劉 蕊，陳小藝，徐珽，蘇 娜

（四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床藥學(xué)部，四川 成都 610041）

糖尿病是多病因引起的代謝性疾病，特點是慢性高血糖，伴隨因胰島分泌缺陷或/和功能缺陷引起的糖、脂肪和蛋白質(zhì)三大物質(zhì)的代謝紊亂。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WTO）報道，全球已有超過4.2億糖尿病患者，我國糖尿病患者居世界之首。糖尿病并發(fā)癥是糖尿病患者致死、致殘的主要原因。糖尿病足是糖尿病的嚴重并發(fā)癥［1-2］，因微血管病變，引起下肢破潰、感染和深部組織破壞，治療費用巨大，預(yù)后不佳，嚴重者甚至截肢，給家庭、社會造成了沉重的經(jīng)濟負擔(dān)。我國50歲以上的糖尿病患者糖尿病足發(fā)病率達8.1%，近20年來，我國糖尿病足的截肢率已從12.1%降至2.14%［3］。國際糖尿病足工作組（IWGDF）是致力于糖尿病足防治的國際專業(yè)組織，1999年發(fā)布了第1版國際糖尿病足臨床指南，其制訂參照循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，具有實踐性。2019年5月，IWGDF更新發(fā)布2019年版《國際糖尿病足工作組糖尿病足預(yù)防與治療指南》（以下簡稱《指南》）［4］，包括《預(yù)防和管理糖尿病足病實用指南》《足部潰瘍和糖尿病患者周圍動脈疾病的診斷、預(yù)后和治療的指導(dǎo)作用指南》《糖尿病足部感染的診斷和治療指南》《減輕糖尿病患者足部潰瘍的指南》4個部分。本研究中通過1例老年糖尿病足潰瘍患者的用藥監(jiān)護，結(jié)合《指南》，探討治療方案的應(yīng)用效果，為指導(dǎo)臨床藥師工作提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 病例介紹

患者，女，63歲，因“口干、多飲21年，右第1足趾破潰1+月”入院，入院體格檢查示脈搏（P）78次/分，血壓（BP）154/69mmHg，心率78次/分，神志清，慢性病容，其余無特殊”。雙下肢靜脈曲張，右足觸覺、痛覺、震動覺、溫度覺均減退；雙側(cè)動脈、脛后動脈、足背動脈搏動均減弱。右第一足趾腫脹烏紫，拇趾內(nèi)側(cè)1.0 cm×1.0 cm，0.5 cm×0.5 cm及趾端、外側(cè)0.7 cm×0.5 cm、0.5 cm×1.0 cm 4處創(chuàng)面，可見竇道內(nèi)部貫通，可探及趾骨，無明顯分泌物，部分有暗紅色肉芽生長，創(chuàng)周有紅腫。皮膚溫度左足35.6℃，右足36.3℃；踝肱指數(shù)（ABI）測定示左側(cè)0.82，右側(cè)0.85；經(jīng)皮氧分壓示右足37mmHg，左足54mmHg。輔助檢查示血紅蛋白（Hb）97g/L，血清肌酐（Cr）144μmol/L，腎小球濾過率（eGFR）31.94mL/（min·1.73m2），三酰甘油2.08mmol/L，膽固醇3.93 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）2.23mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）0.67mmol/L，25-羥基維生素D 19.1 nmol/L，尿白蛋白/肌酐95.1 mg/g，糖化血紅蛋白（HbA1C）8.6%，糖化白蛋白28.91%，尿蛋白（+/-），尿酮體（-）；血管彩超示雙下肢動脈粥樣硬化，雙側(cè)小腿部分肌間靜脈血栓；足X線攝片示右足趾遠節(jié)趾骨部分骨質(zhì)吸收，周圍軟組織腫脹、密度增高，雙足諸骨骨質(zhì)疏松；肌電圖/誘發(fā)電位報告示上下肢呈周圍神經(jīng)源性損害，運動、感覺纖維受累。第1次分泌物培養(yǎng)示凝固酶陰性葡萄球菌（極少）；第2次分泌物培養(yǎng)示鮑曼/溶血不動桿菌（較少）對頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林、亞胺培南敏感。病理結(jié)果送檢為少許增生的纖維組織伴散在炎性細胞浸潤，局灶見炎性滲出。余檢查未見異常。予以抗感染、控制血壓血糖、改善循環(huán)、預(yù)防血栓、保腎、營養(yǎng)神經(jīng)、創(chuàng)面清創(chuàng)換藥、自體富血小板凝膠治療及對癥支持治療，目前患者創(chuàng)面愈合。出院時患者空腹血糖波動于2～8.1mmol/L，餐后血糖波動于9.2～12.3 mmol/L，BP波動于124～146mmHg/60～76mmHg，生命體征平穩(wěn)，心肺腹未查及明顯異常。目前患者創(chuàng)面愈合，病情好轉(zhuǎn)，予以出院。出院診斷為糖尿病足伴感染（右側(cè)3級，右第1足趾）；2型糖尿?。ㄌ悄虿≈車鷦用}病變、糖尿病周圍神經(jīng)病變、糖尿病腎病G3bA3期）；冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。桓哐獕?級；維生素D不足。藥物治療方案詳見表1。

表1 患者的藥物治療方案Tab.1 Drug treatment p lan of patients

2 分析

2.1 《指南》治療原則

組織灌注恢復(fù)：對于糖尿病足潰瘍合并嚴重周圍動脈病（PAD）患者，《指南》推薦使用傷口/缺血/足部感染（WIfI）分類系統(tǒng)［5-6］作為糖尿病足潰瘍和外周動脈疾病患者截肢風(fēng)險和血運重建獲益的分類方法，同時強調(diào)影響糖尿病足潰瘍愈合與否的血管因素主要是大血管的病變而非微血管病變。糖尿病足潰瘍合并嚴重周圍動脈病的患者常合并多種糖尿病慢性并發(fā)癥。因此，指南建議所有糖尿病和缺血性足潰瘍的患者應(yīng)接受積極的心血管危險因素管理，包括戒煙、降壓和他汀類［7］藥物及小劑量阿司匹林或氯吡格雷的使用［8］。根據(jù)《指南》，給予患者前列地爾2mL靜脈注射，每12 h 1次。前列地爾一般用于改善微小血管循環(huán)障礙，糖尿病足的組織灌注恢復(fù)在于恢復(fù)大血管灌注，而恢復(fù)微血管組織灌注對糖尿病足潰瘍愈合無明確獲益。有Meta分析示，對于嚴重肢體缺血患者，前列腺素對緩解疼痛和潰瘍愈合的益處很小，對大截肢的發(fā)生率及心血管死亡率沒有影響［9］。根據(jù)WIfI分類系統(tǒng)，患者足部潰瘍定義為3級，屬于嚴重肢體缺血，根據(jù)指南及近期研究，前列地爾對其獲益很小，但藥品說明書適應(yīng)證包括治療慢性動脈閉塞癥引起的四肢潰瘍及微小血管循環(huán)障礙引起的四肢靜息疼痛，支持患者應(yīng)用。但其藥品說明書推薦用法為每日1次，其藥物載體是脂微球，脂微球的包裹使前列地爾不易失活，且具有靶向性，易分布到受損血管部位。因此，臨床藥師建議醫(yī)師按藥品說明書的用量將前列地爾改為2mL（靜脈注射，每日1次），醫(yī)師采納意見?；颊咴\斷為高血壓，入院后使用硝苯地平控釋片30 mg，口服，每日1次（po，qd），控制血壓，服藥后血壓控制在124～146 mmHg/60～76 mmHg?；颊哐懿食倦p下肢動脈粥樣硬化、雙側(cè)小腿部分肌間靜脈血栓，予瑞舒伐他汀片10 mg，qd，po；阿司匹林腸溶片100 mg，qd，po，積極糾正心血管危險因素，用藥合理。

抗感染治療：糖尿病足感染患者可出現(xiàn)典型的全身炎癥表現(xiàn)，也可能只有足部感染體征，如創(chuàng)面出現(xiàn)膿性分泌物等感染癥狀和體征?！吨改稀分赋觯谑褂每股厍靶柙u估感染嚴重程度，及時收集未污染分泌物進行藥敏試驗，依此調(diào)整抗生素。在未確定病原菌前可經(jīng)驗性使用頭孢菌素類、碳青霉烯類、甲硝唑（與其他抗生素聯(lián)用）、氟喹諾酮類等抗菌藥物，詳見表2。輕度和大多數(shù)中度糖尿病足感染患者，首先建議口服抗生素治療?？垢腥警煶讨辽俪掷m(xù)1～2周，嚴重者可使用3～4周。糖尿病足潰瘍患者多為局部感染，全身炎性反應(yīng)不明顯［10-11］，通常依據(jù)患者足部臨床癥狀判斷感染程度?；颊咴谠和庾悴繚兲幣囵B(yǎng)出金黃色葡萄球菌，右足拇趾遠節(jié)趾骨骨質(zhì)破壞，伴周圍軟組織腫脹明顯，屬中度非復(fù)雜性皮膚感染。根據(jù)2019年版《指南》，輕度和大多數(shù)中度糖尿病足感染患者建議口服抗生素治療。入院第1天，予左氧氟沙星片500 mg，qd，po，抗感染治療；第5天，患者創(chuàng)面分泌物增多、顏色較前加深，提示左氧氟沙星片未能控制感染。足部分泌物藥敏試驗結(jié)果提示鮑曼/溶血不動桿菌（較少）對頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林、亞胺培南敏感。結(jié)合《指南》，嚴重糖尿病足感染可選擇碳青霉烯類藥物抗感染。

因此，將左氧氟沙星片改為亞胺培南西司他丁抗感染，500mg，靜脈滴注，每12 h 1次（ivgtt，q 12 h）。臨床藥師查閱資料，發(fā)現(xiàn)亞胺培南血漿半衰期為1 h，半衰期短，增加給藥頻次或延長輸注時間可提高抗感染效率，基于患者eGFR，建議醫(yī)師改為500mg，ivgtt，每8 h 1次（q 8 h，第5～23天），監(jiān)測腎功。入院第6天，患者足部潰瘍處分泌物逐漸減少，感染控制。第20天，患者足部潰瘍完全愈合，無感染臨床癥狀，出院。

糖尿病控制：《指南》建議，糖尿病足患者使用胰島素控制血糖，如存在水腫或營養(yǎng)不良，需對癥處理?；颊呷朐航o予甘精胰島素、門冬胰島素和二甲雙胍控制血糖。入院第5天，腎功能惡化，eGFR下降至31.16mL/（min·1.73m2），考慮二甲雙胍對腎功能的影響，臨床藥師建議將二甲雙胍改為瑞格列奈［12-13］。入院第13天，患者腎功能恢復(fù)，停用瑞格列奈，加用二甲雙胍聯(lián)合達格列凈控制血糖。住院期間，患者空腹血糖控制在2～8.1mmol/L，餐后血糖控制在9.2～12.3mmol/L。

減壓和潰瘍防護：《指南》指出，糖尿病足潰瘍風(fēng)險增加的重要原因之一是足部生物機械應(yīng)力升高，減壓十分重要。減壓首選不可拆卸的及膝減壓裝置，其他減壓治療包括可拆卸及膝減壓和可拆卸踝減壓裝置、合適的鞋類結(jié)合氈制泡沫。如非手術(shù)減壓失敗，建議考慮手術(shù)減壓干預(yù)跖骨頭和足趾潰瘍。建議患者入院期間臥床休息、足部墊高、輪椅活動，避免足部承重，減少潰瘍不愈合的風(fēng)險。

局部潰瘍護理：《指南》提及，定期檢查潰瘍是必要的，其頻率取決于潰瘍的嚴重程度和臥床情況、感染情況、出血量和傷口治療情況，且適度清創(chuàng)、保持潰瘍干燥、潰瘍進行負壓可加快傷口愈合。入院第1天，適度傷口清創(chuàng)，濃鹽水泡腳后用聚維酮碘消毒創(chuàng)面及周邊皮膚，生理鹽水脫碘，清創(chuàng)膠紗布條填塞竇道，干碘伏紗布隔開各足趾，以無菌紗布覆蓋創(chuàng)面，無菌敷料包扎，繃帶固定。第8天，患者分泌物減少。第11天，患者開始使用自體富血小板凝膠，傷口未見滲血、滲液，右足拇趾腫脹減輕，分泌物逐漸減少，無明顯臭味，創(chuàng)面面積及深度較前縮小至愈合。

患者及家屬教育：《指南》指明，對于糖尿病足患者及家屬，需要進行教育。糖尿病足防范大于治療，進行教育可增加患者及家屬足部護理知識和自我保護意識，降低糖尿病足發(fā)生率。同時，進行心理干預(yù)可增加患者的治療信心，改善步行行為，增加無痛性行走距離，提高患者生活質(zhì)量。臨床藥師協(xié)助醫(yī)師對患者及家屬進行糖尿病足教育。1）建議患者穿柔軟合腳的鞋襪，每天更換襪子，保持衛(wèi)生。洗腳水溫低于37℃，日常保持足部皮膚濕潤；剪趾甲時特別注意；若足部畸形，選擇定制的壓力鞋，以防足底潰瘍復(fù)發(fā)。2）改善生活方式，吸煙是重要危險因素，患者需戒煙，家屬也避免抽煙。3）待糖尿病足潰瘍完全愈合后，鼓勵患者步行鍛煉，強度達到引發(fā)間歇性跛行后休息，鍛煉時長超過0.5 h，每周至少3次，連續(xù)3個月。4）規(guī)律服藥，預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。5）定期復(fù)診評估，在醫(yī)師的指導(dǎo)下調(diào)整降糖藥。

表2 糖尿病足抗感染藥物的選擇Tab.2 Selection of anti-infective drugs for diabetic foot

表3 患者治療變化情況Tab.3 Changes of patients during treatment

2.2 監(jiān)護結(jié)果

指標(biāo)監(jiān)護：入院后，患者進行了正規(guī)的糖尿病及并發(fā)癥治療，詳見表3。

不良反應(yīng)監(jiān)護：入院第5天，患者eGFR下降明顯［31.16 mL/（min·1.73 m2）］，篩 查 患 者 用 藥，考 慮eGFR下降與使用二甲雙胍有關(guān)，立即停用二甲雙胍；第13天復(fù)查，eGFR 54.76mL/（min·1.73m2），B型尿鈉肽及肝酶水平上升，考慮與服用左氧氟沙星片有關(guān)，停用左氧氟沙星，根據(jù)藥敏試驗結(jié)果換用亞胺培南西司他丁抗感染后指標(biāo)恢復(fù)正常。

3 小結(jié)

患者糖尿病史21年多，未規(guī)律服用降糖藥，未定期于醫(yī)院復(fù)查，導(dǎo)致出現(xiàn)尿蛋白陽性、周圍神經(jīng)病變、糖尿病足等多種并發(fā)癥。分析原因主要是，患者自身依從性不佳，對糖尿病的管理和治療無正確的認識?！吨改稀窂娬{(diào)患者及家屬共同參與糖尿病足的管理。臨床藥師也應(yīng)積極參與糖尿病足的管理，優(yōu)化患者用藥，提供合理用藥指導(dǎo)，關(guān)注藥品不良反應(yīng)。

糖尿病足的治療及管理是一個長期過程，不僅需要個體化的治療方案，還需要充分的醫(yī)患溝通和用藥教育。臨床藥師參與臨床治療，可彌補臨床醫(yī)師對患者用藥教育的不足，減輕臨床醫(yī)師的工作負荷，及時將新的治療理念帶入臨床。臨床藥師對糖尿病患者開展藥學(xué)服務(wù)，有助于規(guī)避藥品不良反應(yīng)，延緩急性加重，有助于協(xié)助醫(yī)師權(quán)衡利弊，制訂更加合理的治療方案，確保用藥安全有效，減輕患者的經(jīng)濟負擔(dān)［14-15］。