張金枝 劉真真 王麗娟 張瀟 李曉佳

摘 要 目的：探討多奈哌齊單用及與美金剛聯(lián)用治療中、重度阿爾茨海默?。ˋD）的臨床療效和安全性。方法：選取2018年3月至2020年3月于四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院（東院）就診的100例中、重度AD患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組和治療組，各50例。對(duì)照組給予多奈哌齊單藥治療（初始劑量為5 mg/d，睡前服用;4周后劑量改為10 mg/d，睡前服用，服藥時(shí)間共為6個(gè)月）。治療組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)用美金剛治療（初始劑量為5 mg/d，如無(wú)不良反應(yīng)者每周劑量增加5 mg，直至增加至20 mg/d，服藥時(shí)間共為6個(gè)月）。比較兩組患者治療前后蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）評(píng)分、簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）評(píng)分、日常生活能力量表（ADL）評(píng)分及治療有效率和不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：與同組治療前比較，兩組患者治療后的MoCA、MMSE和ADL評(píng)分均顯著升高（P<0.05）。治療后，與對(duì)照組比較，治療組患者M(jìn)oCA、MMSE、ADL評(píng)分和總有效率均顯著升高（P<0.05），而不良反應(yīng)發(fā)生率顯著降低（P<0.05）。結(jié)論：多奈哌齊聯(lián)合美金剛相較于多奈哌齊單藥治療中、重度AD具有更好的臨床療效，更有助于改善AD患者的神經(jīng)功能，且安全性較好。

關(guān)鍵詞 阿爾茨海默病;多奈哌齊;美金剛;臨床療效;安全性

ABSTRACT ? OBJECTIVE： To investigate the clinical efficacy and safety of donepezil monotherapy versus donepezil combined with memoriam in the treatment of Alzheimers disease （AD）. METHODS： Totally 100 patients with moderate and severe AD who received medical care in Sichuan Academy of Medical Sciences & Sichuan Provincial Peoples Hospital （East Hospital） from March 2018 to March 2020 were enrolled as study subjects， and then were divided into control group and treatment group randomly. Control group was given donepezil monotherapy treatment （initial dose of 5 mg/d， before bedtime; after 4 weeks， the dose was changed to 10 mg/d before bedtime; the total medication time was 6 months）. Treatment group was treated with memantine （initial dose was 5 mg/d， the dose of those without adverse reactions was increased by 5 mg until 20 mg/d， for 6 months） on the basis of the control group， with 50 patients in each group. Montreal cognitive assessment scale （MoCA） score， MMSE score， ADL score， treatment response rate and the occurrence of ADR were compared between 2 groups before and after treatment. RESULTS： Compared with same group before treatment， MoCA score， MMSE score and ADL score of the two groups were significantly improved after treatment （P<0.05）. After treatment， compared with control group， MoCA score， MMSE score， ADL score and total response rate in the treatment group were significantly increased （P<0.05）， while the incidence of ADR was decreased significantly （P<0.05）. CONCLUSIONS： Donepezil combined with memantine has better clinical efficacy than donepezil monotherapy in the treatment of moderate and severe AD， and is helpful to improve the neurological function of AD patients， with good safety.

KEYWORDS ? Alzheimers disease; Donepezil; Memantine; Clinical efficacy; Safety

阿爾茨海默?。ˋD）是最常見的神經(jīng)認(rèn)知障礙性疾病，據(jù)2014年的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球約有5 000多萬(wàn)人患有AD[1]。AD患者的護(hù)理給社會(huì)帶來(lái)了巨大的負(fù)擔(dān)。據(jù)報(bào)道，僅2018年全球AD患者的護(hù)理費(fèi)用就達(dá)到了1萬(wàn)億美元[2]。因此，尋找有效的治療方法是當(dāng)前臨床亟需解決的主要問(wèn)題之一。在AD的早期階段，通常使用膽堿酯酶抑制劑（ChEIs），例如多奈哌齊、加蘭他敏、艾斯能和利斯明等進(jìn)行治療。其中，多奈哌齊是臨床上常用的ChEIs，因其具有活性強(qiáng)、選擇性高、低劑量起效、毒性小的優(yōu)勢(shì)，被廣泛應(yīng)用于中、重度AD的治療[3]。但對(duì)于中、重度AD患者，聯(lián)合療法在改善患者認(rèn)知和總體臨床狀況方面比ChEIs單一療法效果更顯著[4-5]。ChEIs和美金剛的聯(lián)合療法是目前中、重度AD的標(biāo)準(zhǔn)治療方法之一[6-7]。其中，美金剛是一種N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑，被指定用于中、重度AD患者的治療[6-8]。但多奈哌齊和美金剛單用治療中、重度AD時(shí)，在改善認(rèn)知功能方面的效果均不顯著[9]。雖然國(guó)外研究推薦ChEIs聯(lián)合美金剛用于中、重度AD的治療[10]，但是目前國(guó)內(nèi)仍然缺乏關(guān)于ChEIs類藥物多奈哌齊單用及與美金剛聯(lián)用治療中、重度AD的療效和安全性方面的對(duì)比研究?；诖?，本研究著眼于中、重AD治療過(guò)程中多奈哌齊單用及與美金剛聯(lián)用治療的療效和安全性對(duì)比，為中、重AD患者治療方案的確定提供數(shù)據(jù)支持。

1 材料與方法

1.1 納入、排除與脫落標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）臨床診斷明確為中、重度AD的患者;（2）病歷資料完整者;（3）簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）評(píng)分≤15分者或者蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）評(píng)分≤26分者;（4）同意參與此研究者。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）其他因素所致的癡呆患者;（2）存在精神疾病者;（3）近期接受過(guò)手術(shù)或計(jì)劃行手術(shù)者;（4）病歷資料缺失者;（5）合并其他嚴(yán)重的器質(zhì)性病變者;（6）對(duì)治療中使用的藥物過(guò)敏者。

1.1.3 脫落標(biāo)準(zhǔn)

（1）未按醫(yī)囑服藥;（2）不能準(zhǔn)確評(píng)估療效;（3）研究期間死亡;（4）中途退出研究。

1.2 研究對(duì)象

前瞻性收集2018年3月至2020年3月于四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院（東院）就診的100例中、重度AD患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組和治療組，每組50例。對(duì)照組患者中女性20例、男性30例，平均年齡（78.62±8.35）歲;治療組患者中女性18例、男性32例，平均年齡（79.21±8.43）歲。本研究已獲得四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院（東院）倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)，所有參與者均已簽署知情同意書。

1.3 治療方法

對(duì)照組患者給予鹽酸多奈哌齊片（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20030472，規(guī)格：5 mg/片）單藥治療：初始劑量為5 mg/d，睡前服用，觀察有無(wú)不良反應(yīng);4周后劑量改為10 mg/d，睡前服用，服藥時(shí)間共為6個(gè)月。治療組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予鹽酸美金剛片（珠海聯(lián)邦制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字YBH02802013，規(guī)格：10 mg/片）：初始劑量為5 mg/d，觀察有無(wú)不良反應(yīng)，無(wú)不良反應(yīng)者每周劑量增加5 mg，直至增加至20 mg/d，服藥時(shí)間共為6個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

通過(guò)比較兩組患者治療前后的MoCA評(píng)分來(lái)評(píng)估患者的認(rèn)知能力：評(píng)分越高，則表示認(rèn)知能力越好，滿分為30分[11]。通過(guò)比較兩組患者治療前后的日常生活能力量表（ADL）評(píng)分來(lái)評(píng)估患者的自主生活能力：評(píng)分越高，則表示自主生活能力越強(qiáng)，滿分為100分[10]。通過(guò)比較兩組患者治療前后的MMSE評(píng)分來(lái)評(píng)估患者的病情輕重：評(píng)分越高，則表示患者病情越輕，30分為滿分[7]。通過(guò)比較陽(yáng)性與陰性癥狀量表（PANSS）評(píng)分來(lái)評(píng)估患者治療效果：PANSS評(píng)分下降≥50%，顯效;PANSS評(píng)分下降≥25%，有效;PANSS評(píng)分<25%，無(wú)效[12];總有效率（%）=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。觀察并記錄各組患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以x±s表示，同組給藥前后的比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，給藥后兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料的比較

經(jīng)比較，兩組患者的年齡、性別、吸煙與否、MoCA評(píng)分、ADL評(píng)分、MMSE評(píng)分之間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），說(shuō)明兩組患者之間具有可比性。兩組患者一般臨床資料的比較結(jié)果見表1。

2.2 兩組患者治療前后MoCA、MMS和ADL評(píng)分比較

治療前，兩組患者M(jìn)oCA、MMSE和ADL評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。與同組治療前相比，兩組患者治療后的MoCA、MMSE和ADL評(píng)分均顯著升高（P<0.05）。治療后，與對(duì)照組比較，治療組患者的MoCA、MMSE和ADL評(píng)分均顯著升高（P<0.05）。兩組患者治療前后MoCA、MMSE和ADL評(píng)分的比較結(jié)果見表2。

2.3 兩組患者治療有效率的比較

對(duì)照組的總有效率為72%;治療組患者的總有效率為88%，顯著高于對(duì)照組（P<0.05）。兩組患者治療效果比較結(jié)果見表3。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

對(duì)照組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為28%;治療組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為12%，顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較結(jié)果見表4。

3 討論

AD是老年人最常見的精神疾病，不僅嚴(yán)重影響患者的家庭生活質(zhì)量，還會(huì)加重家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前，我國(guó)正進(jìn)入老齡化社會(huì)，AD發(fā)病率的逐年上升，已成為不可忽視的公共衛(wèi)生問(wèn)題[12-13]。因此，及時(shí)有效的治療對(duì)于對(duì)提高AD患者的治療效果、減輕社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)具有重要作用。當(dāng)老年人出現(xiàn)AD后，其認(rèn)知功能、記憶功能均會(huì)發(fā)生明顯的改變，且隨著病情的進(jìn)展，生活能力會(huì)逐漸地衰退;同時(shí)，患者也會(huì)出現(xiàn)一系列的精神行為癥狀，而精神行為癥狀的出現(xiàn)多與大腦內(nèi)膽堿能和谷胺酰胺能神經(jīng)遞質(zhì)水平的改變密切相關(guān)[14]。因此，在AD治療中，需要根據(jù)患者的發(fā)病原因采取基礎(chǔ)性治療措施，從病因入手，以達(dá)到最理想的治療效果。目前，臨床上治療AD的主要方法是根據(jù)癥狀采取合適的藥物治療[14-16]。

乙酰膽堿酯酶是一種負(fù)責(zé)分解乙酰膽堿（Ach）的酶，ChEIs可通過(guò)提高AD患者體內(nèi)Ach水平，增強(qiáng)膽堿能傳遞，進(jìn)而改善患者的認(rèn)知能力[10，17-19]。谷氨酸作為參與興奮性通路的主要神經(jīng)遞質(zhì)之一，通過(guò)NMDA受體在大腦皮層和海馬通路中發(fā)揮重要作用。NMDA受體激活后可使鈣離子流入突觸后神經(jīng)元，并觸發(fā)突觸可塑性的重要通路[20-24]。然而，人們認(rèn)為NMDA受體過(guò)度激活后可能通過(guò)慢性“興奮性毒性”導(dǎo)致神經(jīng)退化和突觸功能喪失[25]。美金剛作為一種非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體拮抗劑，具有適度的結(jié)合親和力，可阻斷高氨基酸水平帶來(lái)的神經(jīng)元損傷，提高對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用，進(jìn)而抑制疾病進(jìn)展，達(dá)到治療效果[26]。相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，多奈呱齊和美金剛聯(lián)用對(duì)改善AD模型小鼠的空間記憶功能有協(xié)同作用[23]。

MoCA量表是快速篩查認(rèn)知功能障礙的評(píng)定工具，尤其對(duì)輕度認(rèn)知功能障礙的篩查比較敏感[3，11]。MMSE量表是國(guó)際上癡呆篩查的首選量表，可以快速、準(zhǔn)確地反映患者的認(rèn)知功能損傷程度[8]。ADL量表不僅能夠反映患者的基本生活能力，還可以及時(shí)反映患者病情變化情況[12]。因此，本研究通過(guò)比較MoCA、MMSE和ADL評(píng)分來(lái)及時(shí)評(píng)估患者的治療情況。結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，治療組患者的MoCA、MMSE、ADL評(píng)分以及總有效率均顯著提高，表明多奈哌齊聯(lián)合美金剛相較于多奈哌齊單用對(duì)AD患者具有更好的臨床療效。此外，治療組患者不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組（28% vs. 12%），這表明多奈哌齊聯(lián)合美金剛對(duì)于AD患者具有較好的安全性。

綜上所述，多奈哌齊聯(lián)合美金剛相較于多奈哌齊單用治療中、重度AD患者具有更好的臨床療效，更有助于改善患者的認(rèn)知功能，且安全性較高。

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（收稿日期：2020-09-09 修回日期：2020-12-14）

（編輯：林 靜）