周靜文，何明基，練 輝，黃文藪，黃敬君，郭永建，蔡明岳，朱康順

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICI）是近年來在惡性腫瘤治療中具有突破性進(jìn)展的藥物，與傳統(tǒng)的放化療直接殺傷腫瘤細(xì)胞不同，ICI針對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)，可以打破腫瘤的免疫耐受及逃逸，恢復(fù)效應(yīng)T 細(xì)胞特異性識(shí)別和殺傷腫瘤細(xì)胞的功能，從而治療腫瘤［1］。程序性細(xì)胞死亡蛋白-1（PD-1）免疫檢查點(diǎn)抑制劑可調(diào)節(jié)機(jī)體自身的免疫系統(tǒng)以發(fā)揮抗腫瘤作用，因此在某種意義上，ICI 可被稱為“廣譜抗腫瘤藥物”或“泛瘤種抗癌藥”，并已被證實(shí)在黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、淋巴瘤、腎癌、尿路上皮癌、胃癌、頭頸部腫瘤、結(jié)直腸癌及肝癌等腫瘤中顯示出良好療效，并正在進(jìn)行其他各癌種的臨床試驗(yàn)及應(yīng)用。

隨著PD-1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑在各類惡性腫瘤治療中的廣泛應(yīng)用，免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)（immune related adverse events，irAE）逐漸引起人們的關(guān)注和重視。本文就PD-1 治療惡性腫瘤期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行臨床分析。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 研究對(duì)象 2019 年1 月至12 月在我科接受PD-1 治療的各類晚期惡性腫瘤患者194 例，其中男160 例、女 34 例，年齡 19～86 歲，包括肝癌 104 例、肺癌 33 例、其他癌種 57 例。共接受 473 次治療，平均每例2.4 次。

1.1.2 主要藥物： 納武利尤單抗注射液（3 mg/kg，每2 周1 次）、帕博利珠單抗注射液（2 mg/kg 或200 mg固定劑量，每3 周1 次）、信迪利單抗注射液（200 mg，每 3 周 1 次）、特瑞普利單抗注射液（3 mg/kg，每 2 周1 次）、卡瑞利珠單抗注射液（200 mg，每 2 周 1 次；3 mg/kg，每 3 周 1 次）。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 194 例患者均為晚期惡性腫瘤，告知患者及家屬使用PD-1 的利弊及可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)，并簽署免疫治療知情同意書。根據(jù)臨床實(shí)際情況使用不同種類PD-1 進(jìn)行抗腫瘤治療，用藥劑量按藥物說明書推薦劑量，用藥周期按藥物說明書或根據(jù)實(shí)際返院治療時(shí)間適當(dāng)延長(zhǎng)?；颊咴诮邮躊D-1治療期間可進(jìn)行介入治療，包括腫瘤供血?jiǎng)用}灌注化療、化療栓塞及放射性粒子植入術(shù)等。

1.2.2 不良反應(yīng)觀察與評(píng)估 以2017 年美國(guó)衛(wèi)生及公共服務(wù)部常見不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）5.0版為依據(jù)，觀察患者使用PD-1 單抗治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況，包括不良反應(yīng)的類別、分級(jí)、發(fā)生時(shí)間、持續(xù)時(shí)間、處理方案、預(yù)后等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料的比較方法采用卡方檢驗(yàn)，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

194 例患者接受 PD-1 治療，男 160 例（82.5%）、女 34 例（17.5%），年齡 19～86 歲、中位年齡 58 歲。

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況

194 例患者中，83 例發(fā)生不良反應(yīng)，發(fā)生率為42.8%，其中 1、2 級(jí)不良反應(yīng) 75 例（38.7%），3、4 級(jí)不良反應(yīng) 7 例（3.6%），死亡 1 例（0.52%）。其中 13例（6.7%）同時(shí)出現(xiàn)累及多個(gè)系統(tǒng)的不良反應(yīng)。具體不良反應(yīng)發(fā)生情況見表1。

表1 194 例患者使用PD-1 單抗治療后不良反應(yīng)的發(fā)生情況 例（%）

2.2.1 輸注相關(guān)不良反應(yīng) 34 例，發(fā)生率為17.5%，其中發(fā)熱11 例、頭暈8 例、關(guān)節(jié)痛/肌痛 8 例、出汗5 例、蕁麻疹/瘙癢 4 例、高血壓 3 例、氣促 3 例、咳嗽/喘息 3 例、血管性水腫 1 例、潮紅/頭痛 1 例、低氧血癥1 例。輸注相關(guān)不良反應(yīng)22 例發(fā)生在首次接受治療 PD-1 單抗后，12 例（35.3%）在第 2 次治療時(shí)發(fā)生。輸注相關(guān)不良反應(yīng)均發(fā)生在治療的當(dāng)天，經(jīng)立即暫停或減慢輸注速度及對(duì)癥處理，患者不適癥狀自行緩解，然后繼續(xù)PD-1 輸注完畢。

2.2.2 內(nèi)分泌毒性 23 例，發(fā)生率為11.9%，其中高血糖/糖尿病12 例、甲狀腺疾病11 例。發(fā)生高血糖/糖尿病不良反應(yīng)的患者中，58.3%（7/12）發(fā)生在治療后 3～7 d，25%（3/12） 發(fā)生在治療后 1 個(gè)月，16.7%（2/12）發(fā)生在治療后 7～8 個(gè)月。66.7%（8/12）為一過性高血糖，無需特殊處理，但在多次輸注中均有發(fā)生，33.3%（4/12）為持續(xù)性高血糖，進(jìn)行口服降糖藥物治療后可控制血糖在正常范圍內(nèi)。甲狀腺疾病不良反應(yīng)發(fā)生在2～21 周，平均6 周，均為持續(xù)性發(fā)生，大部分患者無臨床癥狀，嚴(yán)重患者在進(jìn)行藥物治療后可恢復(fù)至正常。

2.2.3 胃腸道毒性 22 例，發(fā)生率為11.3%，其中免疫性結(jié)腸炎1 例、免疫性肝毒性21 例，發(fā)生肝毒性的患者中有90.5%（19/21）為肝癌患者。胃腸道毒性其發(fā)生時(shí)間68.2%（15/22） 在當(dāng)次治療住院期間發(fā)生，31.8%（7/22）發(fā)生在治療后 3～14.7 周，平均6.7 周。胃腸道毒性中肝毒性患者經(jīng)常規(guī)護(hù)肝治療均可緩解，發(fā)生結(jié)腸炎的患者為3 級(jí)不良反應(yīng)，予激素治療3 周后痊愈。

2.2.4 疲乏 17 例，發(fā)生率為 8.8%，58.8%（10/17）患者在后續(xù)治療時(shí)可多次發(fā)生。疲乏發(fā)生輸注后1～3 d，無需特殊處理均可自行緩解。

2.2.5 皮膚毒性 12 例，發(fā)生率為 6.2%，83.3%（10/12）患者發(fā)生在治療當(dāng)天，另2 例分別發(fā)生在治療后 2 周和 6 周。1、2 級(jí)（10 例）皮膚不良反應(yīng)其持續(xù)時(shí)間短，一般 1～3 d 可緩解，3、4 級(jí)（2 例）皮膚不良反應(yīng)其持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，分別為2 周和4 周。

2.2.6 肺毒性 5 例，發(fā)生率為2.6%，發(fā)生時(shí)間在治療后 3～21 周，其中 4 例發(fā)生在 10 周以內(nèi)，1 例發(fā)生在21 周。肺毒性發(fā)生后立即予以激素、抗感染治療，4 例免疫性肺炎患者在1～2 周內(nèi)均完全緩解，1 例患者因肺炎引起多器官衰竭最終死亡。

2.2.7 腎毒性：3 例，發(fā)生率為 1.5%，2 例發(fā)生在當(dāng)次治療住院期間，1 例發(fā)生在治療后2 個(gè)月時(shí)。3 例均為持續(xù)性肌酐輕度升高，未予特殊治療。

2.2.8 肌肉骨骼毒性：1 例，發(fā)生率為0.5%，發(fā)生在當(dāng)次治療住院期間并自行緩解。

2.3 基線資料與不良反應(yīng)的關(guān)系

患者的性別、年齡、血常規(guī)、肝功能等基線資料與不良反應(yīng)發(fā)生的關(guān)系見表2。

3 討論

ICI 阻斷T 細(xì)胞負(fù)性調(diào)控信號(hào)、解除免疫抑制，增強(qiáng)T 細(xì)胞抗腫瘤效應(yīng)的同時(shí)，也可能異常增強(qiáng)自身正常的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致免疫耐受失衡，累積到正常組織時(shí)表現(xiàn)出自身免疫樣的炎性反應(yīng)，稱為irAE［2-4］。不同ICI 信號(hào)通路的irAE 發(fā)生情況也不同，PD-1與 PD-L1 抑制劑 irAE 發(fā)生率相當(dāng)（64% 比 66%）［5］，CTLA-4 抑制劑irAE 發(fā)生率和嚴(yán)重程度明顯高于PD-1/PD-L1 抑制劑［6］。本研究所用的 5 種品牌 PD-1抑制劑，相關(guān)研究顯示其總體irAE 發(fā)生率為58%～94.1%，3 級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率為7.0%～30.6%。（見各種藥物說明書）。本組患者irAE 發(fā)生率為42.8%，3、4 級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為3.6%，5 級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為0.52%。irAE 發(fā)生率和嚴(yán)重程度均較低，這可能與早期用藥期間對(duì)1、2 級(jí)不良反應(yīng)的觀察不足有關(guān)。

表2 不良反應(yīng)發(fā)生因素 n

理論上irAE 可發(fā)生于任何組織和器官，不良反應(yīng)譜廣泛，其中比較常見的發(fā)生器官是皮膚（34%～45%）、內(nèi)分泌（5%～10%）、肝臟（5%）、胃腸道（＜19%）、肺（5%～53%）、類風(fēng)濕性/骨骼?。?5%）不良反應(yīng)以及輸注反應(yīng)（10%）等，而發(fā)生在神經(jīng)（6.1%）、血液、腎臟（＜5%）、心臟（＜1%）以及眼（＜1%）的不良反應(yīng)較少見［7-8］。本組病例中，十分常見（≥10%）的不良反應(yīng)是輸注相關(guān)反應(yīng)（17.5%）、內(nèi)分泌毒性（11.9%）、胃腸道毒性（11.3%）；常見（1%-10%）的不良反應(yīng)是疲乏（8.8%）、皮膚毒性（6.2%）、肺毒性（2.6%）、腎毒性（1.5%）；肌肉骨骼毒性僅 1 例（0.5%），眼毒性、神經(jīng)系統(tǒng)毒性、心血管毒性本組病例未觀察到發(fā)生。

本組患者中輸注相關(guān)反應(yīng)發(fā)生率較高，且可以多次發(fā)生，雖然反應(yīng)輕微，但仍須引起重視、仔細(xì)觀察。皮膚毒性發(fā)生率較低，可能與本組病例肝癌患者占53.6%，部分患者在服用靶向藥物期間出現(xiàn)皮膚反應(yīng)，難以判斷是否為PD-1 單抗引起。本組病例中有103 例肝癌患者，其中77 例服用分子靶向藥物治療、26 例未服用，免疫不良反應(yīng)發(fā)生率分別為49.3%（38/77）、34.6%（9/26）（P＞0.05），提示是否服用分子靶向藥物不影響免疫不良反應(yīng)的發(fā)生。但在胃腸道毒性的肝毒性觀察中顯示高達(dá)90.5%（19/21）為肝癌患者，這可能與肝癌患者本身肝功能水平差有關(guān)。

本組患者中有13 例（6.7%）患者同時(shí)出現(xiàn)累及多個(gè)系統(tǒng)的不良反應(yīng)，雙系統(tǒng)9 例，三系統(tǒng)4 例。有報(bào)道PD-1/PD-L1 治療肺癌的研究中發(fā)現(xiàn)5%（16/319）的患者出現(xiàn)了多系統(tǒng)irAE，雙系統(tǒng)14 例；三系統(tǒng)2 例。其進(jìn)一步研究指出已經(jīng)患有肺部炎癥反應(yīng)、皮炎、甲狀腺功能減退這3 種irAE 的患者最易產(chǎn)生多系統(tǒng)irAE。這對(duì)腫瘤免疫治療時(shí)代的跨學(xué)科患者管理具有重要意義［9］。

既往研究表明irAE 將隨時(shí)間依次出現(xiàn)，呈現(xiàn)出典型的時(shí)間分布模式，不同研究其發(fā)生時(shí)間各有不同。Eigentler 等［10］研究顯示 irAE 發(fā)生時(shí)間不同，一般在1～6 個(gè)月內(nèi)發(fā)生。時(shí)間跨度不一致，內(nèi)分泌毒性恢復(fù)時(shí)間最長(zhǎng)，但大部分irAE 是可逆的。Weber 等［11-12］研究顯示最先出現(xiàn)的是皮膚相關(guān)不良反應(yīng)（3 周后），隨后出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)（5～10 周），內(nèi)分泌疾病和肝臟相關(guān)不良反應(yīng)則主要在最后出現(xiàn)（9～12 周）。中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南（2019）中irAE 發(fā)生時(shí)間為：皮膚（2～4 周）、腸胃（5～10 周）、肝臟（8～12 周 ）、 肺 （11.2 周 ）、內(nèi) 分 泌 （10 ～24 周 ）、腎 臟（12～ 40 周）［7］。本組病例不良反應(yīng)的發(fā)生時(shí)間與上述研究基本相符。

PD-1 相關(guān)不良反應(yīng)的處理應(yīng)按照分級(jí)原則進(jìn)行。1 級(jí)毒性可以在密切監(jiān)測(cè)下繼續(xù)使用PD-1；2級(jí)需暫停使用PD-1，直至癥狀和/或?qū)嶒?yàn)室指標(biāo)恢復(fù)至1 級(jí)或更低，可以酌情考慮使用糖皮質(zhì)激素；3級(jí)需暫停使用PD-1，并同時(shí)開始大劑量糖皮質(zhì)激素治療；4 級(jí)需要永久停止使用PD-1，建議進(jìn)行多學(xué)科合作，盡早、快速處理好免疫相關(guān)性不良反應(yīng)。1、2 級(jí)不良反應(yīng)臨床癥狀較輕，經(jīng)對(duì)癥治療或口服激素治療絕大多數(shù)患者可以恢復(fù)正常。3 級(jí)以上不良反應(yīng)臨床癥狀較重、風(fēng)險(xiǎn)更高，本組病例中3 級(jí)以上不良反應(yīng)8 例，分別是3 級(jí)肝毒性3 例，其轉(zhuǎn)氨酶升高大于正常值上限5 倍以上，經(jīng)常規(guī)護(hù)肝、降酶治療后轉(zhuǎn)氨酶逐漸下降，在1 個(gè)月后復(fù)查時(shí)均恢復(fù)至正常值，未予激素治療，其后繼續(xù)使用PD-1；3級(jí)結(jié)腸炎 1 例，患者使用 3 次 PD-1 治療，9 周時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉（10 次左右/d）入院，腸鏡提示全大腸糜爛，結(jié)合臨床病史考慮重度免疫性結(jié)腸炎，予甲強(qiáng)龍 2mg·kg-1·d-1沖擊治療 5 d 后癥狀緩解，后逐步減量過渡至口服激素維持治療，3 周后癥狀完全緩解，該患者停止使用 PD-1；3 級(jí)皮膚毒性 2 例，1 例為PD-1 治療2 周后發(fā)生嚴(yán)重瘙癢，另1 例為治療當(dāng)天出現(xiàn)嚴(yán)重斑丘疹，2 例均給予甲強(qiáng)龍2 mg/kg/d 沖擊治療3～5 d 后癥狀緩解，其后繼續(xù)口服激素維持治療，分別在治療2 周、4 周后癥狀完全緩解，經(jīng)討論患者的風(fēng)險(xiǎn)/獲益比，決定繼續(xù)予PD-1 治療，其后未再次發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)；4 級(jí)肺炎1 例，患者使用4 次PD-1 治療，5 個(gè)月時(shí)出現(xiàn)呼吸困難入院，診斷為免疫性肺炎并轉(zhuǎn)重癥監(jiān)護(hù)室治療，予激素沖擊治療、呼吸支持治療、抗感染治療2 周后病情緩解出院，患者永久停用PD-1；5 級(jí)肺炎死亡1 例，患者間歇使用2 次PD-1 治療，10 周時(shí)出現(xiàn)呼吸困難入院，診斷為免疫性肺炎，患者病情進(jìn)展迅速，肺炎引起多器官功能衰竭，積極治療1 周后死亡，本例患者可能與PD-1 治療后未能按時(shí)返院復(fù)查導(dǎo)致觀察延遲有關(guān)，未能盡早發(fā)現(xiàn)和治療免疫性肺炎。以上8 例3 級(jí)以上不良反應(yīng)，7 例患者經(jīng)激素沖擊治療、維持治療和對(duì)癥治療后不良反應(yīng)可完全緩解，其中5 例繼續(xù)使用PD-1、2 例停用。經(jīng)規(guī)范的分級(jí)處理治療方案，大多數(shù)不良反應(yīng)可以得到有效治療和緩解。

目前，irAE 預(yù)測(cè)指標(biāo)的研究尚不夠廣泛和深入，F(xiàn)ujisawa 等［13］在使用納武單抗治療黑色素瘤患者的過程中，發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低與3、4 級(jí)irAE 和肺/胃腸道免疫相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生有關(guān)。Diehl 等［14］使用 PD-1 治療實(shí)體瘤時(shí)，發(fā)現(xiàn)基線時(shí)淋巴細(xì)胞絕對(duì)值＞2 000×106/L 患者irAE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高。而本組研究未顯示出基線資料與irAE 的相關(guān)性，irAE 預(yù)測(cè)指標(biāo)值得未來進(jìn)一步研究。

免疫治療整體反應(yīng)率較低，irAE 和耐藥進(jìn)一步限制和影響了臨床應(yīng)用，為提高免疫治療反應(yīng)率和治療效果并減少irAE 的發(fā)生，在聯(lián)合介入治療方面研究顯示，TACE、RFA 可使 PD-L1 表達(dá)增加［15-17］，激活或增強(qiáng)T 細(xì)胞應(yīng)答［18-19］，并且也有基礎(chǔ)研究顯示，PD-1 單抗聯(lián)合射頻消融術(shù)（RFA）、不可逆電穿孔消融術(shù)（IRE）具有更好的療效，聯(lián)合治療組的小鼠腫瘤內(nèi)調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（Treg）水平顯著降低，從而降低免疫抑制［17，20］，而近距離放療除可增加 PD-L1表達(dá)并與之產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤作用外，還可減少腫瘤浸潤(rùn)骨髓源抑制細(xì)胞（MDSC）的局部聚集［21］。因此，免疫聯(lián)合介入治療具有協(xié)同作用，臨床應(yīng)用值得期待和進(jìn)一步研究。

PD-1 給腫瘤患者帶來了新的希望，PD-1 引起的irAE 反應(yīng)譜廣泛且復(fù)雜。irAE 發(fā)生時(shí)間不同，一般在6 個(gè)月內(nèi)發(fā)生，除內(nèi)分泌器官不良反應(yīng)可長(zhǎng)期存在外，大部分irAE 是可耐受、可逆的。雖然嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率較低，但一旦出現(xiàn)，后果比較嚴(yán)重，尤其需要注意的是心包炎、肺和神經(jīng)系統(tǒng)方面的不良反應(yīng)。因此，臨床醫(yī)師不僅要關(guān)注抗腫瘤療效，也要重視不良反應(yīng)的發(fā)生。臨床醫(yī)師需熟練掌握各類irAE 的診斷、分級(jí)及治療等，做到早診斷、早治療，使不良反應(yīng)控制在較低級(jí)別，保證PD-1 應(yīng)用的安全、順利進(jìn)行，為腫瘤患者帶來更好的生存獲益。