曹新福，李 享，劉紅旭 ，周明學(xué)，2，周 琦

冠心病心律失常是冠心病常見的并發(fā)癥之一，由冠狀動脈管腔狹窄或閉塞所導(dǎo)致的心肌缺血或梗死后的心肌電活動不均衡所誘發(fā)，伴隨著冠心病發(fā)病率的逐年增高，心律失常的發(fā)病率亦逐年增高。穩(wěn)心顆粒是首個獲得國家批準(zhǔn)的抗心律失常中成藥，主要由三七、黨參、甘松、黃精等中藥組成，具有益氣復(fù)脈、養(yǎng)陰定悸、活血通絡(luò)等功效[1]。美托洛爾是β-受體阻滯劑，是Ⅱ類抗心律失常藥物，其作用機(jī)制是減緩自主竇性心律和異位起搏點頻率，延緩房室結(jié)和房室旁道中興奮的傳導(dǎo)，提高缺血區(qū)心肌的心室顫動閾值，同時改善缺血區(qū)心肌血供，降低心肌耗氧量，具有明顯的抗心律失常和預(yù)防猝死的作用[2]。臨床上治療冠心病心律失常，單用穩(wěn)心顆?；蛘呙劳新鍫?倍他樂克)都具有一定局限性。目前有些小樣本研究表明穩(wěn)心顆粒聯(lián)合美托洛爾治療冠心病心律失常比單一使用美托洛爾能進(jìn)一步提高療效和安全性，由于缺乏大樣本、多中心的研究，在一定程度上影響了研究結(jié)論的可靠性和推廣性。本研究嘗試從臨床總有效率、室性期前收縮次數(shù)、房性期前收縮次數(shù)、交界性期前收縮次數(shù)、ST段壓低程度、ST段壓低持續(xù)時間以及不良反應(yīng)發(fā)生率等方面，對穩(wěn)心顆粒聯(lián)合美托洛爾治療冠心病心律失常的隨機(jī)對照研究進(jìn)行系統(tǒng)評價，以期為穩(wěn)心顆粒聯(lián)合美托洛爾治療冠心病心律失常的有效性及安全性提供更可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，為臨床治療冠心病心律失常提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普信息資源系統(tǒng)(VIP)、PubMed、Web of Science及Cochrane Library，文獻(xiàn)檢索起止時間均為建庫至2019年6月。中文檢索詞：#1 穩(wěn)心顆粒，#2美托洛爾，#3倍他樂克，#4冠心病，#5心律失常等。英文檢索詞：#1 Wenxin Granules，#2 Metoprolol，#3 Betaloc，#4 coronary heart disease，#5 cardiac arrhythmia等。中文檢索式為：#1 and(#2 or #3)and(#4 or #5)；英文檢索式為：#1 and(#2 or #3) and(#4 or #5)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 穩(wěn)心顆粒聯(lián)合美托洛爾治療冠心病心律失常的隨機(jī)對照試驗(RCT)，且描述了具體隨機(jī)方法，僅限中文、英文文獻(xiàn)。

1.2.2 研究對象 冠心病合并心律失常，符合冠心病及心律失常診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。

1.2.3 干預(yù)措施 試驗組和對照組均對心血管相關(guān)的基礎(chǔ)疾病進(jìn)行常規(guī)治療，包括降壓、抗栓、降脂等治療，試驗組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用穩(wěn)心顆粒聯(lián)合美托洛爾治療，對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用美托洛爾治療。治療的劑量和持續(xù)時間不限。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo) 至少報道了一項主要結(jié)局指標(biāo)。主要結(jié)局指標(biāo)包括總有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率。次要結(jié)局指標(biāo)包括室性期前收縮次數(shù)、房性期前收縮次數(shù)、交界性期前收縮次數(shù)、ST段壓低程度及ST段壓低持續(xù)時間。

1.2.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 納入文獻(xiàn)療效標(biāo)準(zhǔn)均參考《心血管藥物臨床試驗評價方法的建議》[4]和《動態(tài)心電圖工作指南》[5]。顯效：病人氣促、胸悶及心悸等癥狀消失，動態(tài)心電圖檢測結(jié)果顯示心律失?；鞠Щ虼螖?shù)減少≥90%；有效：病人氣促、胸悶及心悸等癥狀大體上消失，動態(tài)心電圖檢測結(jié)果顯示心律失?；鞠Щ虼螖?shù)減少50%～89%；無效：病人氣促、胸悶及心悸等癥狀無明顯改善，動態(tài)心電圖檢測結(jié)果顯示心律失常次數(shù)較治療前幾乎沒有減少?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 對重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)，選取發(fā)表時間最早的一篇，其余排除；數(shù)據(jù)混亂無法提取的研究；回顧性分析；試驗組病例數(shù)小于30例的研究。

1.4 文獻(xiàn)篩選、資料提取及質(zhì)量評價

1.4.1 文獻(xiàn)篩選 由兩位評價員根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)獨立地進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，對有分歧而難以確定的文獻(xiàn)，由第3位研究者協(xié)助決定。

1.4.2 資料提取 由兩位評價員獨立地提取基本信息(題目、第一作者、發(fā)表年份等)、試驗設(shè)計(樣本量、干預(yù)措施、觀察時間)、結(jié)局指標(biāo)，并進(jìn)行交叉核對，如有分歧，由第3位研究者協(xié)助判斷。

1.4.3 質(zhì)量評價 本研究參考Cochrane Handbook for Systematic Review of Interventions，Version 5.1.0協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評價員手冊評估RCT偏倚風(fēng)險的方法進(jìn)行納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價，評價條目共6條，包括隨機(jī)分配方法(selection bias)、分配方案隱藏(selection bias)、盲法的應(yīng)用(performance bias，detection bias)、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性(attrition bias)、有無選擇性報告研究結(jié)果(reporting bias)和其他偏倚(other bias) 來源等。針對每個條目進(jìn)行“高風(fēng)險”(high risk)、“低風(fēng)險”(low risk) 和“不清楚”(unclear) 的判斷。每篇文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價先由兩位評價員進(jìn)行獨立評價后交叉核對，若有分歧則由第3位評價員介入，達(dá)成共識后形成最終納入還是剔除該文獻(xiàn)的決定。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。首先通過χ2檢驗和I2 檢驗對同類研究間的異質(zhì)性進(jìn)行評價，若P≥0.1，I2≤50%，說明研究間存在異質(zhì)性的可能性小，應(yīng)用固定效應(yīng)模型；若P<0.1，I2>50%，說明研究間具有異質(zhì)性，則對其異質(zhì)性來源進(jìn)行分析，再按照異質(zhì)性來源進(jìn)行敏感性分析，若仍不能消除異質(zhì)性，則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型或描述性分析。檢驗結(jié)果在森林圖中列出，對潛在的發(fā)表偏倚用漏斗圖進(jìn)行分析。計數(shù)資料采用相對危險比(RR)作為分析統(tǒng)計量，對連續(xù)性資料，則采用加權(quán)均方差(MD)進(jìn)行分析；若對相同變量使用不同測量工具則采用標(biāo)準(zhǔn)化均方差(SMD)進(jìn)行分析。所有分析均計算95%置信區(qū)間(95%CI)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢出相關(guān)文獻(xiàn)850篇，其中CNKI 332篇，VIP 160篇，萬方358篇；英文數(shù)據(jù)庫未檢出相關(guān)文獻(xiàn)。剔除重復(fù)文獻(xiàn)后剩余相關(guān)文獻(xiàn)370篇；經(jīng)閱讀文題及摘要，嚴(yán)格按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，篩選出文獻(xiàn)118篇；進(jìn)一步閱讀全文，最終納入32篇[6-37]RCT文獻(xiàn)，均為中文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)檢索流程見圖1。

2.2 納入研究的基本特征 納入的32篇文獻(xiàn)均為RCT，樣本總量3 383例，其中試驗組1 694例，對照組1 689例。32篇文獻(xiàn)均報道了臨床總有效率，24篇報道了不良反應(yīng)發(fā)生率，12篇報道了室性期前收縮總數(shù)，8篇報道了房性期前收縮總數(shù)，5篇報道了交界性期前收縮總數(shù)，4篇報道了ST段壓低程度，4篇報道了ST段壓低持續(xù)時間。納入的32篇文獻(xiàn)均報道了試驗組及對照組病人在性別、年齡、病程等一般資料方面比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。納入研究基本特征見表1。

2.3 納入研究質(zhì)量評價 納入的32篇研究均報道了具體隨機(jī)方法，使用最多的是隨機(jī)數(shù)字表法，其次是隨機(jī)抽簽法。所有研究分配隱藏情況均不清楚，均未實施盲法，均未提及退出和失訪，選擇性報道及其他偏倚情況均不清楚。納入研究質(zhì)量評價結(jié)果詳見表2、圖2。

表1 納入研究基本特征

圖2 納入研究偏倚風(fēng)險圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床總有效率 32項[6-37]研究均報道了臨床總有效率，共3 383例病人，異質(zhì)性檢驗顯示各研究間異質(zhì)性較小(P=0.003，I2=46%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗組臨床總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.21，95%CI(1.18，1.25)，P<0.000 01]。詳見圖3。

2.4.2 室性期前收縮次數(shù) 納入研究中共有12項研究[8-9，12，17，21，24-25，30-31，33，35-36]報道了室性期前收縮總數(shù)，共1 313例病人，各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P<0.000 01，I2 =98%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗組室性期前收縮次數(shù)較對照組明顯減少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-4.40，95%CI(-5.64，-3.17)，P<0.000 01]。詳見圖4。

圖4 兩組室性期前收縮次數(shù)比較的森林圖

2.4.3 房性期前收縮次數(shù) 8項研究[8，12，17，21，24，31，33，35]報道了房性期前收縮次數(shù)，共839例病人，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P<0.000 01，I2 =98%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗組房性期前收縮次數(shù)較對照組明顯減少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-4.27，95%CI(-5.78，-2.77)，P<0.000 01]。詳見圖5。

圖5 兩組房性期前收縮次數(shù)比較的森林圖

2.4.4 交界性期前收縮次數(shù) 5項研究[8，12，21，33，35]報道了交界性期前收縮次數(shù)，共530例病人，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P<0.000 01，I2 =98%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗組交界性期前收縮次數(shù)與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-1.46，95%CI(-3.23，0.31)，P=0.11]。詳見圖6。

圖6 兩組交界性期前收縮次數(shù)比較的森林圖

2.4.5 ST段壓低程度 4項研究[8，24-25，30]報道了ST段壓低程度，共456例病人，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.40，I2 =0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗組較對照組能更有效地改善心電圖ST段壓低程度，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-0.36，95%CI(-0.41，-0.31)，P<0.000 01]。詳見圖7。

圖7 兩組ST段壓低程度比較的森林圖

2.4.6 ST段壓低持續(xù)時間 4項研究[8，25，30，36]報道了ST段壓低持續(xù)時間，共424例病人，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.72，I2 =0%)，Meta分析選用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，試驗組心電圖ST段下移持續(xù)時間較對照組明顯縮短，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-0.73，95%CI(-0.82，-0.65)，P<0.000 01]。詳見圖8。

圖8 兩組ST段壓低持續(xù)時間比較的森林圖

2.4.7 不良反應(yīng)發(fā)生率 共24項研究[7-13，17-18，21-22，24-27，29-37]報道了不良反應(yīng)發(fā)生率，共2 595例病人，常見不良反應(yīng)為頭暈、惡心、心動過緩等，均為輕微癥狀，均未影響研究的進(jìn)行，其余研究或未提及不良反應(yīng)，或未見明顯不良反應(yīng)。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.63，I2=0%)，Meta分析采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，試驗組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.69，95%CI(0.55，0.87)，P=0.002]。詳見圖9。

圖9 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較的森林圖

2.5 敏感性分析 各項結(jié)局指標(biāo)的Meta分析結(jié)果顯示，臨床總有效率、ST段壓低程度、ST段壓低持續(xù)時間和不良反應(yīng)發(fā)生率的各研究間無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。治療后室性期前收縮次數(shù)、房性期前收縮次數(shù)及交界性期前收縮次數(shù)存在異質(zhì)性，且無法消除，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。對納入研究進(jìn)行敏感性分析，采用逐個去除其中一個研究后再重新統(tǒng)計的方法，合并結(jié)果均未見明顯改變，表明Meta分析結(jié)果穩(wěn)定。

2.6 發(fā)表偏倚評價 分析評價臨床總有效率及不良反應(yīng)發(fā)生率的漏斗圖。結(jié)果表明，臨床總有效率漏斗圖左右對稱度較低，提示可能存在發(fā)表偏倚，可能與部分陰性結(jié)果未報道相關(guān)。不良反應(yīng)發(fā)生率漏斗圖未見明顯不對稱，提示文獻(xiàn)基本不存在發(fā)表偏倚。詳見圖10、圖11。

圖10 臨床有效率漏斗圖

圖11 不良反應(yīng)發(fā)生率漏斗圖

3 討 論

冠心病是臨床中一種常見心臟病，是指機(jī)體心臟因冠狀動脈狹窄、供血不足而引起的心肌功能障礙，而心律失常是冠心病病人臨床較常見的一種并發(fā)癥，臨床常采用美托洛爾進(jìn)行治療，美托洛爾屬于Ⅱ類抗心律失常藥，主要適用于與交感神經(jīng)興奮有關(guān)的各種心律失常，通過拮抗交感神經(jīng)激活起作用，能調(diào)控心肌細(xì)胞離子通道，延長房室結(jié)的不應(yīng)期，減少觸發(fā)性的心律失常，抑制交感神經(jīng)中樞，防止兒茶酚胺的心臟毒性作用，治療冠心病心律失常具有一定療效，但會引起頭暈、頭痛、惡心嘔吐、嗜睡、失眠等不良反應(yīng)[38]，同時美托洛爾本身亦具有致心律失常作用。冠心病心律失常屬于中醫(yī)學(xué)“心悸”“怔忡”范疇。中醫(yī)認(rèn)為缺血性心律失常多為氣陰兩虛兼心脈瘀阻所致，主張用益氣養(yǎng)陰、定悸復(fù)脈、活血化瘀的中藥治療[39]。穩(wěn)心顆粒由黨參、黃精、三七、琥珀和甘松五味中藥組成。黨參為君藥，性甘平，補(bǔ)中益氣，安神定悸，藥性柔和，潤而不燥；黃精為臣藥，性甘平，補(bǔ)脾氣而潤心肺，輔助黨參益氣以生血。三七、琥珀、甘松為佐藥，三七微苦，性溫，行瘀止血定痛，兼有補(bǔ)益之力；琥珀甘平，活血化瘀，兼平肝安神之效；甘松甘溫，開郁散滯，疏理肝脾之氣。

穩(wěn)心顆粒是一個調(diào)節(jié)多離子通道(Na+、K+、Ca2+)的抗心律失常中成藥[40]，適用于有癥狀的非器質(zhì)性心臟病和器質(zhì)性心臟病合并房性期前收縮、室性期前收縮的治療，對陣發(fā)性心房顫動有一定的預(yù)防與治療作用，療效明確，安全性較好，能明顯改善心悸、胸悶、頭暈、乏力等自覺癥狀[41]。現(xiàn)代藥理學(xué)也證明，穩(wěn)心顆粒中的黨參、三七及黃精能較好地擴(kuò)張冠狀動脈，甘松可在一定程度上加強(qiáng)心肌組織對缺氧的耐受性，調(diào)節(jié)相應(yīng)的離子通道，從而改善心律失常[42]。

本研究對結(jié)局指標(biāo)的Meta分析結(jié)果顯示，在冠心病心律失常的治療上，對比單獨使用美托洛爾，美托洛爾聯(lián)合穩(wěn)心顆粒不僅可提高療效，減少各種心律失常的發(fā)作頻率，而且具有更高的安全性，同時可以改善心肌缺血，縮短心肌缺血的持續(xù)時間。

本研究存在一定的局限性：①此次評價所納入研究的疾病狀態(tài)、藥物劑量、隨訪時間不完全統(tǒng)一，一定程度上影響結(jié)局指標(biāo)；②納入的研究存在發(fā)表偏倚，這可能與陰性結(jié)果未發(fā)表有關(guān)；③雖然絕大多數(shù)研究均報道了具體隨機(jī)方法，但是隱藏分組、盲法等報道不清楚，納入研究的質(zhì)量偏低。

綜上所述，穩(wěn)心顆粒聯(lián)合美托洛爾治療冠心病心律失常的療效及安全性均優(yōu)于單用美托洛爾，但受限于納入研究質(zhì)量，尚需更多的大樣本、多中心、高質(zhì)量RCT進(jìn)一步論證，以期為臨床提供更好的循證依據(jù)。