蘇慶全，李任，李湖

恙蟲病在臨床上又稱為叢林斑疹傷寒，是由恙蟲病東方體(立克次體)引起的一種急性傳染病，可經(jīng)恙螨幼蟲傳播，感染后出現(xiàn)高熱、皮疹及淋巴結(jié)腫大等癥狀，發(fā)病急驟，嚴(yán)重者可致心、肺、腎等功能衰竭而危及患者生命[1]。臨床常用的治療方案為抗菌藥物，常見的有氯霉素、多西環(huán)素等。譚麗娟等[2]研究發(fā)現(xiàn)，氯霉素可有效縮短臨床癥狀消失時(shí)間，降低血清炎性細(xì)胞因子水平及復(fù)發(fā)率，效果顯著。多西環(huán)素是一種四環(huán)素類抗生素，高濃度時(shí)具有廣譜殺菌作用，對(duì)立克次體屬敏感。宋慧萍[3]研究發(fā)現(xiàn)，多西環(huán)素可有效改善恙蟲病患者癥狀，療效較好。目前這兩種藥物治療恙蟲病的對(duì)比研究較少。本研究比較氯霉素與多西環(huán)素治療恙蟲病的療效及不良反應(yīng)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年8月-2020年6月于廣東省高州市人民醫(yī)院接受治療的恙蟲病患者60例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為氯霉素組和多西環(huán)素組各30例。氯霉素組男14例，女16例；年齡22～80(48.56±4.22)歲；病程1～5(2.45±0.66)個(gè)月；職業(yè)：工人11例，農(nóng)民19例。多西環(huán)素組男13例，女17例；年齡30～90(49.58±4.23)歲；病程1.5～5(2.38±0.62)個(gè)月；職業(yè)：工人13例，農(nóng)民17例。2組性別、年齡、病程及職業(yè)等臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《傳染病學(xué)》中恙蟲病的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：①在自然疫源區(qū)，發(fā)病前有戶外工作史，或坐臥林地草叢史；②高熱；③淋巴結(jié)腫大、特異性焦痂、潰瘍、局部淋巴結(jié)腫大、肝大、脾大、皮疹等臨床癥狀；④外斐反應(yīng)效價(jià)≥1∶160，或早晚雙份血清效價(jià)呈4倍以上增加；(2)首次確診者；(3)既往無恙蟲病治療史；(4)年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)近期有四環(huán)素類、喹諾酮類藥物治療史者；(2)心、肺、腎、肝等器官嚴(yán)重功能障礙者；(3)合并其他急性感染者；(4)合并血液性疾病者；(5)合并惡性腫瘤者。

1.3 治療方法 氯霉素組給予氯霉素注射液(遂成藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H41021172，規(guī)格：2 ml ∶0.25 g)1.0 g加入5%葡萄糖注射液500 ml中稀釋后靜脈滴注，每天2次。多西環(huán)素組給予多西環(huán)素粉針(海口奇力制藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20080630，規(guī)格：0.1 g)0.2 g加入5%葡萄糖注射液250 ml中稀釋后靜脈滴注，每天1次。2組均連續(xù)治療7～10 d。治療期間結(jié)合患者的病情給予利尿、強(qiáng)心、護(hù)肝、護(hù)腎等對(duì)癥治療。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)比較2組臨床療效；(2)比較2組臨床癥狀改善時(shí)間，包括退熱時(shí)間、結(jié)痂消失時(shí)間、淋巴結(jié)腫大消失時(shí)間及肝損害恢復(fù)時(shí)間；(3)治療前后抽取2組患者清晨空腹靜脈血5 ml置于真空采血管中，立即送檢，血液標(biāo)本經(jīng)離心機(jī)以2 500 r/min速度離心10 min后，取上層血清采用酶聯(lián)免疫分析法(ELISA)進(jìn)行檢測(cè)白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、粒細(xì)胞—集落刺激因子(C-CSF)水平；(4)比較2組腹瀉腹脹、惡心嘔吐、白細(xì)胞下降等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 參照《臨床疾病診斷依據(jù)治愈好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)》[5]制定療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。治愈：癥狀消失，臨床各項(xiàng)檢查顯示正常；顯效：癥狀明顯好轉(zhuǎn)，有1項(xiàng)指標(biāo)未恢復(fù)正常；無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)，甚至加重。總有效率=(治愈+顯效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 多西環(huán)素組臨床總有效率為93.33%，高于氯霉素組的73.33%(χ2=4.320，P=0.038)。見表1。

表1 2組臨床療效比較 [例(%)]

2.2 癥狀改善時(shí)間比較 多西環(huán)素組退熱時(shí)間、結(jié)痂消失時(shí)間、淋巴結(jié)腫大消失時(shí)間及肝損害恢復(fù)時(shí)間均短于氯霉素組(P<0.01)。見表2。

表2 2組癥狀改善時(shí)間比較

2.3 治療前后血清IL-6、TNF-α及C-CSF水平比較 治療前，2組血清IL-6、TNF-α及C-CSF水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組血清IL-6、TNF-α及C-CSF水平均下降，且多西環(huán)素組低于氯霉素組(P<0.01)。見表3。

表3 2組治療前后血清IL-6、TNF-α及C-CSF水平比較

2.4 不良反應(yīng)比較 2組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.162，P=0.688)。見表4。

表4 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [例(%)]

3 討 論

恙蟲病是一種自然疫源性傳染病，傳染源主要為嚙齒類動(dòng)物。恙蟲對(duì)人的單核—吞噬細(xì)胞系統(tǒng)有較高的親嗜性和專一性，不同地區(qū)、株間的抗原性有較大差異，故對(duì)人的致病能力不同[6]。恙蟲病立克次體分為Karp、Kato、Gilliam、Kawasaki、Kuroki等型，我國最常見的為夏季型。感染者多有野外草地接觸史，寄生蟲在人體的潛伏期為5～20 d，后出現(xiàn)高熱、皮疹、淋巴結(jié)腫大及結(jié)痂等癥狀，伴其他較多合并癥，嚴(yán)重時(shí)可引起多器官功能衰竭導(dǎo)致死亡。恙蟲病東方體是專性細(xì)胞內(nèi)寄生病蟲，脂溶性高，可進(jìn)入宿主細(xì)胞質(zhì)的抗菌藥物有效，需完成全療程，才能達(dá)到較好的效果。

氯霉素是臨床常見的廣譜抗微生物藥物，具有較高的脂溶性，且抗菌性好，可通過彌散進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)，并與細(xì)菌核糖體50S亞基可逆性地結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)肽酶的作用而阻止肽鏈增長(zhǎng)，從而抑制肽鏈形成，阻止蛋白質(zhì)的合成，可有效控制因感染敏感微生物細(xì)菌導(dǎo)致的相關(guān)感染類疾病。通過靜脈用藥可在短時(shí)間內(nèi)達(dá)到有效藥物濃度，治療恙蟲病起效快、療程短。近年來較多的研究表明，氯霉素在臨床用藥過程中可抑制患者骨髓的造血功能，長(zhǎng)期治療會(huì)造成白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白減少等改變，在未成年或臟器功能較差恙蟲病患者中療效欠佳[7]。

多西環(huán)素是一種廣譜抗菌藥物，對(duì)立克次體屬、支原體屬及衣原體屬等多種細(xì)菌有效，在臨床上廣泛用于治療恙蟲病、斑疹傷寒及支原體肺炎等疾病。多西環(huán)素為一種半合成四環(huán)素類抗生素，由土霉素經(jīng)6α位上脫氧而合成，其作用機(jī)理與四環(huán)素相同，主要通過特異性結(jié)合細(xì)菌核糖體30S亞基A位置而抑制相關(guān)肽鏈的生長(zhǎng)，阻斷細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，還可改變細(xì)胞膜的通透性，從而發(fā)揮殺滅細(xì)菌的效果[8]。本研究結(jié)果顯示，多西環(huán)素組臨床總有效率高于氯霉素組，退熱時(shí)間、結(jié)痂消失時(shí)間、淋巴結(jié)腫大消失時(shí)間及肝損害恢復(fù)時(shí)間均短于氯霉素，說明多西環(huán)素治療恙蟲病的療效更佳。研究指出[9]，長(zhǎng)期使用多西環(huán)素患者會(huì)出現(xiàn)強(qiáng)烈的胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐、腹瀉等，影響療效及患者的依從性，尤其對(duì)牙齒和骨骼的影響較大，導(dǎo)致牙齒發(fā)生不同程度的變色黃染，牙釉質(zhì)發(fā)育不良，造成骨骼發(fā)育不良，因此在兒童中用藥需更加謹(jǐn)慎，多西環(huán)素還會(huì)對(duì)皮膚、血液產(chǎn)生一定的不良反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，2組不良反應(yīng)總發(fā)生率對(duì)比無顯著差異，說明與氯霉素對(duì)比，多西環(huán)素在提高臨床療效的同時(shí)不會(huì)增加不良反應(yīng)，安全性較高。

隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)恙蟲病的免疫機(jī)制主要為細(xì)胞免疫，相關(guān)的細(xì)胞因子如IL-6、TNF-α、C-CSF等在恙蟲病導(dǎo)致的機(jī)體免疫調(diào)節(jié)和炎性反應(yīng)過程中具有十分重要的參與作用：恙蟲病患者血清IL-6、TNF-α及C-CSF水平明顯升高，而在恢復(fù)期其水平隨之下降。IL-6是由白細(xì)胞產(chǎn)生又在白細(xì)胞間起調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞因子，在介導(dǎo)T、B細(xì)胞活化、增殖與分化，激活與調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞及在炎性反應(yīng)中均起著重要的作用；TNF-α是由巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生的促炎性細(xì)胞，機(jī)體發(fā)生炎性反應(yīng)可表現(xiàn)為血清TNF-α水平升高；C-CSF水平升高可作為白細(xì)胞減少、骨髓造血機(jī)能障礙及感染等病癥的觀察指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，治療后，2組血清IL-6、TNF-α、C-CSF水平均降低，且多西環(huán)素組低于氯霉素組，提示多西環(huán)素改善機(jī)體細(xì)胞免疫反應(yīng)效果更好，可促進(jìn)疾病的恢復(fù)。

綜上所述，多西環(huán)素治療恙蟲病有更好的臨床療效及安全性，可促進(jìn)癥狀消失，降低機(jī)體炎性細(xì)胞因子水平，幫助患者早日恢復(fù)健康。但有研究表示，氯霉素與多西環(huán)素治療恙蟲病治愈率、癥狀消失時(shí)間、住院時(shí)間、不良反應(yīng)均無顯著差異[10]，與本研究結(jié)論有較大出入，原因可能為本研究的樣本量少，故需進(jìn)行進(jìn)一步研究，本研究的缺陷還在于未對(duì)兩種藥物聯(lián)合治療的療效展開討論，也是今后需要研究的方向。