何智慧

（沈陽師范大學(xué)，遼寧沈陽 110034）

能量平衡的維持和能量代謝的調(diào)節(jié)對(duì)有機(jī)體健康和生命活動(dòng)具有重要意義。脂肪組織是機(jī)體能量?jī)?chǔ)存的重要部位，近年來的研究發(fā)現(xiàn)，脂肪也是高度活躍的代謝和內(nèi)分泌器官，能合成和分泌多種具有生物活性的脂肪組織因子，如瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素。本文綜述了近年來關(guān)于脂聯(lián)素的研究成果，概括了其來源、結(jié)構(gòu)、功能及其在代謝調(diào)節(jié)中作用的分子機(jī)制。

1 脂聯(lián)素的來源、分子結(jié)構(gòu)及其功能

1.1 脂聯(lián)素的來源

脂聯(lián)素也被稱為脂肪細(xì)胞補(bǔ)體蛋白（Acrp30）、ApM1 或AdipoQ，是繼瘦素之后發(fā)現(xiàn)的又一種脂肪組織分泌的重要蛋白類激素[1]，參與機(jī)體循環(huán)代謝并在各種組織中具有自分泌或旁分泌的互補(bǔ)作用。

1.2 脂聯(lián)素的分子結(jié)構(gòu)

脂聯(lián)素分子量約為30 kDa，由脂肪細(xì)胞分泌。人類脂聯(lián)素由244 個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成，外周循環(huán)中脂聯(lián)素主要以三聚體、六聚體和多聚體形式存在，沒有單聚體形式[2]。人體血清中所含的脂聯(lián)素主要是以全長(zhǎng)脂聯(lián)素蛋白或脂聯(lián)素球狀頭部蛋白等為主要形態(tài)。骨骼肌中兩種類型均有存在，而肝臟中主要以一種完整的全長(zhǎng)脂聯(lián)素蛋白的形式出現(xiàn)[3]。

1.3 脂聯(lián)素的功能

脂聯(lián)素作為一種脂肪細(xì)胞性因子在進(jìn)行細(xì)胞分化時(shí)主要由白色的脂肪細(xì)胞組織合成并以內(nèi)分泌的方式通過循環(huán)在人體血液中參與機(jī)體新陳代謝。研究結(jié)果表明，脂聯(lián)素水平與肥胖和胰島素抵抗呈正相關(guān)性[4]。脂聯(lián)素還具有參與調(diào)節(jié)葡萄糖的吸收以及脂質(zhì)氧化、減少人體中的氧化應(yīng)激、抗炎以及對(duì)缺血再灌注的保護(hù)作用等，能夠提高胰島素的敏感度并促進(jìn)胰島素的氧化，通過胰島素的增加和脂肪酸的氧化來減少胰島素的抵抗，從而降低肥胖和2 型糖尿病小鼠血漿中葡萄糖的含量[5]。

2 脂聯(lián)素受體的類型、分布及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

2.1 脂聯(lián)素受體亞型及分布

脂聯(lián)素主要有3 種不同的受體蛋白：AdipoR1、AdipoR2 和一種T- 鈣粘蛋白。研究結(jié)果表明，AdipoR1 廣泛分布于骨骼肌，AdipoR2 在肝臟中表達(dá)，這兩類受體在其他細(xì)胞和組織類型中也共表達(dá)[6]；T-鈣粘蛋白的最高表達(dá)在主動(dòng)脈，其他動(dòng)脈血管和心肌細(xì)胞中也有發(fā)現(xiàn)。AdipoR1 和AdipoR2 是脂聯(lián)素最重要的受體，這兩種脂聯(lián)素受體在人體內(nèi)均具有66.41%的序列同一性且高度保守。此外，AdipoR1和AdipoR2 都是介導(dǎo)球狀、全長(zhǎng)脂聯(lián)素的主要受體，介導(dǎo)脂聯(lián)素在腺苷酸激酶活化受體激酶（AMPK）、PPAR-α 活性和脂肪酸的氧化及葡萄糖的攝取[7]。

2.2 脂聯(lián)素胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

目前，已知的脂聯(lián)素蛋白受體和在信號(hào)活動(dòng)調(diào)節(jié)抑制通路中主要負(fù)責(zé)參與的蛋白酶有腺苷酸活化蛋白激酶、過氧化物蛋白酶體和非增殖物蛋白受體、p38 絲裂原苷酸活化蛋白激酶及其他細(xì)胞外受體信號(hào)抑制調(diào)節(jié)通路激酶和蛋白激酶等[8]。AdipoR1 和AdipoR2 的表達(dá)均增加了葡萄糖的攝取。當(dāng)脂聯(lián)素激活A(yù)dipoR1 時(shí)，腺苷酸活化蛋白激酶AMPK 通路促進(jìn)周圍組織的脂肪酸氧化和葡萄糖吸收[9]。脂聯(lián)素激活A(yù)dipoR2 后，主要是通過激活PPAR-α 通路吸收肝葡萄糖導(dǎo)致肝臟中血糖含量降低。AdipoR1可能與AMPK 通路的激活有更緊密的聯(lián)系，AdipoR2與PPAR-α 通路的激活以及炎癥抑制和氧化應(yīng)激有關(guān)。由此可知，AdipoR1 主要通過AMPK 通路發(fā)揮作用，AdipoR2 主要通過PPAR-α 通路發(fā)揮作用。

3 脂聯(lián)素調(diào)節(jié)能量代謝的作用機(jī)制

脂聯(lián)素的作用是通過結(jié)合靶受體細(xì)胞膜上兩個(gè)G 蛋白耦聯(lián)活化受體激酶AdipoR1 和AdipoR2，從而有效激活了靶細(xì)胞內(nèi)AMPK、過氧化物酸激酶體β和增殖物苷酸活化激酶受體α 等細(xì)胞信號(hào)傳遞通路來有效控制和活化參與細(xì)胞葡萄糖、脂肪酸等代謝的細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。AMPK 可以作為人體脂聯(lián)素完成代謝活化路徑過程中的一種關(guān)鍵代謝激酶，也是存在人體和細(xì)胞大腦中最主要的一種能量反應(yīng)傳遞器和感受器。AMPK 還能抑制乙酰輔酶A 羧化酶（ACC）的磷酸化，使丙二酰輔酶A 濃度降低，降低其濃度會(huì)增加組織中的脂肪酸氧化。脂聯(lián)素還可以通過促進(jìn)骨骼肌GLUT4 轉(zhuǎn)運(yùn)抑制糖異生作用[10]。另外，由于ACC 磷酸化，游離脂肪酸（Free Fatty Acid，F(xiàn)FA）增多會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)β-氧化，促進(jìn)BAT 的UCP1 非顫抖性產(chǎn)熱。

在肝臟中，AdipoR2 的表達(dá)增加了編碼PPAR-α的自身基因及其靶基因的表達(dá)。PPAR 是一種轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)節(jié)涉及游離脂肪酸氧化、生酮、脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)和糖異生的基因的表達(dá)。同時(shí)，AMPK 的激活會(huì)減少編碼肝糖異生酶的基因的表達(dá)[11]。糖原異生酶表達(dá)的降低與肝臟中AMPK 的磷酸化升高有關(guān)。

4 脂聯(lián)素與其他激素的相互作用共同調(diào)節(jié)能量代謝

4.1 瘦素

瘦素也是一種重要的脂肪細(xì)胞因子[8]，可提高葡萄糖利用率，防止胰島素過度分泌并參與脂肪代謝。在中樞主要作用于下丘腦，能夠減少食物攝入、增加能量消耗。瘦素通過激活磷脂酰肌醇3 激酶促進(jìn)胰島素代謝PI3K 通路以抑制血糖的積聚[12]。

4.2 胰島素

胰島素調(diào)節(jié)的生物學(xué)反應(yīng)包括蛋白質(zhì)的合成、脂肪的生成、葡萄糖的攝取、糖原的合成和糖異生[13]。脂聯(lián)素的胞內(nèi)結(jié)合蛋白APPL1 促進(jìn)胰島素與胰島素受體的結(jié)合，同時(shí)激活了AMPK，增加了在骨骼肌和心肌內(nèi)的脂肪酸代謝和脂肪氧化，同時(shí)抑制了肝臟中葡萄糖的生成，因而大大降低了肝臟中葡萄糖的濃度。

5 結(jié)語

脂聯(lián)素在肝臟和骨骼肌中以AdipoR1 作用途徑為主要代謝通路，該通路通過激活A(yù)MPK 促進(jìn)脂肪酸氧化以降低體內(nèi)葡萄糖水平。在肝臟中以AdipoR2通路為主要代謝通路，影響血糖和胰島素的調(diào)控。脂聯(lián)素能夠調(diào)控機(jī)體的能量代謝，維持機(jī)體糖脂水平并提高胰島素敏感性，這對(duì)于肥胖以及肥胖相關(guān)疾病的治療有一定的指導(dǎo)作用。