姚 璜，魏守蓉，覃秀敏，李 婷，曹思航，彭 妙，楊盛力，王清睿

1.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬梨園醫(yī)院 急診內(nèi)科，湖北 武漢 430077； 2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院第一臨床學(xué)院； 3.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院腫瘤中心； 4.江漢大學(xué)附屬醫(yī)院武漢市第六醫(yī)院腫瘤科

隨著醫(yī)療的進(jìn)步，腫瘤性疾病的檢測及治療手段不斷完善。然而，不少惡性腫瘤患者最終的死因卻不是腫瘤本身，而是其并發(fā)癥。靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)就是常見的并發(fā)癥之一。VTE包含深靜脈血栓(deep vein thrombosis，DVT)和肺栓塞，后者可以是前者的發(fā)展延伸或另一種表現(xiàn)形式[1-2]。據(jù)統(tǒng)計，VTE是惡性腫瘤患者的第二大死亡原因[3]，應(yīng)引起廣大醫(yī)療工作者的重視。

早期，有研究認(rèn)為，起源于胸、腹部惡性腫瘤的VTE發(fā)生率尤其高[4]。近期，Di Nisio等[5]在一項納入了28項研究共計7 827例惡性腫瘤患者的系統(tǒng)評價Meta分析中發(fā)現(xiàn)，食管癌的VTE發(fā)病率僅次于膀胱癌，為第二大高發(fā)。同年，Corley等[6]采集了354 347例惡性腫瘤患者的資料進(jìn)行統(tǒng)計，也發(fā)現(xiàn)包括食管癌在內(nèi)的7類癌癥患者，其VTE的發(fā)病率遠(yuǎn)高于其他癌癥病種。《胸部惡性腫瘤圍術(shù)期靜脈血栓栓塞癥預(yù)防中國專家共識(2018版)》[7]也指出，食管癌患者是VTE高危人群，但目前關(guān)于食管癌發(fā)生VTE的流行病學(xué)資料不多，該人群術(shù)后VTE的真實發(fā)病率可能被低估。

本研究收集并統(tǒng)計分析了單中心2008年1月至2017年12月共計23例食管癌合并VTE患者的病歷資料，旨在探究食管癌患者VTE形成的臨床特點，提高疾病認(rèn)識及探討可能的預(yù)防方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院腫瘤中心2008年1月至2017年12月收治的食管癌并發(fā)VTE患者的病歷資料。食管癌診斷均由細(xì)胞、組織病理學(xué)檢查確診，VTE由靜脈彩超、胸部CT血管成像等檢查確診。本研究最終納入食管癌合并VTE病例共23例，同期共計收治食管癌患者1 764例，VTE發(fā)病率約1.30%。

1.2 方法記錄所有患者的基本信息(性別、年齡、WHO/KPS評分等)、個人史(既往VTE史、合并癥等)、腫瘤相關(guān)情況(腫瘤分類、分期、病理類型、轉(zhuǎn)移情況等)、血栓相關(guān)情況(種類、部位、發(fā)現(xiàn)血栓時間等)、治療情況(手術(shù)、放化療、導(dǎo)管、抗凝藥物等)。

2 結(jié)果

2.1 患者基本信息共收集23例食管癌合并VTE患者資料，男19例(82.61%)，女4例(17.39%)，年齡(62.74±6.76)歲(48～76歲)。WHO評分：1分11例(47.83%)，2分11例(47.83%)，3分1例(4.35%)，絕大部分患者評分≤2分(95.65%)。KPS評分：≥80分22例(95.65%)，50分1例(4.35%)(見表1)。綜合來看，絕大部分患者可以行走和基本生活自理。

2.2 個人史23例患者中，1例既往存在VTE病史，6例(26.09%)伴合并癥，其中高血壓2例，冠心病1例，糖尿病2例，高血壓合并冠心病1例，高血壓合并糖尿病1例，心包積液1例，靜脈瓣功能不全1例，細(xì)菌感染1例(見表1)。

2.3 腫瘤相關(guān)情況所有患者均為食管癌患者。其中Ⅳ期15例(65.22%)，Ⅲ期4例(17.39%)，Ⅱ期2例(8.70%)，Ⅰ期2例(8.70%)，絕大部分患者(82.61%)為食管癌Ⅲ期及以上。腫瘤病理分型：鱗癌19例(82.61%)，腺癌2例(8.70%)，不詳2例(8.70%)。轉(zhuǎn)移情況：12例(52.17%)發(fā)生轉(zhuǎn)移，11例(47.83%)無轉(zhuǎn)移，其中1處轉(zhuǎn)移6例(26.09%)，≥2處轉(zhuǎn)移6例(26.09%)，肺轉(zhuǎn)移最多見(8例，34.78%)(見表1)。

2.4 血栓相關(guān)情況發(fā)生DVT患者21例(91.30%)，肺栓塞患者3例(13.04%)，DVT合并肺栓塞患者1例(4.35%)，此外我們還發(fā)現(xiàn)，僅1例為下肢靜脈血栓，16例(69.57%)血栓發(fā)生在上肢，其他還可見于頸內(nèi)靜脈、鎖骨下靜脈等，4例(17.39%)為PICC管內(nèi)或管周圍血栓。1例患者血栓為首發(fā)癥狀，早于腫瘤確診，其余22例均為腫瘤確診之后發(fā)現(xiàn)血栓，確診血栓距離腫瘤確診時間為6.50(2.25，16.00)個月(見表1)，其中最短0.5個月，最長76個月，≤3個月7例(31.82%)，≤6個月11例(50.00%)。

2.5 治療及轉(zhuǎn)歸情況發(fā)現(xiàn)血栓前半年內(nèi)行手術(shù)者6例(26.09%)，未手術(shù)者17例(73.91%)，其中2例(8.70%)為確診血栓前1個月內(nèi)進(jìn)行的手術(shù)治療。行化療治療者18例(78.26%)，5例(21.74%)未化療，其中11例(61.11%)為血栓發(fā)生前1個月內(nèi)進(jìn)行的化療治療。3例(13.04%)患者進(jìn)行了放療治療。16例(69.57%)患者進(jìn)行了PICC置入術(shù)，發(fā)現(xiàn)血栓距置管時間為1.00(0.57，3.62)個月，最短0.3個月，最長11.7個月，確診腫瘤后1個月以內(nèi)發(fā)現(xiàn)血栓者8例(53.33%)，2例患者置管時間信息缺失，1例為發(fā)現(xiàn)血栓早于置管。所有患者中，4例(17.39%)使用了抗血小板或抗凝藥物，其中1例為發(fā)現(xiàn)血栓前1個月內(nèi)使用。1例患者死亡(見表1)。

表1 食管癌合并VTE患者的臨床特征Tab 1 Clinical characteristics of patients with esophageal cancer complicated with VTE

續(xù)表1

3 討論

VTE是指血液在靜脈內(nèi)非正常凝結(jié)，部分或完全阻塞血管的疾病。常見分類包括DVT和肺栓塞，目前認(rèn)為這兩種類型可以理解為VTE在不同部位的不同表現(xiàn)形式[1-2]。經(jīng)典的血栓形成原理，稱作“Virchow三要素”：血液高凝狀態(tài)、循環(huán)瘀滯、血管內(nèi)皮損傷[8-9]。目前，研究公認(rèn)惡性腫瘤是靜脈血栓形成的主要危險因素[7，10]。甚至有研究[11]發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤使得VTE發(fā)生風(fēng)險增加了6～10倍。

目前，惡性腫瘤所致的VTE機(jī)制大概可歸納為：癌細(xì)胞脫落的組織因子、脂膜顆粒等細(xì)胞膜顆?？捎|發(fā)機(jī)體凝血反應(yīng)；其次，單核-巨噬細(xì)胞作用于癌細(xì)胞時產(chǎn)生多種細(xì)胞因子(如白介素-1、白介素-6等)，不僅損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，也會激活凝血應(yīng)答。此外，癌細(xì)胞組織團(tuán)塊本身也會阻塞血管，引起血流瘀滯，延緩促凝因子在循環(huán)內(nèi)的排除[9，12-13]。

Walker等[4]在一項納入了83 203例癌癥患者及577 207例對照者的大型回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，VTE發(fā)生率因年齡而異，其中老年人發(fā)生率較高，但在大多數(shù)情況下與性別無關(guān)。本研究23例患者中，年齡為(62.74±6.76)歲(48～76歲)，平均年齡在60歲以上，符合前述研究特點。也不能排除惡性腫瘤多發(fā)于老年人，以致VTE發(fā)生年齡段相應(yīng)偏高。同時，本研究還發(fā)現(xiàn)，22例(95.65%)WHO評分≤2分。22例(95.65%)KPS評分≥80分。綜合來看，絕大部分患者并未長期臥床制動，是可以正常行走和基本生活自理的。故其血栓形成可能并不是由長期缺乏肢體運動、循環(huán)血流瘀滯所造成。因此，更應(yīng)引起廣大臨床醫(yī)師重視，并進(jìn)一步深入探究其VTE成因。

本研究中，發(fā)生VTE的絕大部分食管癌患者其分期均為Ⅲ期及以上(82.61%)，超過半數(shù)患者(12例，52.17%)發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移。有研究發(fā)現(xiàn)，一些VTE高發(fā)病率的癌癥通常是在晚期才被診斷出來的，而許多早期確診為癌癥的VTE發(fā)病率則相對較低[4]。不少研究[12-16]對此特點進(jìn)行了探究。眾所周知，機(jī)體組織損傷后，凝血酶激活、血小板聚集，凝血過程激活。同時，血小板內(nèi)儲存的血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)大量釋放，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增生、遷移及新生血管形成。這是機(jī)體的正常凝血及組織重建、修復(fù)過程。而對于腫瘤患者，癌細(xì)胞所釋放的組織因子不僅激活凝血系統(tǒng)，還可以促進(jìn)VEGF的表達(dá)、刺激血小板釋放促細(xì)胞分裂素。所以，在引起機(jī)體高凝狀態(tài)誘發(fā)VTE的同時，也有助于腫瘤組織其自身的生長及轉(zhuǎn)移。有研究直接認(rèn)為，對于原發(fā)癌患者，產(chǎn)生VTE其實就相當(dāng)于發(fā)生了一種隱匿性的腫瘤微轉(zhuǎn)移。

Metcalf等[17]研究發(fā)現(xiàn)，胃腸道癌癥患者在確診后的6個月內(nèi)為VTE發(fā)生頂峰期。本研究中，1例為發(fā)現(xiàn)血栓早于腫瘤確診，其余均為腫瘤確診后發(fā)現(xiàn)血栓，確診血栓距腫瘤確診時間為6.50(2.25，16.00)個月，與前述研究基本一致。而Walker等[4]在其大型回顧性研究中分別統(tǒng)計計算了多種癌癥其腫瘤確診后前3個月內(nèi)VTE的發(fā)生率與整個隨訪期間VTE發(fā)生率的比值，中位比值為3.2(從間皮瘤的0.9到甲狀腺癌的9.6)。最終認(rèn)為，腫瘤確診后3個月內(nèi)VTE的發(fā)生率最高。但也可能是因為相比后期，這段時期患者的住院治療率會更高，會更密集的進(jìn)行相關(guān)檢查等。

對于惡性腫瘤患者，無論是營養(yǎng)補液還是化療藥物的輸注等，PICC均是很好的選擇。但外源性物質(zhì)置入血管內(nèi)，對于機(jī)體來說屬于異物，不僅易誘發(fā)凝血級聯(lián)反應(yīng)、改變局部血流動力學(xué)，也為已成栓物提供了附著點，促進(jìn)栓子進(jìn)一步累積增大。本研究中，16例(69.57%)患者進(jìn)行了靜脈導(dǎo)管置入術(shù)，其中就有4例是在PICC管內(nèi)或周圍形成了血栓。并且我們還發(fā)現(xiàn)，全部病例中僅1例為下肢靜脈血栓，16例(69.57%)血栓發(fā)生在上肢，其他還可見于頸內(nèi)靜脈、鎖骨下靜脈等，而PICC置管技術(shù)正是選擇經(jīng)上肢靜脈置管。經(jīng)進(jìn)一步統(tǒng)計，我們發(fā)現(xiàn)，血栓形成距置管時間為1.00(0.57，3.62)個月。最長11.7個月，最短僅0.3個月，高達(dá)8例(53.33%)是在置管后僅1個月內(nèi)即檢出了血栓。提示置管后1個月內(nèi)為VTE高發(fā)期。那么綜合來看，PICC置管可能為食管癌患者VTE形成的危險因素之一，這項技術(shù)對腫瘤患者治療的利弊可能需重新評估，為預(yù)防VTE形成，對于PICC管留置時間、帶管期護(hù)理以及隨訪等均需要進(jìn)一步探究。

同時，本研究患者中，18例(78.26%)進(jìn)行了化療，而其中有11例(61.11%)的血栓發(fā)生就僅在化療后1個月內(nèi)，提示化療也是食管癌患者發(fā)生VTE的高危因素。Khorana等的研究認(rèn)為，化療尤其是含鉑類的化療方案是VTE的高危因素[18]。

值得注意的是，目前大量研究及指南支持，無論是低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)還是口服抗凝劑，對于腫瘤患者治療過程中VTE的預(yù)防均有肯定療效[19-20]。而本研究中，只有4例患者(17.39%)在治療過程中使用了抗血小板或抗凝藥物。

綜上所述，本研究回顧性分析了食管癌合并VTE患者的臨床診治特征，最終發(fā)現(xiàn)，VTE多發(fā)生于食管癌中晚期患者，其發(fā)生機(jī)理可能與腫瘤轉(zhuǎn)移存在相似及相關(guān)性。腫瘤確診后6個月內(nèi)及PICC置管后1個月內(nèi)為VTE高發(fā)期。化療及PICC置管為VTE發(fā)生的高危因素。目前有研究建議皮下注射LMWH或口服抗凝劑預(yù)防腫瘤期間VTE的發(fā)生，其效果還有待進(jìn)一步前瞻性研究以明確。