趙俊波，袁 林，周穎蕾，張海輝，郭瓊雅，張延瑞，李 健，王春榮，丁松澤

鄭州大學(xué)人民醫(yī)院 河南省人民醫(yī)院消化內(nèi)科，河南 鄭州 450003

膽汁淤積性肝病是由多種原因引起的肝內(nèi)外膽管梗阻，使膽汁不能排入十二指腸而引起的疾病。膽汁淤積性肝病有一系列臨床表現(xiàn)，如皮膚黏膜黃染、皮膚瘙癢、尿黃、乏力等。引起膽汁淤積的原因較多，常見病因主要有病毒、細(xì)菌、寄生蟲感染，藥物和/或毒物、自身免疫、酒精、結(jié)石、腫瘤、遺傳代謝等。

近來，一組由遺傳引起的家族性肝內(nèi)膽汁淤積性肝病開始在臨床引起關(guān)注，良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積癥(benign recurrent intrahepatic cholestasis，BRIC)是家族性肝內(nèi)膽汁淤積性肝病的一種[1-3]，為常染色體隱性遺傳疾病，國內(nèi)發(fā)病率低，病因難以靠臨床常規(guī)檢查確診。BRIC分為1型和2型，主要由ATP8B1和ABCB11基因突變導(dǎo)致其編碼的肝細(xì)胞毛細(xì)膽管膜蛋白氨基磷脂P型ATP酶(familial intrahepatic cholestasis 1,FIC1)或膽鹽輸出泵(bile salt export pump,BSEP)異常，引起膽鹽和脂質(zhì)的分泌和轉(zhuǎn)運(yùn)異常所致，臨床表現(xiàn)多樣，但最為典型的癥狀是無明顯原因地出現(xiàn)黃疸[2-3]。

近來我們在臨床診治了1例BRIC患者，經(jīng)基因檢測診斷為BRIC1型。該類疾病因國內(nèi)報道較少，容易引起誤診和漏診，我們總結(jié)其臨床和分子病理特點，并復(fù)習(xí)國內(nèi)外相關(guān)疾病的報道，以提高對該類疾病的認(rèn)識，協(xié)助臨床醫(yī)師在鑒別診斷時作出正確判斷。

病例患者，男，22歲，平素體健，在校大學(xué)生。主因間斷性全身皮膚黃染2年，再發(fā)并皮膚瘙癢1個月住院治療。之前健康狀況良好，否認(rèn)有遺傳史，父母健康，無肝膽疾病病史。

2016年11月，患者無明顯誘因地出現(xiàn)皮膚黃染，小便變黃、大便顏色變淺。第1次入我院查肝功能顯示膽紅素水平升高(見表1)，完善檢查后，診斷為膽汁淤積性肝病。經(jīng)“保肝、降酶、去黃”等治療后，膽紅素恢復(fù)正常，約2周后患者出院。

上述癥狀在2017年8月無明顯誘地再次出現(xiàn)，為了進(jìn)一步治療，患者再次來到我院，肝功能檢查結(jié)果(2017-09-13)顯示：TBIL 306.6 μmol/L，DBIL 222.7 μmol/L，給予“腺苷蛋氨酸、還原型谷胱甘肽、異甘草酸鎂”等藥物對癥治療。對患者進(jìn)行基因分析(北京金準(zhǔn)基因科技有限公司，北京市)顯示，存在ATP8B1基因的雜合突變，診斷為BRIC。2017年9月25日出院時膽紅素水平尚無明顯下降(見表1)，但出院后2周左右電話隨訪，膽紅素降至正常。

2018年9月初，上述癥狀再次出現(xiàn)?；颊咦孕蟹谩靶苋パ跄懰帷焙?，癥狀無明顯改善，第3次來我院就診查肝功能(2018-10-10)顯示，TBIL 422 μmol/L，DBIL 290.3 μmol/L，經(jīng)“腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸、還原型谷胱甘肽、異甘草酸鎂”等藥物治療后，TBIL繼續(xù)升高，癥狀無明顯改善。出院前(2018-10-23)膽紅素：TBIL 460.1 μmol/L，DBIL 347.8 μmol/L，出院后1個月電話隨訪膽紅素降至正常。

實驗室檢查：患者發(fā)病時的肝功能檢查結(jié)果見表1。其特點是膽紅素水平高，主要是TBIL、DBIL和ALP升高，GGT正常，AST和ALT正?；蚵杂猩摺ＱＲ?guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、凝血試驗、免疫系統(tǒng)、血清蛋白電泳、自身免疫性肝抗體譜、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、獲得性免疫缺陷綜合征、梅毒螺旋體等均未見明顯異常。

表1 患者3次入院的肝功能檢測結(jié)果Tab 1 Liver function test results of the patient on three admissions

影像學(xué)檢查：患者第2次住院時的膽道系統(tǒng)超聲檢查未見異常表現(xiàn)(2017-09)；磁共振檢測提示，膽囊炎，肝門部膽管顯示欠佳，脂肪肝，肝右下葉異常灌注可能，少量腹水。正電子發(fā)射計算機(jī)斷層掃描(PET-CT)顯示，肝、脾腫大，肝臟代謝彌漫性增高，考慮炎性攝取；脂肪肝；肝內(nèi)多發(fā)鈣化灶；膽囊壁增厚，代謝輕度增高，提示膽囊炎。

病理結(jié)果：患者在第2次發(fā)病住院時行肝穿刺檢查(2017-08)，結(jié)果提示：淤膽性肝炎，病變程度相當(dāng)于G1S1，重度肝細(xì)胞及毛細(xì)膽管內(nèi)淤積，不除外藥物性肝損傷。

基因檢測：基因檢測結(jié)果(北京金準(zhǔn)基因科技有限公司，2017-8-22)顯示，該患者在良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積1型/進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積1型/胚胎性肝內(nèi)膽汁淤積癥1型相關(guān)基因ATP8B1存在一處雜合突變，該基因外顯子區(qū)雜合突變?yōu)椋篶.2854C>T(胞嘧啶>胸腺嘧啶)，導(dǎo)致氨基酸變化p.R952X(精氨酸>終止因子)；該突變是終止突變，可能對蛋白質(zhì)功能有較大影響。經(jīng)家系鑒定，雜合子突變源于母親。基因測序具體結(jié)果如圖1～3所示。

圖1 患者本人，chr18:55322503存在c.2854C>T的雜合突變Fig 1 The patient had a heterozygous mutation of c.2854C>T at chr18:55322503

圖2 患者父親，chr18:55322503無突變 Fig 2 The father of the patient, chr18:55322503 no mutation

圖3 患者母親，chr18:55322503存在c.2854C>T的雜合突變 Fig 3 The mother of the patient, chr18:55322503 had a heterozygous mutation of c.2854C>T

討論根據(jù)臨床特點、檢查結(jié)果和基因檢測分析，本例患者確定了BRIC 1型的診斷。BRIC最早由英國的Summerskill和Walshe于1959年提出[4]，隨后其他國家和地區(qū)如北歐、地中海、日本等國家也有報道，BRIC是一種較為少見的常染色體隱性遺傳性疾病，具體發(fā)病率尚未有報道。隨著國內(nèi)臨床分子診斷水平逐步提高，近來對本病的特點開始有更多的認(rèn)識，相關(guān)報道也開始出現(xiàn)。

本病目前國內(nèi)報道較少，2018年國內(nèi)一組對5例確診為BRIC的病例臨床特點分析顯示[5]，嚴(yán)重的瘙癢和黃疸，持續(xù)數(shù)周，有時長達(dá)數(shù)月，在疾病的間歇期可無任何臨床癥狀，男女均可患病，發(fā)病年齡較年輕。其病理特點是肝組織小葉中心性膽汁淤積，伴有或不伴有肝細(xì)胞變性、壞死，隨著癥狀的緩解，病理學(xué)改變逐步恢復(fù)正常。這些特點同本例患者的臨床特點和病理特點吻合，緩解期患者一般情況良好，但不定期復(fù)發(fā)。

家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥，根據(jù)病情輕重分為進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥(progressive familial intrahepatic cholestasis，PFIC)和BRIC兩種；PFIC是一組常染色體隱性遺傳病，根據(jù)致病基因不同被分為5型，其突變的基因/編碼蛋白包括PFIC1：ATP8B1/FIC1；PFIC2：ABCB11/BESP；PFIC3：ABCB4/MDR3；PFIC4：TJP2/Z0-2；PFIC5：NR1H4/FXR，均引起不同程度的膽汁淤積和相關(guān)臨床癥狀[1-3]。其中PFIC1、2的臨床癥狀較輕，而PFIC3、4、5的臨床癥狀較重，在兒童期即可起病，進(jìn)展較快，可快速進(jìn)展為終末期肝病，預(yù)后相對較差。

BRIC根據(jù)基因特點可分為1型與2型，BRIC 1型是由ATP8B1突變導(dǎo)致氨基磷脂P型ATP酶(FIC1)功能缺陷引起，缺損基因位于常染色體18q21～q22；而BRIC 2型由ABCB11基因突變引起，編碼肝細(xì)胞膽鹽輸出泵[2-3]。ATP8B1是P型腺苷三磷酸酶(P4 ATPases)的4型亞家族的成員，在上皮細(xì)胞的頂膜中表達(dá)，包括肝細(xì)胞的小管膜，編碼FIC1[6-8]，ATP8B1缺乏易使膽汁酸誘導(dǎo)的小管膜損傷[9]，從而導(dǎo)致膽汁淤積。ATP8B1的突變會導(dǎo)致兩種形式的膽汁淤積性疾?。哼M(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積1型(PFIC1)和良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積1型(BRIC1)[2]。進(jìn)一步研究顯示[10]，ATP8B1突變包括6種錯義突變(p.L127P、p.G308V、p.D454G、p.D554N、p.I661T、p.G1040R)和一種無義突變(p.R1164X)，除p.L127P外，其余的突變均會導(dǎo)致ATP8B1蛋白表達(dá)下降，影響細(xì)胞功能。另外，有報道提示[11]，個別PFIC患兒早期可表現(xiàn)為BRIC，并在短期內(nèi)發(fā)展為肝衰竭。

BRIC的診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]：(1)持續(xù)數(shù)月到數(shù)年的無癥狀間隔黃疸至少發(fā)作2次；(2)實驗室指標(biāo)符合肝內(nèi)膽汁淤積；(3)GGT正?；騼H輕微升高；(4)繼發(fā)于膽汁淤積之后嚴(yán)重的瘙癢癥；(5)肝組織學(xué)證實小葉中心性膽汁淤積；(6)膽管造影術(shù)顯示肝內(nèi)或肝外膽管正常；(7)無已知的其他導(dǎo)致膽汁淤積的因素(如藥物和妊娠等)。其關(guān)鍵要求是至少6個月的無癥狀間隔性多次黃疸發(fā)作，且無藥物或毒性物質(zhì)接觸史或膽管疾病等誘因。

本病例患者符合BRIC的典型臨床特征，包括皮膚和黏膜發(fā)黃、皮膚瘙癢、大便顏色變淺、尿液變黃、自限性疾病且患者總體狀況良好。實驗室檢測顯示膽紅素水平升高，以DBIL為主；ALP升高，GGT正常。AST、ALT正?；蜉p度升高；3次發(fā)病均無明顯膽紅素升高誘因，每次持續(xù)2周～2個月膽紅素恢復(fù)正常?；驒z測確定該病為BRIC 1型，家族鑒定顯示雜合子突變源于母親，但患者母親從未出現(xiàn)過類似的臨床癥狀。腺苷甲硫氨酸、熊去氧膽酸、還原型谷胱甘肽、異甘草酸鎂對癥治療效果不佳。

目前對BRIC及其他膽汁淤積性肝病尚無有效的治療方法，對癥支持治療，保肝、降酶、除黃等藥物效果不明顯。報道顯示，利福平(RFP)[13]是治療BRIC黃疸和瘙癢的有效藥物；人工肝和透析吸收系統(tǒng)及鼻膽管引流術(shù)[14-15]也可治療BRIC患者的瘙癢促進(jìn)膽紅素的恢復(fù)。Gonzales等[10]認(rèn)為藥物分子伴侶療法可能是改善間歇性疾病(BRIC1)患者膽汁淤積復(fù)發(fā)的有效治療策略。日本的一項研究[16]表明，對BRIC 2型的患者，4-苯基丁酸鈉鹽治療可顯著改善其肝功能和頑固性瘙癢。其他有報道[17]認(rèn)為，傳統(tǒng)的中醫(yī)治療有利于患者黃疸消退。肝移植可能是治療該病的一種方法，但因為較為困難，很少有患者選擇這種方法。

此外，由于疾病的反復(fù)發(fā)作，皮膚黏膜黃染對患者的生活和工作有較大影響，包括社交恐懼等，因此，需對患者進(jìn)行心理安撫。未來需進(jìn)一步對其基因表達(dá)的調(diào)控特點結(jié)合發(fā)病情況進(jìn)行研究，以開發(fā)相關(guān)藥物用于臨床治療或進(jìn)行預(yù)防，并在未來對其開展相關(guān)基因治療以徹底治愈患者。