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示導(dǎo)致肝癌介入治療患者并發(fā)栓塞性膽囊炎發(fā)生的危險(xiǎn)因素較多，臨床中應(yīng)給予充分重視。肝癌血供以肝動(dòng)脈為主要供血，經(jīng)肝動(dòng)脈介入治療時(shí)，易引起嚴(yán)重膽道損傷，造成介入治療術(shù)后并發(fā)膽囊炎，影響患者術(shù)后恢復(fù)[11-12]。本研究顯示，腫瘤直徑≥10 cm的肝癌患者在介入治療后并發(fā)栓塞性膽囊炎風(fēng)險(xiǎn)較大，其可能原因?yàn)椴≡钶^大的肝臟血供豐富，碘化油乳攜帶化療藥物容易滯留于腫瘤組織中，但術(shù)后對膽囊血供可能也造成影響。肝癌介入術(shù)后栓塞性膽囊炎的發(fā)生可能與肝臟外科手術(shù)后血供減少、肝體積縮小，繼而更易引發(fā)膽囊缺血缺氧，增加膽囊炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[13]。術(shù)前膽道阻塞患者介入治療時(shí)，碘油易沉積于膽囊壁，造成膽囊缺血缺氧，進(jìn)而增加膽囊炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。碘化油用量≥15 ml者可能由于碘化油乳劑量過大，造成碘化油乳劑反流入膽囊動(dòng)脈，進(jìn)而增加膽囊炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[14]。在肝細(xì)胞癌經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞治療臨床實(shí)踐指南中建議每例患者單次使用的碘化油不超過15～20 ml[15]，提示碘化油用量過多可能會導(dǎo)致安全性問題。膽囊動(dòng)脈解剖變異患者容易引起碘化油乳劑誤入或反流入膽道，可能引起化學(xué)性膽囊炎，導(dǎo)致膽囊水腫、體積增大，影響膽管的通暢性，故而栓塞性膽囊炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可顯著增加。由此可知，影響肝癌介入治療患者并發(fā)栓塞性膽囊炎的危險(xiǎn)因素較多，應(yīng)當(dāng)引起高度的重視，且需要進(jìn)行系統(tǒng)性的分析降低其發(fā)生率。

結(jié)合上述分析，特制定如下改善肝癌介入治療患者并發(fā)栓塞性膽囊炎的措施：(1)針對腫瘤直徑≥10 cm者應(yīng)控制碘化油乳注射速度和注射劑量，防止化療藥物反流[16]；(2)針對術(shù)前膽道阻塞者，在介入手術(shù)前解除膽管阻塞，如膽道內(nèi)支架置入，待黃疸消退、肝功能恢復(fù)后再進(jìn)行介入治療；(3)針對有肝臟手術(shù)史、碘化油用量≥15 ml者，介入治療后應(yīng)密切觀察患者狀態(tài)，并給予積極內(nèi)科治療措施，如禁食、腸外營養(yǎng)支持、解痙鎮(zhèn)痛藥、抗生素應(yīng)用等，減少栓塞性膽囊炎及其他并發(fā)癥發(fā)生情況；(4)針對術(shù)前進(jìn)行肝動(dòng)脈造影，發(fā)現(xiàn)膽囊動(dòng)脈解剖變異者，介入治療時(shí)，超選性插管應(yīng)避開膽囊動(dòng)脈，術(shù)后積極內(nèi)科治療。

綜上所述，導(dǎo)致肝癌介入治療患者并發(fā)栓塞性膽囊炎發(fā)生的危險(xiǎn)因素較多，臨床中應(yīng)給予充分重視并制定有效應(yīng)對措施，降低栓塞性膽囊炎發(fā)生率。此外，本研究不足之處在于回顧性分析病例較少，可能造成部分統(tǒng)計(jì)結(jié)果出現(xiàn)偏倚，應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大病例選取范圍，進(jìn)行多中心性研究，以進(jìn)一步證實(shí)上述結(jié)論的準(zhǔn)確性，為臨床中肝癌介入治療術(shù)后栓塞性膽囊炎的防治提供理論指導(dǎo)。