王文超 王穎雯 康瓊芳 顧 鶯 季福婷 王 瑞 張玉俠 張崇凡

深靜脈血栓(DVT)在兒童人群中發(fā)生率越來越高。加拿大的1項研究顯示，2001至2007年靜脈血栓事件(VTE)的發(fā)生率提高了70%，從世紀(jì)90年代5.3/10 000上升至58/10 000入院患者[1, 2]。有研究顯示，中心靜脈血管通路裝置(CVAD)的留置、創(chuàng)傷程度、下肢骨折、脊柱損傷、機械通氣及血液高凝狀態(tài)等[3, 4]因素都有可能導(dǎo)致VTE的發(fā)生。CVAD在兒科中的應(yīng)用最為廣泛，可以用來輸注藥物、血液制品及營養(yǎng)物質(zhì)，還可以進行血流動力學(xué)的監(jiān)測等；但是CVAD也是導(dǎo)致VTE的危險因素之一[5]。成人CVAD相關(guān)性血栓的發(fā)生率為2%～42%，兒童為12%～44%。成人研究中，有基于腦部腫瘤手術(shù)、脊柱手術(shù)及卵巢癌等患者發(fā)生CVAD相關(guān)性血栓的危險因素的系統(tǒng)評價和Meta分析，尚無兒童CVAD相關(guān)性血栓影響因素的系統(tǒng)評價和Meta分析。

1 方法

1.1 相關(guān)定義

1.1.1 CVAD[8]導(dǎo)管頭端位于腔靜脈(上腔靜脈或下腔靜脈)的輸液裝置，在本研究中包括：①經(jīng)外周靜脈置入中心靜脈導(dǎo)管(PICC),②非隧道式導(dǎo)管,③隧道式導(dǎo)管,④完全植入式靜脈輸液港(TIVD)。

1.1.2 CVAD相關(guān)性血栓[9]由靜脈造影或靜脈超聲診斷的CVAD置入的至少1條血管中出現(xiàn)堵塞性或非堵塞性血栓。根據(jù)有無特異癥狀(CVAD置管同側(cè)肢體出現(xiàn)腫脹、疼痛、發(fā)紅或變色，或無法從CVAD置管中持續(xù)或反復(fù)回抽血液或推注液體)分為癥狀性血栓和無癥狀性血栓。

1.1.3 CVAD相關(guān)性血栓發(fā)生率 (CVAD相關(guān)性血栓發(fā)生事件數(shù)/CVAD置管數(shù))×100%。

1.2 PFOTS的構(gòu)建[10]

1.2.1 研究對象(P) 同時滿足以下條件：①住院的置入CVAD的新生兒至青少年人群，②排除使用CVAD行腎臟替代治療。

1.2.2 因素(F) 導(dǎo)致兒童發(fā)生CVAD相關(guān)性血栓的影響因素，包括但不限于：年齡，性別，體重，置管類型，置管部位，置管留置時間，導(dǎo)管維護，管道材質(zhì)，置管技術(shù)，凝血功能異常，血液疾病，腫瘤性疾病，危重先天性心臟病，危重癥，創(chuàng)傷等疾病，使用化療藥物，手術(shù)，使用凝血藥物，血栓史。

1.2.3 結(jié)局(O) CVAD相關(guān)性血栓，CVAD相關(guān)性血栓后不良事件。

1.2.4 隨訪時間(T) 置入CVAD后至發(fā)生CVAD相關(guān)性血栓時間。

1.2.5 研究類型(S) 隊列研究和病例對照研究。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略

1.3.1 檢索數(shù)據(jù)庫和檢索時間 系統(tǒng)檢索英文數(shù)據(jù)庫：Ovid-Medline、Embase、Cochrane Library;中文數(shù)據(jù)庫：中國知網(wǎng)(CNKI)和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)。檢索時間為：建庫至2020年11月16日。

1.3.2 英文文獻(xiàn)檢索詞和檢索式 以O(shè)VID-MEDLINE為例。

#1 central venous catheter*central venous line*CVC *PICC*peripherally inserted central catheter *totally implantable venous access*PORT*port-a-cath*port a cath*implantable port*implantable ports*total implantable access port*TIAP*hickman*broviac*tunneled central venous catheter *non-tunneled central venous catheter* central venous access device*indwelling catheter*indwelling catheters

#2 thrombosis*thrombolism*deep venous thromboembolism*venous thromboembolism*central venous catheter related thrombosis*catheter associated thrombosis*central venous line related thrombosis*CRT*upper extremity deep vein thrombosis*

#3 child* children*pediatric* paediatrics* infant* new born* baby* youth* toddler* adolescent* teen* boy* girl * preschool* pre-school*young adult

#4 risk*risk factor*risk factors*prediction

#5 age factors*body weight*body mass index*BMI*extremely low birth weight*female*male*catheterization site*maintenance*femoral vein*subclavian vein*jugular vein*indwelling time*seldinger technique*surgical procedure*operative*operation*blood transfusion*platelet transfusion*blood component transfusion*total parenteral nutrition*TPN*chemotherapy*blood coagulation

#6 (#1 and #2 and #3 and #4 and #5) including limited related terms

#7 limit to English language

#8 limit to human

1.3.3 中文文獻(xiàn)檢索詞和檢索式 以CBM為例。

(“新生兒”O(jiān)R“兒童”O(jiān)R“兒科”O(jiān)R“患兒”O(jiān)R“學(xué)齡期”O(jiān)R“幼兒”O(jiān)R“嬰兒”O(jiān)R“青少年”)AND(“中心靜脈導(dǎo)管”O(jiān)R“中心靜脈置管”O(jiān)R“經(jīng)外周靜脈置入中心靜脈導(dǎo)管”O(jiān)R“PICC”O(jiān)R“靜脈輸液港”O(jiān)R“PORT”O(jiān)R“完全置入式靜脈輸液港”)AND(“危險因素”O(jiān)R“風(fēng)險因素”O(jiān)R“因素”O(jiān)R“年齡”O(jiān)R“性別”O(jiān)R“性別”O(jiān)R“男”O(jiān)R“女”O(jiān)R“體重”O(jiān)R“體脂指數(shù)”O(jiān)R“置管部位”O(jiān)R“股靜脈”O(jiān)R“頸靜脈”O(jiān)R“鎖骨下靜脈”O(jiān)R“留置時間”O(jiān)R“塞丁格技術(shù)”O(jiān)R“Seldinger technique”O(jiān)R“凝血功能”O(jiān)R“手術(shù)”O(jiān)R“輸血”O(jiān)R“完全靜脈營養(yǎng)支持”O(jiān)R“TPN”O(jiān)R“化療”)AND( “中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)性靜脈血栓”O(jiān)R“靜脈血栓”)

1.3.4 其他文獻(xiàn)來源 閱讀篩選文獻(xiàn)過程中的參考文獻(xiàn)、或閱讀篩選文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)庫提示高度相關(guān)的文獻(xiàn)，如果符合本文PFOTS亦納入。

1.4 文獻(xiàn)篩選 由王文超完成。系統(tǒng)檢索文獻(xiàn)后，Endnote軟件進行查重，查重后的文獻(xiàn)通過閱讀題目和摘要初篩排除：綜述、致編輯信、會議摘要、病例(系列)報告、干預(yù)性研究、完全不符合本文主題的文獻(xiàn)。閱讀全文二篩排除：①非CVAD導(dǎo)致的靜脈血栓(如醫(yī)院獲得性血栓、多因素導(dǎo)致的深靜脈血栓等)的文獻(xiàn);②不能提取CVAD相關(guān)性血栓暴露組(病例組)和非暴露組(對照組)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；③不能提取、計算或轉(zhuǎn)化為OR、RR及95%CI的文獻(xiàn)，或不可轉(zhuǎn)化或計算出LogOR及SE；④文獻(xiàn)中包含成人和兒童數(shù)據(jù)，但不能提取兒童數(shù)據(jù)；⑤全文非中、英文文獻(xiàn)、

1.5 資料提取 由王文超完成，張崇凡審核。提取內(nèi)容包括：發(fā)表時間、國家、研究中心數(shù)量、住院科室、CVAD相關(guān)性血栓發(fā)生事件數(shù)、癥狀性血栓發(fā)生事件數(shù)、無癥狀性血栓發(fā)生事件數(shù)、CVAD置管數(shù)、導(dǎo)管類型(非隧道式導(dǎo)管、隧道式導(dǎo)管及完全植入式靜脈輸液港)、CVAD置管至發(fā)生CVAD相關(guān)性血栓時間、CVAD相關(guān)性血栓影響因素。

1.6 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 由王文超、王穎雯完成，出現(xiàn)分歧由張崇凡審核。采用NOS量表對文獻(xiàn)行偏倚風(fēng)險評價[11]。8～9顆星為低偏倚風(fēng)險，6～7顆星為中等偏倚風(fēng)險，≤5顆星為高偏倚風(fēng)險。

1.7 GRADE證據(jù)評價[12-16]隊列研究和病例對照研究起始為低質(zhì)量證據(jù)，分別從局限性、不一致性、間接性、精確性和發(fā)表偏倚方面行降級因素分析，分為無(不降級)、嚴(yán)重(降1級)、非常嚴(yán)重(降2級)和極嚴(yán)重(降3級)。從效應(yīng)量大的程度、劑量-效應(yīng)關(guān)系以及合理的殘余混雜降低效應(yīng)3個方面進行升級考慮。升級、降級判斷由王文超和張崇凡共同討論完成。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Revman 5.3軟件對提取數(shù)據(jù)進行Meta整合。對納入文獻(xiàn)進行異質(zhì)性檢驗，I2≤50%，表示研究結(jié)果之間不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；I2>50%，且文獻(xiàn)數(shù)量≥5篇，采用隨機效應(yīng)模型；I2>50%，且文獻(xiàn)數(shù)量<5篇，采用固定效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 中英文數(shù)據(jù)庫和其他來源文獻(xiàn)共3 714篇，圖1顯示，依據(jù)本文一篩和二篩標(biāo)準(zhǔn)篩選，最終14篇文獻(xiàn)進入本文meta分析。

圖1 文獻(xiàn)納入和排除流程圖

2.2 文獻(xiàn)特征 表1顯示，14篇文獻(xiàn)中，2000年以前1篇，～2010年3篇，～2020年11月10篇；來自9個國家，其中北美8篇、歐洲2篇、澳大利亞、以色列和中國各1篇，文獻(xiàn)[21]為多中心研究，除包含美國、加拿大、澳大利亞外，還包括英國及德國；13篇為隊列研究，1篇為巢式病例對照研究[17]；多中心研究3篇；CVAD相關(guān)性血栓的診斷均為靜脈造影或靜脈超聲檢查，發(fā)生率3.3%～30.3%；8篇文獻(xiàn)報告了有或無特異癥狀CVAD相關(guān)性血栓；6篇來自PICU[17-22]，4篇來自兒科，4篇來自血液腫瘤科；3 848根CVAD導(dǎo)管納入分析，其中PICC 538根、非隧道式導(dǎo)管509根、隧道式導(dǎo)管241根、TIVD 583根；頸內(nèi)靜脈置管360根，鎖骨下靜脈置管354根，股靜脈置管162根；出現(xiàn)導(dǎo)管功能障礙的導(dǎo)管219根；急性白血病患兒納入分析321根導(dǎo)管，膿毒癥納入分析280根導(dǎo)管，有血栓史64根導(dǎo)管，心臟驟停23根導(dǎo)管，使用門冬酰胺酶59根導(dǎo)管，使用腸外營養(yǎng)250根導(dǎo)管，輸注血制品163根導(dǎo)管，接受過手術(shù)的患兒233根導(dǎo)管。

表1 CVAD相關(guān)性靜脈血栓納入文獻(xiàn)的一般特征

2.3 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險評價 表2顯示，13篇隊列研究文獻(xiàn)中低、中和高偏倚風(fēng)險分別為3、5、5篇。1篇巢式病例對照研究中等偏倚風(fēng)險：病例組選擇不夠恰當(dāng)(0)，病例組有代表性(1)，對照組選擇不夠恰當(dāng)(0)，對照的確定(1)，病例組和對照組可比性(2)，暴露的確定(1)，采用相同的方法確定病例和對照的暴露因素(1)，失訪率高(0)。

表2 NOS量表評價隊列研究偏倚風(fēng)險

2.4 CVAD相關(guān)血栓危險因素的Meta分析 見表3。

表3 兒科CVAD發(fā)生CVAD相關(guān)性血栓危險因素的Meta分析結(jié)果

續(xù)表3 手術(shù)31.84(0.64～5.32)[25]0.88(0.24～3.23)[28]0.55(0.29～1.04)[18]46/0.160.78(0.47～1.29)0.32 使用糖皮質(zhì)激素1[22]45/14342/1952.09(1.24～3.52)<0.01

2.4.1 CVAD (1)導(dǎo)管類型: ①非隧道式導(dǎo)管的3篇文獻(xiàn)以發(fā)生頻數(shù)比統(tǒng)計，合并OR=0.37(95%CI:0.21～0.63)，I2=80%；②PICC 6篇文獻(xiàn)以O(shè)R統(tǒng)計,合并OR=2.16(95%CI:0.96～4.87) ，I2=64%；③隧道式導(dǎo)管4篇文獻(xiàn)以發(fā)生頻數(shù)比統(tǒng)計，合并OR=0.74(95%CI:0.41～1.34)，I2=88%。(2)CVAD置管部位：①股靜脈4篇文獻(xiàn)以O(shè)R統(tǒng)計,合并OR=1.99(95%CI:1.55～3.44)，I2=51%；②頸內(nèi)靜脈5篇文獻(xiàn)以O(shè)R統(tǒng)計,合并OR=0.71(95%CI:0.28～1.84)，I2=79%；③鎖骨下靜脈4篇文獻(xiàn)以O(shè)R統(tǒng)計,合并OR=0.79(95%CI:0.41～1.51)，I2=72%。(3)CVAD管腔數(shù)量3篇文獻(xiàn)以發(fā)生頻數(shù)比統(tǒng)計，合并OR=0.63(95%CI:0.37～1.10)，I2=0%。(4)導(dǎo)管功能障礙3篇文獻(xiàn)以發(fā)生頻數(shù)比統(tǒng)計，合并OR=2.44(95%CI:1.59～3.76)，I2=40%；(5)導(dǎo)管留置時間2篇文獻(xiàn)以O(shè)R統(tǒng)計,合并OR=1.01(95%CI:1.00～1.02)，I2=88%。

2.4.2 疾病狀態(tài) ①急性白血病3篇文獻(xiàn)以O(shè)R統(tǒng)計,合并OR=2.96(95%CI:2.02～4.32)，I2=0%；②膿毒癥7篇文獻(xiàn)以O(shè)R統(tǒng)計,合并OR=1.80(95%CI:1.29～2.53)，I2=6%；③血栓史2篇文獻(xiàn)以O(shè)R統(tǒng)計,合并OR=2.11(95%CI:0.46～9.56)，I2=0%;④心臟驟停1篇文獻(xiàn)以O(shè)R統(tǒng)計,OR=3.32(95%CI:1.29～8.55);⑤單心室1篇文獻(xiàn)以O(shè)R統(tǒng)計,OR=11.2(95%CI:3.0～42.0)。

2.4.3 治療過程 ①使用門冬酰胺酶2篇文獻(xiàn)以發(fā)生頻數(shù)比統(tǒng)計,合并OR=3.86(95%CI:1.82～8.20)，I2=66%;②使用腸外營養(yǎng)5篇文獻(xiàn)以O(shè)R統(tǒng)計,合并OR=1.85(95%CI:1.25～2.75)，I2=0%;③輸入血制品2篇文獻(xiàn)以O(shè)R統(tǒng)計,合并OR=1.31(95%CI:0.79～2.16)，I2=0%；④手術(shù)3篇文獻(xiàn)以O(shè)R統(tǒng)計,合并OR=0.78(95%CI:0.47～1.29)，I2=46%；⑤使用糖皮質(zhì)激素1篇文獻(xiàn)以發(fā)生頻數(shù)比統(tǒng)計,OR=2.09(95%CI:1.24～3.52)。

2.5 GRADE證據(jù)評價結(jié)果 均為極低質(zhì)量證據(jù)(表4)。

表4 不同危險因素導(dǎo)致兒童發(fā)生CVAD相關(guān)性血栓的GRADE證據(jù)質(zhì)量評價

3 討論

本文為CVAD相關(guān)血栓發(fā)生的系統(tǒng)評價和Meta分析是中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會護理學(xué)組與復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院護理部、臨床指南制作和評價中心制定《兒科靜脈輸液若干關(guān)鍵問題指南》中的選題之一。前期已發(fā)表CVAD相關(guān)血流感染文章3篇[30-32]。

本文共納入來自9個國家的14篇文獻(xiàn)，歐美發(fā)達(dá)國家12篇(86%)，2000年以后13篇。13篇為隊列研究，1篇為巢式病例對照研究，依據(jù)GRADE證據(jù)評價體系，低風(fēng)險文獻(xiàn)3篇、中等風(fēng)險6篇、高風(fēng)險5篇，僅股靜脈置管、管腔數(shù)量和膿毒癥局限性評價中無降級，降1級8個因素，降2級4個因素；CVAD置管的不一致性因素眾多，主要體現(xiàn)在年齡、導(dǎo)管留置時間、疾病種類、導(dǎo)管型號、導(dǎo)管類型、操作人員水平、操作方法、穿刺地點、護理方式、藥物種類、血制品種類和用量、手術(shù)方式，不一致性無降級2個因素，降1級4個因素，降2級8個因素，降3級1個因素；本文以靜脈造影或靜脈超聲診斷的CVAD置入血管出現(xiàn)堵塞性或非堵塞性血栓為診斷標(biāo)準(zhǔn)，均為直接證據(jù)；PICC、頸內(nèi)靜脈置管、門冬酰胺酶不精確性降1級，血栓史不精確性降1級；亞組納入的文獻(xiàn)1～6篇文獻(xiàn)，不適合發(fā)表偏倚的評價；僅急性白血病因素效應(yīng)量大且置信區(qū)間窄符合升級因素，特別說明的是，門冬酰胺酶效應(yīng)量雖大但置信區(qū)間寬，不符合升級因素，其他亞組效應(yīng)量值均達(dá)不到升級要求，劑量效應(yīng)和殘余混雜降低效應(yīng)值均不適合本文因素評價。隊列研究和病例對照研究起始為低質(zhì)量證據(jù)，本文不同因素總體質(zhì)量均為極低質(zhì)量，對本文結(jié)果的解讀和結(jié)論需謹(jǐn)慎。

兒童CVAD相關(guān)血栓分為有癥狀性血栓和無癥狀性血栓，本文納入的研究中，有42.9%(6/14)的文獻(xiàn)未報道無癥狀血栓的發(fā)生率，本文匯總的兒童CVAD相關(guān)血栓的發(fā)生率被低估了；盡管指南中對無癥狀血栓不建議行CVAD相關(guān)血栓篩查，但未被識別的無癥狀血栓栓子脫落會潛在地影響重要器官。

本文匯總CVAD類型中的非隧道式導(dǎo)管是發(fā)生CVAD相關(guān)性血栓的保護因素，一方面，非隧道式導(dǎo)管一般置入的血管都是較粗大的血管(如頸內(nèi)靜脈、鎖骨下靜脈等)，血流量大、血流快，不易產(chǎn)生血栓；另一方面，非隧道式導(dǎo)管的置管方式是直接經(jīng)皮穿刺入中心靜脈，減少了擴皮等侵入性操作的過程。

股靜脈是下腔靜脈系統(tǒng)中較粗大的靜脈，臨床易穿刺成功，但是由于下肢靜脈系統(tǒng)血流緩且患兒處于扭動狀態(tài)，極易導(dǎo)致管道在血管內(nèi)扭曲移動，容易導(dǎo)致血栓的產(chǎn)生；導(dǎo)管功能障礙主要是指液體推注不暢或無法回抽血液，主要是由于在導(dǎo)管尖端或周圍出現(xiàn)小凝血塊或出現(xiàn)纖維鞘包裹在導(dǎo)管尖端，長時間集聚可能會導(dǎo)致血管的不完全性堵塞或完全性堵塞，成為血栓形成的集聚地[33]；顯而易見，導(dǎo)管留置時間越長，導(dǎo)管壁越易形成生物被膜，不按規(guī)范進行導(dǎo)管維護、輸注不同理化性質(zhì)的藥物，都是長時間留置導(dǎo)管造成血栓形成不可忽視的風(fēng)險因素[34]。

急性白血病狀態(tài)下，異常增生的WBC導(dǎo)致患兒內(nèi)環(huán)境的紊亂，影響了正常的造血功能，觸發(fā)血栓栓塞機制[35]，當(dāng)有中心靜脈導(dǎo)管留置時，更促使血液高凝狀態(tài)的進一步形成，在血液腫瘤治療中常應(yīng)用門冬酰胺酶抑制腫瘤細(xì)胞增殖，同時也容易導(dǎo)致血栓形成；當(dāng)患兒處于膿毒癥狀態(tài)時，多種致感染因素導(dǎo)致體內(nèi)環(huán)境不穩(wěn)定，血管內(nèi)皮在感染因子的作用下受到侵害，在有留置CVAD處極易導(dǎo)致血栓形成；腸外營養(yǎng)由于其含有糖類、脂肪類和氨基酸類，其理化性質(zhì)特殊，可以使血流量和速度發(fā)生變化，若置入的管道管徑細(xì)加之護理措施不得當(dāng)，極易發(fā)生導(dǎo)管內(nèi)堵塞。

綜上所述，CVAD相關(guān)血栓的發(fā)生中，非隧道式導(dǎo)管是保護因素，急性白血病、膿毒癥、股靜脈置管、導(dǎo)管功能障礙、治療使用腸外營養(yǎng)、導(dǎo)管留置時間長是危險因素。